靶向治疗恶性肿瘤.doc

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1、 靶向治疗恶性肿瘤诱导恶性肿瘤细胞分化、凋亡的新途径，将成为血液系统恶性肿瘤最有前途的治疗手段之一。针对致病基因产物相应治疗方案大的靶向治疗思路。这种新型治疗针对性强、不良反应小，从疾病的致病机制直接切入，使缓解率提高，患者生存几率延长。化学治疗目前还是恶性肿瘤治疗的最主要也是最常用的治疗手段， 它解决了不少病人的治疗问题，同时也带来了一些治疗的不良反应，在某些程度上我们只能根据大组临床研究的综合结果来给患者制定化学方案， 准确性并不是特别强，会有一些患者接受没有必要的治疗。靶向治疗恶性肿瘤所谓靶向治疗是指根据肿瘤的不同的特异性位点，抗肿瘤药物靶向性地与其发生作用从而杀死肿瘤细胞，而对正常组织

2、影响较小。这是目前最理想的治疗模式。我们国内的主要肿瘤治疗中心和专科医院均能对乳腺癌的一些靶点，比如 ERPR、HER2受体、 TPDPD酶等进行检测，并且根据检测结果进行针对性治疗。这样的治疗比较个性 化，效果通常令人满意。而且由于新一代药物的不断出现，在有效治疗的同时，对病人的不良反应也得到巨大改善。靶向治疗选择性用药靶向治疗是基于患者的基因或者受体的表达来选择性用药， 最大的区别就是选择性更强，所以疗效更好，而毒性会更低。分子靶向药物的问世会改变我们临床治疗的思维方式和行为模式，但现在几乎所有的分子靶向药物都要基于在标准的化疗基础上或者在化疗后能够进一步提高疗效，所以它的问世是在化疗的基

3、础上提高疗效，而不是代替传统的化疗。精确靶向放射治疗可以治愈恶性肿瘤一项正在进行中的临床实验首次发表报告显示，精确靶向放射治疗可以治愈已有部分器官转移的恶性肿瘤。该报告已经发表在 2008年 8月 15日出版的临床癌症研究杂志上。在该报告中，来自美国芝加哥大学医学中心的研究者们表示，靶向放射治疗可以彻底消除 21%的已有 5处或以下转移灶的癌症患者的所有症状和体征。芝加哥大学医学中心放射与细胞肿瘤学教授、该研究的领导者之一 Ralph Weichselbaum博士表示，“此项实验表明，癌症患者即使 其因为各种原因而不能以传统疗法进行治疗或传统治疗方法失败， 其仍然有其它的治疗选择。我们的实验结

4、果十分令人鼓舞，一些恶性肿瘤（肿瘤已有远处转移者）患者通过治疗病情得到了长期缓IV期1994年，Weichselbaum及其同事 SamuelHellman提出一项理论，即在癌症完全未转移阶段与癌症已发生广泛转移阶段之间存在一种中间状态。他们称该状态为“未广泛转移状态（oligometastases）”，即癌症仅仅转移至了有限的几处器官。在某些情况下，外科手术即可成功切除未广泛转移的癌症病灶即通过手术切除原发病灶以及不多的几处转移灶以达到疾病长期缓解的目的。然而，并非所有癌症患者都适合于手术治疗。肿瘤检测和精确图像引导放射治疗的新进展已使对多处肿瘤病灶进行同步放疗成为可能。因此，在 2004年

5、，Weichselbaum组织了一项临床实验来检测局部放射治疗控制有限的几处同源的恶性肿瘤灶的能力，该课题在 2005年后开始由其同事、芝加哥大学放射肿瘤学副教授 Joseph Salama博士来接手。有 1到 5处远处转移灶、每处转移灶直径不超过 10cm的 IV期癌症患者，不论其是在等待接受化疗还是已经接受过化疗，都可参与该 项研究。每一位参与研究的病人其体内每一个转移灶都接受了3次精确靶向放射治疗，每次治疗相隔至少两天。整个治疗过程通常在一周内完成。起初参与该研究的病人接受的放疗剂量较低。当研究者发现治疗副作用很少之时，便开始对随后参与研究的各组患者逐渐增加放射剂量。“之前的研究确定了某

6、一器官能承受的最大放疗剂量。 ”该研究领导人 Salama表示，“但是这一技术还未经测试证明是否能够应用在多器官同步放射治疗中。所以我们设计了一个剂量逐步增加的实验来确定最合适的剂量，即最初采用较低的剂量，而后对随后参与从 2004年 11月到 2008年 2月，共携带 56个癌性病灶的 29名患者分别参与了该项实验。在 29名患者中， 24名患者在经历了第一轮或以上的系统化疗后症状有所改善，而有 5名患者则未找到合适的治疗方法。29名患者中的 6名在经过治疗后，病情得到了长期缓解，在接受治疗后 15个月内没有检测到病情复发的迹象。 而其中许多病人体内的至少一个肿瘤病灶通过治疗得到了完全缓解。

7、 56个病灶中的 31个（55%）在治疗后彻底消失；其中 2个病灶（4%）得到了部分缓解，即肿瘤体积缩小了 30%以上；只有 3个病灶（5%）在对治疗无反应，并在治疗期间仍继续生长，体积增加了20%以上。随着放疗剂量的增加，肿瘤的治疗效果也变得更加。在给予 24Gy照射剂量的 31个肿瘤中有 39%达到了肿瘤控制标准，即肿瘤完全消失或体积减小；在给予 30Gy照射剂量的 19个肿瘤中，该比例则上升到了 79%;在给予 36Gy剂量的 6个肿瘤中，该比例则高达 83%。“这一现象表明初始剂量过低了。” Salama表示。“我们已经举例来讲，乳腺癌患者的典型总治疗剂量范围是在 50到 60Gy之间

8、，一般分为 20-30次进行。但是从该实验来看，治疗的趋势是在总治疗剂量固定的情况下，在每次的治疗中给予更大的剂量。作者在报告中写道，患者对治疗是基本可以耐受的。虽然所有患者都会有一些疲乏感，但治疗只对少数患者产生了严重的副作用。其中最严重的并发症包括：一位腹部肿瘤患者发生严重呕吐以致需住院治疗；一位肺癌患者产生剧烈咳嗽症状；一位患者在接受治疗后三个 月发生胃肠道出血，以致需要输血和激光止血治疗。这项治疗的关键在于对患者的小心选择要选择体内肿瘤数量适当的患者，而不是癌症已经广泛转移的或多个肿瘤都体积过小而难于检测的患者。研究者指出，目前还未找到能够区分已经广泛转移的癌症和未广泛转移癌症的基因特

9、征，这一课题也是目前的研究热点。到目前为止， 29位病人中只有 5位其体内肿瘤多于 5处。研究者表示，该治疗技术也可应用于一些化疗后的病人当经过化疗后，病人体内绝大多数较小的肿瘤已经被摧毁，只有较大的肿瘤仍残留在体内的情况下。该实验目前仍在进行中。“我们现在大约有 50名病人参与实验，” Weichselbaum表示，“他们其中有一些人一直处于疾病完全缓解的状态中，其中 1名病人经治疗后病情完全缓解已经 3肿瘤靶向治疗技术的进展目前，国内多家医疗单位安装了 16层或 64层 CT、双源 CT、装备 16层或 64层 CT的 PET/CT；1.5T MRI在国内已经普及， 3.0T MRI也安装

10、了多台；开放式 MRI介入治疗设备在少数单位已经进入临床使用；超声波检查设备也有了新的进展，具有代表性的纳米级造影剂液态氟烷纳米粒 /乳剂比微泡类造影剂存在独特优势，超越了微泡类造 影剂仅能发生血池内显像的局限性，使血管外靶组织显像成为可能，也为靶向药物载体的研究提供了新的思路，有力地推动了超声分子显像与靶向治疗向血管外领域拓展。影像学设备和技术的进步使得快速成像、多层面重建、形态和功能成像成为可能，能够及早发现存活病灶，不但使肿瘤的诊断和分期更为准确，而且作为肿瘤靶向治疗的引导手段，也使得操作更安全，疗效更高。实验室检查技术如化学发光法检测肿瘤标志物更敏感，更微量，使得肿瘤疗效的监测更容易。

11、肿瘤基因或表达产物的检测使得分子靶向药物在肿瘤的合理应用成为可能，如免疫组化和荧光原位杂交法(FISH)检测 her-2阳性患者，使用赫赛丁治疗的效果更好；免疫组化或流式细胞学检测细胞表面标志 CD20阳性，使得美罗华联合 CHOP方案治疗非霍奇金淋巴瘤的毒副作用小于传统的化疗方案，疗效提高，生存期延长。除了常规的手术、放疗、化疗、生物治疗和中医中药治疗外，针对肿瘤在器官组织、分子水平的靶点不同，可以使用不同的靶向治疗技术进行靶点治疗。局部的病灶靶点可以用局部靶向消融治疗、靶向放射治疗、放射性粒子植入靶向内照射治疗、高能聚焦超声治疗、血管内介入治疗和局部药物注射治疗。分子靶向治疗的靶点是针对肿

12、瘤细胞的恶性表型分子，作用于促进肿瘤生长、存活的特异性细胞受体、信号传导等通道，新生血管形成和细胞周期的调节，实现抑制肿瘤细胞生长或促进凋亡的抗肿瘤作用。与传统细胞毒化疗不同，肿瘤分子 靶向治疗具有特异性抗肿瘤作用，并且毒性明显减少，开创了肿瘤化疗的新领域。针对器官、分子水平肿瘤靶向治疗技术，以及靶向载体药物技术研究的进展，我国目前在基础和临床方面都取得了不少成绩。器官水平实体瘤靶向治疗技术进展1.氩氦超导手术治疗系统（cryocareTM targeted cryoablationtherapy，又称氩氦刀）氩氦刀是一种适应证甚广的消融治疗技术，自 1998年以来，美国已有 100多家医院，

13、中国有 80余家单位装备了氩氦刀设备，它可对多种肿瘤施行精确冷冻切除，并且在肝癌、肺癌、胰腺癌、前列腺癌、肾肿瘤、乳腺癌等治疗领域取得了突破性的进展。手术中冷冻适用于几乎所有实质性肿瘤，与射频等其他消融方法不同，氩氦刀冷冻既能治疗小肿瘤，也能治疗体积较大的（直径大于 5cm）、数目较多的肿瘤；由于血管内血流的释热作用，冷冻不易引起大血管损伤，以至于也可以治疗大血管附近的，不能手术切除的肿瘤。据 2007年 11月第 14届世界冷冻治疗大会统计，中国使用美国 CryocareTM氩氦刀冷冻治疗的肿瘤例数已达 11000例，其中完成 500例以上的单位有10余家，部分医院已经达 4000例，病种

14、30余种，中国是全世界治疗肝癌和肺癌最多的国家。 由于各种靶向消融技术的特点不同，对于具体病例的治疗技术选择可能会有所不同。国内张克勤博士 4比较了氩氦刀冷冻消融和射频(RFA)、微波(MCT)热凝固治疗兔 VX2肝癌的对比研究，三种微创治疗在消融兔 VX2肝癌中，无论是在消融靶区面积和横径方面、消融靶区肿瘤完全消融率方面，还是在消融靶区肿瘤细胞残留率方面和消融靶区中肿瘤细胞完全坏死率方面，氩氦刀冷冻均优于 RFA和 MCT，而RFA和 MCT效果相当。另外， RFA和 MCT的“煮沸效应”造成的肿瘤种植播散是临床无法克服的问题，所有这些方面提示氩氦刀冷冻在治疗兔 VX2肝癌中的临床疗效可能优

15、于 RFA和 MCT。临床治疗证实 ,氩氦刀局部消融与放疗、化疗、生物治疗、介入治疗等综合治疗相结合 ,疗效优于单一治疗 ,12年生存率显著提高，其远期疗效依赖于综合治疗措施的选择。当肿块4cm，特别是大于6cm时治疗效果差，瘤体易复发，甚至增大。因此，治疗前后联合其他治疗方法的综合治疗措施的应用尤为重要，例如对于肺癌的治疗：氩氦刀联合介入化疗，联合放疗，联合中医药治疗 ,与单纯放疗、化疗、介入栓塞比较 ,1年、 2年存活率均有显著提高 ,取得了比较令人满意的临床疗效，以上结果表明氩氦刀将成为临床治疗肺癌必备的技术。对于靠近纵隔部位的肿瘤 ,局部氩氦刀完全消融有一定困难 ,氩氦刀治疗后也可以联

16、合其他局部治疗方法，与放疗结合可以极大地减低放射剂量 ,联合药物植入和放射粒子植入可以提高疗效和减少植入粒子的剂量，与其他局部治疗和全身治疗技术有效的结合 ,可改变目前综合治疗的理念 ,提高远期治疗效果。目前国内氩氦刀的治疗方兴未 艾,但缺乏前瞻性、多中心、随机对照的临床试验结果来观察其对治疗肺癌的长期疗效。近年来，氩氦靶向治疗技术协作组开展了较多的工作，如编写了全球第一个规范化治疗书籍，包括动物和人体实体瘤病灶消融靶区大小，冷冻后的影像学改变。建议其他靶向消融技术可以效仿。2射频消融（ radiofrequency ablation ，RFA）和微波消融(microwave ablation

17、，MWA)MWA和 RFA技术均起始于上世纪 90年代初期，1996年 LeVeen伞状多电极得到美国 FDA认证，极大地扩大了 RFA的应用范围，与其他热消融技术比较， RFA是迄今世界范围内使用较多的技术，可以检索到的综述文献超过 500篇。MWA主要在日本和我国开展，而 RFA的报道绝大多数来源于欧美国家，就目前而言，可以认为 MWA和 RFA技术的治疗效果基本上是相同的。射频电极从最初的单极发展到了多极，以及冷循环射频治疗系统，缺点是一次性毁损灶的范围有限，最大毁损体积直径 3.5cm，对直径 3cm以上的癌肿易残留病灶。美国 RITA公司已经开发出针对不同大小肿瘤的系列射频针，直径

18、3cm以下的肿瘤可以选择第一代伞状多极针或单极针；直径 3cm至 5cm的肿瘤应选择二代锚状多极针；直径 5cm至 7cm以上的肿瘤应选择最新的第三代集束电极针，并使用了特殊注射泵，使热传导更快更均匀，治疗时间大幅缩短，治疗大肿瘤效果更确切，病人更轻松。目前，一些学者提出了在晚期非小细胞肺癌的治疗中，如何使射频治疗和化疗及局部放疗相结合以提高疗效的问题。对于晚期非小细 胞性肺癌，尤其是周围性肺癌，先利用射频消融治疗，大面积灭活肿块内癌细胞，减少肿瘤负荷，再用化疗治疗残余的转移癌细胞。对有肺门、纵隔淋巴结或其他转移病灶的患者，可结合化疗进行放疗及其他治疗。这样，肿瘤在得到局部控制的基础上，进一步

19、提高了患者生存质量及生存时间。随着 RFA技术的不断完善， RFA同介入化疗，立体定向放射治疗，外照射等有机结合，将极大的提高肿瘤的局部控制率，改善生活质量，延长患者的生存期。3.间质内激光治疗 (interstitiallaser therapy，ILT)和光动力激光消融治疗（ ILT）是以光学或接近红外线波长的高能量光束在组织内散射而转变成热，时间通常长于 RFA，可以超过 1h。目前国内外生产的激光管消融范围较小，处于临床探索中，并未进入临床使用。现在试验研究复合探针，试图扩大消融范围。4.高强度聚焦超声 (high-intensity focusedultrasoundablation

20、 ，HIFU)HIFU国内首创，目前有生产厂家 45个，对于探头的设计，频率各有不同。 HIFU可用于治疗很多良性和恶性肿瘤的治疗，如子宫肌瘤，乳腺癌、骨和软组织肿瘤等。近年国内陆续有应用HIFU治疗晚期胰腺癌的临床研究报道，显示的疗效主要是止痛和辅助放、化疗后肿瘤体积的变化，这可能是超声热疗的效果，并非真正意义上的HIFU消融治疗。国内文献表明， HLFU对于原发性和转移性肝癌等多种实体肿瘤有灭活作用。但目前在 HIFU治疗肝癌的应用上仍存在诸 多限制，如虽然部分超声波可经肋间隙进入肝组织，但肋骨反射使超声波到达靶区的能量大大减少；治疗时间过长使 HIFU治疗的麻醉环节风险增加； HIFU治

21、疗导致的皮肤烧伤限制了其治疗剂量的增加；HIFU治疗在破坏肝癌组织的同时，增加了肝损害的机会。因此，如何提高超声波的生物学效应、减少 HIFU的治疗时间，成为该治疗成败的关键之一。5.精确靶向外放射治疗技术(1) x-刀、r-刀、3D-CRT、IMRT放射治疗技术在 20世纪末出现了质的飞跃，主要体现在立体定向放射外科 (SRS)、立体定向放射治疗 (SRT)、三维适形放射治疗(3D-CRT)和调强放射治疗 (IMRT)技术的临床应用，使在近一个世纪中一直处于肿瘤治疗辅助地位的放疗手段在肿瘤治疗中的作用和地位发生了根本转变。我国在引进瑞典头部 r-刀和欧美 x-刀以及三维适形放射治疗技术的临床

22、应用过程中，开创了中国模式的头、体 r(x)-刀的新局面。这一技术的临床应用较为广泛，取得了较好的效果，受到了国内外同道的高度关注。x-刀 90年代后期在我国应用较为普及，治疗病例较多，但缺少大宗病例的长期临床结果报道， 2000年后随着三维适形放疗、调强放疗等技术的出现，特别是我国全身 r-刀的问世，使这一技术在我国的临床应用和发展受到影响，使用的医院和治疗的病例逐渐减少，但是，不容置疑 x-线立体定向放疗技术作为一种独特的剂量聚焦方式，可获得高度集中的剂量分布，在实质器官局限小肿瘤的治疗上可 取得较高的局控率和较低的放射损伤。而且，赛博刀等新型术的出现将会在肿瘤治疗中发挥重要作用。我国研发

23、的全身x-刀技r-刀存在的问题是机型多、软硬件开发和资源整合不足，使每一种机型都未能尽善尽美，特别是在剂量评估和剂量验证方面有待进一步完善， 而且，在临床应用的规范化方面存在严重不足，使这一技术的全面、健康发展受到极大影响，尽管如此，全身 r-刀所独具的剂量聚焦优势已被大量的临床结果证明，因此，加强这一技术的临床规范化应用，开展多中心协作和经验积累以及进一步完善设备，对推动我国放疗设备产业和放射肿瘤专业发展具有重要意义。(2)影像引导放射治疗 (IGRT)技术IGRT即 4D放射治疗，以及正在研发的生物影像诱导放射治疗，等等。IGRT目前在发达国家发展很快，如赛博刀， Tomotherapy，

24、等。赛博刀 (CyberKnife，射波刀 )是一种新型影像引导下肿瘤精确放射治疗技术，由美国 Stanford大学医学中心脑外科 JohnAdler等与Accuray公司合作研发， 1994年投入使用， 1997年 Adler教授首次介绍其临床应用。它是一种立体定向治疗机，整合了影像引导系统、高准确性机器人跟踪瞄准系统和射线释放照射系统，可完成任何部位病变的治疗。将一个能产生 -线的轻型直线电子加速器安放在一个有个自由度的机械臂上，通过运算线摄像机及线影像处理系统所得的低剂量三维影像来追踪靶区位置，执行治疗计划，以准确剂量的放射线来“切除”肿瘤。由于其临床治疗总精度可达亚毫米级别,被认为是目

25、前世界上最为精确的立体定向放射外科 /治疗 (SRS/SRT)技术之一。与传统的 SRS/SRT技术比较 ,赛博刀具有实时影像引导及无框架定位等优势。自 1999年、2001年经美国 FDA批准用于颅内肿瘤、颅外肿瘤及良性肿瘤的治疗至今已有 8年临床应用历史 ,目前全世界已有超过 40000个患者接受了赛博刀治疗，尤其是在颅内肿瘤、脊柱肿瘤治疗方面赛博刀治疗积累了丰富的经验 ,但是在体部肿瘤如肺癌、肝癌、腹腔肿瘤的治疗方面仍停留在小样本，短期随访的研究阶段。随着赛博刀在我国临床应用的逐渐推广及临床治疗病种及病例数的增多 ,尤其是病情复杂和重症病人治疗的开展 ,体部实体恶性肿瘤患者行赛博刀治疗前

26、肿瘤靶区金标植入术的并发症需进一步总结 ,使赛博刀在我国进一步得到规范和合理的应用 ,使更多的肿瘤患者从中获益。赛博刀比适形、调强、伽玛刀等具有一定的优势，也提供了分次大剂量放疗的可能性，如何选择最佳的分割方式及单次剂量、总剂量 ,如何评价有效生物剂量等成为研究中亟待解决的问题。在现有的条件下，结合放射生物学、临床医学等的相关知识，优化治疗策略，进行包括放疗增敏、化疗、热疗甚至其他放疗方式在内的综合治疗，尽可能地提高疗效，则是将来的主要研究方向。螺旋断层放射治疗 (Tomotherapy)由美国韦斯康星大学麦迪逊分校发明，是影像介导的三维调强放射治疗 ,它将直线加速器和螺旋整合起来 ,使治疗计

27、划、患者摆位和治疗过程融为一体，它能够治疗不同的靶区 ,从立体定向治疗小的肿瘤到全身治疗 ,均由单一的螺旋射线束完成，通过每次治疗所得的兆伏图像 ,可以观察到肿瘤剂量分布及在治疗过程中肿瘤的变化 ,及时调整靶体积的治疗计划。有着常 规加速器放疗所无法比拟的优势 ,为放射治疗医师开辟了一个新的治疗平台 ,在调强放射治疗发展史上占有重要地位。7.放射性粒子植入间质内照射治疗临床应用的放射性粒子主要是 125I和 103Pd,分别代表着低剂量率和中剂量率辐射 ,在放射物理和放射生物学上各有特点。植入放射性粒子的过程 ,要求在影像指导下完成 ,符合 IGRT要求，放射性粒子一次性植入 ,达到单次剂量治

28、疗的效果。随着粒子植入治疗计划系统不断提高与完善 ,剂量学要求逐步明确,植入治疗设备不断改进 ,20年来放射性粒子临床应用不断拓宽领域,充分说明放射性粒子在临床应用中的作用与地位，美国，德国，日本的放疗专家都承认放射性粒子最好的适应证应当是前列腺癌低危组的病例 ,其长期疗效与根治手术或外照射相似 ,但副作用特别是性功能障碍的发病率较低 ,治疗时间短 ,手术方法简便更受病人欢迎。在扩大放射性粒子治疗的适应证方面 ,放射肿瘤专家与外科专家首先用放射性粒子治疗非小细胞肺癌 ,我国胸外科专家已经在治疗非小细胞肺癌方面取得相当满意的结果，放射性粒子植入治疗肝癌 (原发性肝癌及转移性肝癌 )、胰腺癌、软组

29、织肉瘤、骨肿瘤、早期乳腺癌等都在临床试验中得到一定的经验和疗效。国内外近年来通过内窥镜对空腔脏器肿瘤进行粒子植入的试验，国内进行支架携带或捆绑放射性粒子植入腔道肿瘤 (食管、支气管 )的试验 ,都在探索中发展。放射性粒子的设备已经规范化 ,其中最主要的是治疗计划系统(TPS),必须能满足质量验证的要求。放射性粒子植入近距离治疗已经 迅速在国内发展 ,据不完全统计 ,全国每月销售 125I粒子 2000030000粒,治疗患者 40006000例。如此大规模使用的放射治疗方式 ,必须要有规章制度的指引管理 ,这项工作应当是迫在眉睫，此外,应当认真交流放射性粒子的临床经验 ,使放射性粒子的临床使用

30、不仅规范化,而且不断提高疗效 ,降低毒副作用。8.血管内介入治疗和局部药物注射治疗恶性肿瘤的血管介入治疗是在 X线设备的监视下，将抗肿瘤药物和(或)栓塞剂经导管注入肿瘤营养动脉，对肿瘤病变进行治疗。近10年来，由于导管器械、影像设备的发展，造影剂的不断更新及种类增多，尤其是随着微导管的应用增多，栓塞剂应用经验积累，介入技术不断提高，超选择性肿瘤供血动脉内靶向插管灌注化疗和栓塞治疗成为临床的常规工作。同时，该项技术创伤小，操作简便，因而得到迅速发展，提高了这种治疗方法的有效率，延长了肿瘤患者的生存期。局部药物注射治疗技术，例如小肝癌经皮酒精注射，经皮肝穿刺注射碘化油加化疗药物治疗肝脏肿瘤，复发或

31、残留病灶行无水酒精、乙酸、热盐水注射都在临床常规开展，费用低廉，效果显著。近年来，经导管或经皮穿刺瘤内注射基因治疗成为肿瘤研究的热点，有些研究已经进入动物实验阶段，例如，经肝动脉给予内皮抑素基因治疗肝癌；腺病毒介导的抗 K-ras核糖体激酶可抑制胰腺癌细胞的生长并诱导其凋亡； HSV-TK(单纯疱疹病毒胸腺嘧啶核苷激酶 )介导的基因治疗在动物模型中已初步获得成功；药敏基因，凋亡调节基因如 bcl-2、bax、survivin、及一些抑制肿瘤内血管生成的基因等均 在广泛研究中。重组人 p53腺病毒基因药物经皮瘤内注射已经进入临床使用。由于基因治疗肿瘤比较局限 ,到目前为止只有肝癌、胰腺癌、肺癌、

32、神经胶质瘤、大肠癌、喉癌等几种肿瘤可以采用介入导向的基因治疗，介入导向的基因治疗已在某些肿瘤的治疗中显示了很好的疗效，减少了不良反应，给人们带来极大的益处，可以相信 ,随着研究的深入，介入导向的基因治疗将会在肿瘤治疗中发挥更大的作用， 会有越来越多的肿瘤会被根治。靶向治疗载体药物技术进展开发抗肿瘤药物的新型靶向载体系统，改善药物在体内的代谢动力学特性，增加药物定向富集到肿瘤部位甚至肿瘤细胞内，提高疗效，降低毒副作用，是近年来备受关注的课题。1抗肿瘤药物的新型靶向载体系统的分类包括大分子载体系统、微粒载体系统、磁性药物制剂以及多重靶向制剂的研究进展。大分子载体系统包括生物大分子、合成大分子载体以

33、及抗体，其中核素与抗体的结合推动了核素靶向放射免疫内照射治疗技术的进展。微粒载体系统是利用脂质体、纳米微粒、乳剂，如聚乙二醇、多糖等修饰的高分子纳米微粒剂、微泡、微球等作为载体，将药物包封或嵌入各种类型的胶体系统，注射用药后，能选择性地浓集于肝、肺、淋巴组织、肿瘤细胞，并释放药物发挥疗效。临床试验已经证实脂质体包裹的阿霉素比常规使用的阿霉素效果好 ,原因可能是脂质体包裹的阿霉素延长了在病灶的停留时间，血浆的半衰期延长 15。磁性制剂载体系统由超顺磁性的纳米磁性材料、抗癌药物和其他成分共同包埋于高分子聚合物载体材料中而构成。磁性导向给药系统对治疗离表皮比较近的癌症如乳腺癌、食管癌、膀胱癌、皮肤癌

34、等已显示出特有的优越性。2.用于靶向基因治疗的腺病毒载体基因载体方面研究最新和最显著的例子是腺病毒载体，是目前基因治疗研究和临床试验中应用最广泛的病毒载体之一，由于腺病毒载体宿主范围宽广，感染效率高，可插入外源基因片段大，可介导外源基因短时呈高水平表达和无插入突变等特点，因而受到特别的重视。携带人 p53基因的重组腺病毒载体已经进入临床使用，证明了其安全性和有效性。3.对于靶向载体药物的评价尽管目前研究报道的靶向给药载体较多，但真正用于临床且取得肯定疗效的并不多。因为体外实验的肿瘤细胞与体内的肿瘤细胞在生物学行为、对药物的敏感性、受体内外环境的影响程度均有所不同，且许多人体肿瘤有异质性，同一肿

35、瘤内部的不同细胞对治疗反应不一样，癌细胞株获得方式的不同等都会影响疗效的评价。另外，靶向化疗还受肿瘤血管、载体专一性、肿瘤大小与给药剂量、机体是否产生针对载体的抗体等多种因素影响。因此，许多靶向给药系统尚需进一步发展和完善，才能最终用于临床。总之，随着时代的发展，肿瘤靶向治疗理念已经得到学术界和患者的广泛认可，在规范化引导靶向治疗技术造福于患者的同时，中国 生物医学工程学肿瘤靶向治疗技术学会肩负着时代的使命和重任。 今后学会的任务将会向专业化分工方向发展，多中心协作，综合运用多种传统的肿瘤治疗手段和靶向治疗技术，按循证医学模式进行治疗和总结经验，不断推动和完善肿瘤的个体化、靶向、综合治疗理念，

36、提高肿瘤的疗效。靶向治疗已有理论研究随着社会和科技的发展，癌症治疗观念正在发生根本性的改变，即由经验科学向循证医学、由细胞攻击模式向靶向性治疗模式转变。应用靶向技术向肿瘤区域精确递送药物的“靶向治疗”和利用肿瘤特异的信号传导或特异代谢途径控制的“靶点治疗”是近年来肿瘤研究的热点。根据靶向部位的不同，又可以将肿瘤靶向治疗分为二大类，即肿瘤细胞靶向治疗和肿瘤血管靶向治疗。肿瘤细胞靶向治疗是利用肿瘤细胞表面的特异性抗原或受体作为靶向，而肿瘤血管靶向治疗则是利用肿瘤区域新生毛细血管内皮细胞表面的特异性抗原或受体起作用。虽然那些针对肿瘤细胞的单克隆抗体的靶向特性在某种程度上提高了局部肿瘤组织内的浓度，但

37、由于这些大分子物质要到达肿瘤细胞靶区，仍然需要通过血管内皮细胞屏障，这一过程是相对缓慢的。而血管靶向药物则有很大的优势，在给药后可以迅速高浓度地积聚在靶标部位。靶向治疗中药 中药及中药复方具有“天然组合化学库”之称，作用机制可能是“多靶作用”，即复方中多种成分以低于它们某一单体治疗剂量进入人体后，有选择地反复作用于某种疾病的多个直接靶点（治标）和间接靶点（治本），从而达到治疗疾病的目的。因此中医药与手术、放疗、化疗等局部杀灭方法最大的不同是强调整体调节，充分调动机体的防御及免疫监视机制，发挥多层次、多环节、多靶点的综合调节作用，从整体调节机体脏腑、经络、阴阳、气血功能，做到“正气内守”，通过自

38、身调节，“泻其有余，补其不足”，达到“阴阳平复”。中药的这种调节作用有可能抑制肿瘤及肿瘤术后亢进的促血管生成因子，恢复其与抑制因子之间的平衡，抑制肿瘤血管生成，从而有助于减少肿瘤组织局部血供，通过缺血、缺氧等饥饿方式限制肿瘤的增殖并阻断其入血扩散的途径，消除术后残留癌细胞生存及转移的环境，消灭残存的癌细胞，防止肿瘤的复发和转移。此外，中药的不良反应相对小，无骨髓毒性，在用药上可保持一定的连续性，在抑制肿瘤血管生成，防止和控制肿瘤转移方面有较大优势。根据国内外对于血管靶向理论和临床的研究，哈尔滨医科大学肿瘤药物研究所所长吴玉波，大胆尝试多靶点多途径切断肿瘤血管，只有彻底切断肿瘤血管，才能真正饿死

39、癌细胞，切实提高抗癌疗效。而发达国家依据西药标准开发的抗肿瘤血管单体西药，只能作用于单靶点，目前医学界已经证实的肿瘤血管生成因子就已达十多个， 比如肿瘤血管内皮因子 VEGF、成纤维细胞生长因子 bFGF、基质金属蛋白酶 MMP。所有的研究已明确证实，单体西药已明显不能适应抗肿瘤要求。多途径切断肿瘤血管，彻底饿死癌细胞，这就是目前世界上最好的方案。她预言：单靶点切断肿瘤血管已经被证明不能适应抗肿瘤的需要，多途径切断肿瘤血管是肿瘤饥饿疗法的必由之路， 并指出：分子中药必将是中国中药走向世界的技术保证，而红归胶囊正是分子中药的杰出代表。中药靶向治疗抗癌机理胶囊中红参人参皂甙 Rg3、Rh2抑制肿瘤

40、血管因子 VEGF；直接摧毁肿瘤血管。冬虫夏草中虫草素、虫草多糖抑制肿瘤血管因子VEGF和 bFGF作用；直接造成肿瘤血管的自行坏死。刺五加皂甙，以基质金属蛋白酶 MMP为靶点，直接阻断血管生成信号的上传下达，血管变成“孤管”、“烂管”。经试验证实，红归胶囊有效成分中红参配合冬虫夏草，再配以刺五加、薏苡仁等，它们含有的虫草素、虫草多糖、和人参皂甙 Rg3和Rh2，刺五加皂甙、薏苡仁脂等，不但能够直接切断肿瘤血管、饿死癌细胞，而且在协同作用时，效果远远超过单方使用。同时，冬虫夏草和红参中含有的各种药效成分，也能够迅速解决肿瘤病人治疗中的各种恶性症状。其临床有效率高达 90.5%。中药靶向治疗恶性

41、肿瘤六大功效 1 、切断肿瘤新生血管，直接饿死癌细胞，缩小肿块。红归胶囊主要成分人参皂甙 Rg3和 Rh2，能够直接切断肿瘤血管，虫草素和刺五加皂甙一起协同作用，迅速强效多途径切断肿瘤新生血管，迅速饿死癌细胞，使肿块直接缩小。同时红归胶囊含有的地黄、当归、薏苡仁、黄芪等多种名贵药物能够激活人体内大量免疫细胞如NK细胞、 B细胞、T细胞等，间接杀死癌细胞。这两种作用使得红归胶囊在肿瘤治疗中不可或缺，缩小肿块作用远远超过其他同类产品。 2 、配合放化疗增效减毒。红归胶囊含有的各种活性药物成分，无论是红参、冬虫夏草、刺五加还是黄芪、薏苡仁、当归，在切断肿瘤血管时本身就可以抑杀癌细胞，直接激活人体的自

42、身免疫功能，起到非常强效的扶正固本作用，使得放化疗的疗效大大提高、放化疗的毒副作用减少到最轻。有些毒副反应轻的药物毒副作用甚至能被消除，患者的白细胞与血色素能够维持在正常水平。对于患者放化疗中常见的恶心、呕吐、脱发、发热、口腔溃疡等症状能够迅速减轻或消除。帮助患者轻松度过放化疗这一生死难关。 3 、阻断血管，有效防止复发转移。临床上约有 50%的肿瘤病人在确诊时已转移，在临床治疗（手术、放化疗）后的 3个月内转移高达 69%，一年内复发转移达到了 90%以上。 90%的肿瘤病人最终的死亡原因都是肿瘤复发、侵袭、转移。而肿瘤的复发转移根源就是自身血管。肿瘤血管是癌转移的唯一通道，是癌转移灶形成和

43、生长的基础。红归胶囊直接多途径多靶点切断肿瘤血管。将癌转移消灭在萌芽状态，有效防止复发转移是红归胶囊在肿瘤治疗中无可替代的作用。 4 、为晚期患者提高生活质量、帮助延长生命。晚 期癌症患者，尤其是不能进行手术、放化疗的重症肿瘤患者，首先要控制病情进一步恶化。此类患者必须及时服用红归胶囊，可有效控制癌细胞转移，减轻癌痛、延长生命，改善生存质量。 5 、消除癌细胞的耐药性。癌细胞是变异的、恶性的生长体，能够在复杂的环境下恶性增殖，在增殖过程中还容易进一步变异，这使得直接毒杀癌细胞的化疗药物，容易引起癌细胞的耐药性，使得化疗效果一次比一次差。红归胶囊切断肿瘤新生血管，斩断肿瘤细胞的营养供应，使癌细胞

44、无从产生耐药性。临床证明，红归胶囊在肿瘤治疗中不但有效率高，且疗效持久。无论早期、放化疗期、中晚期患者还是康复期患者，都应该及时服用。 6 、止癌痛。肿瘤患者晚期绝大部分会出现癌痛。癌痛由肿瘤生长、肿瘤血管扩张、胸腹水的增加引起。日夜不休的癌痛常使肿瘤患者痛不欲生，生活质量严重下降。患者家属为此承受巨大的精神痛苦。临床上常用止痛方案主要为杜冷丁、吗啡等药物，具有依赖性和成瘾性。患者多次使用，止痛效果会下降到消失。红归胶囊独有的人参皂甙、虫草素、刺五加皂甙、薏苡仁脂成分，直接切断肿瘤血管，短时间内快速缩小肿瘤，减轻对疼痛神经的刺激，直接缓解癌肿本身引起的疼痛。同时黄芪、茯苓、甘草等其他药物活性成分，通过扶正起到安抚痛觉神经元的作用，降低疼痛阈值，减轻患者的疼痛。微创靶向治疗肝癌肝癌介入治疗优点很多： 肝癌一旦发展到了晚期，大多数的病人已经失去了最佳的手术治疗机会，这时候的治疗就以减轻肝癌患者的痛苦和延长生存时间为目的。通过“四位一体治疗方法”和放化疗的合理结合应用， 可以有效的延长晚期肝癌患者生存时间，并且提高生存质量。1、疗效确切，治疗成功者可见到 AFP迅速下