2022年文献检索综述整理 .pdf

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1、07 应用化学专业刘楠2007051134 扁桃酸的制备和拆分综述随着世界生物化工的快速发展， 药物手性化已成为当今世界生物制药和有机化学的研究热点。 手性是自然界的一个关键因素，它是区别生命物质与非生命物质的重要标志。 手性药物是指有药理活性作用的单一对映体的化合物药物。据不完全统计，世界上市销售的药物总数为1850 种，天然及半合成药物 5 2 3 种， 其中手性药物为 51 7 种；合成药物 1 3 2 7 种，其中手性药物 5 2 8 种。而且手性化合物所占比例还在逐年上升。预计到2 0 0 5 年全球上市新药将有 6 0 %为单一异构体。据现代分子药理学的研究表明：许多药物、农药的生

2、理活性是通过生物体内大分子之间的严格手性匹配与分子识别而实现的。手性异构体在生理活性、 药效和毒性等方面存在着明显差异或截然相反的作用1,2。这就引起国际上对手性药物合成和分离分析的高度重视。 世界上的各大制药公司也纷纷将注意力转向手性药物的开发 , 形成手性技术的热潮。 2000年，我国扁桃酸消费量约为250t3,目前国际市场上扁桃酸需求量正以年均约10的速度增长，尤其是单一性化合物需求增长速度更快 , 成为热点的精细化工中间体。扁桃酸（ Mandelic acid），又名苦杏仁酸、苯羟乙酸、-羟基苯乙酸，是重要的手性药物中间体和精细化工产品，具有良好的发展空间和巨大市场潜力，产品出口前景光

3、明。光学活性的扁桃酸具有很好的生物分解性，-羟基苯乙酸主要用于医药工业和有机合成方面，但是随着应用研究不断深入，许多新的用途被开发出来。医药工业中用 -羟基苯乙酸可以合成医药环扁桃酯、扁桃酸乌洛托品、扁桃酸苄酯等。环扁桃酯是由-羟基苯乙酸和顺式三甲基环己醇经硫酸催化缩合而成，是一种疗效显著的血管扩张剂，可以显著扩张脑、心、肾、四肢血管，并能促进侧支循环。临床适应于脑血管意外后遗症、脑外伤后遗症、脑动脉硬化、冠心病、视网膜中心动静脉栓、 肢端动脉痉挛症、 血栓闭塞性脉管炎等多种疾病；扁桃酸乌洛托品用于细菌性尿路感染杀菌剂消炎药物；扁桃酸苄酯是一种镇痉药物。扁桃酸还具有杀精子和灭滴虫的双重作用4。

4、光学拆分所得到的右旋和左旋-羟基苯乙酸大部分用作光学拆分剂，在美国抗生素头孢孟多中大量使用。国内有关科研机构采用 -羟基苯乙酸生产苯并呋喃酮分散猩红染料，用于涤纶超细合成纤维的染色，另外-羟基苯乙酸还可以作为化学试剂使用。名师资料总结 - - -精品资料欢迎下载 - - - - - - - - - - - - - - - - - - 名师精心整理 - - - - - - - 第 1 页，共 3 页 - - - - - - - - - 07 应用化学专业刘楠2007051134 另外， 值得一提的是采用苯甲醛路线合成-羟基苯乙酸中间产物扁桃腈是一种极为重要的精细化工中间体，由于扁桃腈分子结构中有

5、腈基，其具有许多广泛应用和特殊的化学性质， 可以生成胺化合物、 羟基化合物、 羧基化合物等， 可以合成数十种重要的精细化学品，被称为万能手性中间体。 据报道，全世界扁桃腈系列衍生产品有 3 0 0 0 4 0 0 0 吨的潜在市场，而且多为高附加值、高技术含量、颇具发展潜力的产品，备受关注。目前制备扁桃酸的旋光性单体大致有3 种方法5：( 1) 不对称合成法：不对称合成法合成扁桃酸近年来受到了重视；( 2) 生物合成法： 生物合成法是较为常用的方法，它主要是利用酶催化进行合成反应；( 3) 光学异构体拆分法：先合成扁桃酸外消旋体， 再将其拆分获得手性扁桃酸，但成本高， 限制了手性扁桃酸的广泛应

6、用。 其工业化合成路线主要有两条，一是以苯乙酮为原料， 苯乙酮氯化为二氯乙酰苯， 然后用稀碱水解而得； 二是以苯甲醛为原料， 苯甲醛溶于氯仿中加入无水氢氰酸反应后得到扁桃腈，再水解得到产品。 目前生产关键技术在于单一性化合物的生产， 传统合成技术所得到的 D L - 体的-羟基苯乙酸， 手性化合物中因为不同的立体异构体展现的不同的生理活性，无效的异构体有时是极其有害的，而且不同立体异构体具有不同的生理活性，随着环保要求越来越严格， 减少废料的排放就要求减少不必要异构体的生产，产品最好以单一异构体形式现。单一构型的扁桃酸是不对称合成反应中非常重要的手性中间体，被广泛应用于光学纯的氨基酸、血管紧张

7、肽转化酶抑制剂、辅酶A 的不对称合成。单一构型的扁桃酸 ( 或扁桃酸衍生物 ) 所合成的药物与外消旋的扁桃酸( 或扁桃酸衍生物 ) 相比，不仅药效提高一， 更关键是副作用下降， 而且在许多生物技术方面应用必须要求是单一性化合物。 目前国外最新技术进展便是不对称合成。由于扁桃酸为手性分子，其单一对映异构体在药效上存在较大差异，因此各国对手性药物管理日益严格，许多国家明确规定手性药物不能以外消旋体形式上市。有R- ( - ) -扁桃酸和 S- ( + ) - 扁桃酸两种构型。如R-扁桃酸用于头孢菌类系列抗生素羟苄四唑头孢菌素的侧链修饰剂；S-扁桃酸是合成用于治疗尿急、尿频和尿失禁药物S-奥昔布宁的

8、前体原料6。据报道，国际上已经有部分国家可以生产R 型不对称合成产品，而S 型合成尚未见报道。 据了解国内有关科研机构采用固定化基因工程酶，进行连续化的不对称合成， 已经完成了小试研究， 非常具有产业化前景。 目前市场上对 R- 型或S- 型扁桃酸单体的需求远远大于对其外消旋体的需求。因此，制备手性扁桃酸已成为合成化学中一个富有挑战性的目标。手性扁桃酸还是名师资料总结 - - -精品资料欢迎下载 - - - - - - - - - - - - - - - - - - 名师精心整理 - - - - - - - 第 2 页，共 3 页 - - - - - - - - - 07 应用化学专业刘楠20

9、07051134 一种重要的外消旋体拆分试剂。据不完全统计，国外-羟基苯乙酸主要生产公司有德国瓦克公司、 日本山川药品公司和日东化学公司等，美国也有数家企业生产。日本两家公司总生产能力约3 0 0 吨/ 年，其中得到 D L - 体8 0 %进行光学拆分成为单一性化合物进行销售，其中大部分出口到欧美各国， 出口量占生产量的9 0 %左右。我国主要生产厂家有陕西孙思邈制药厂、江苏姜堰市环球化工厂等。参 考 文 献1 杨柳青，何南， 张玉彬 . 手性药物的生物转化 J . 中国新药杂志，2000，9(12) ：817- 820.2曾苏. 手性药物与手性药理学 M . 杭州：浙江大学出版社， 200

10、1. 52- 72.3 张楠. 手性化合物扁桃酸开发前景广阔N .中国化工报， 2002 - 02 - 21.4 李生正， 王云彩，周钢，等 .扁桃酸结晶工艺的改进 J . 西北药学杂志，1997 ， 12 (4) ：176.5 刘良. 扁桃腈和扁桃酸的技术进展 J . 精细化工化纤信息通讯，2002，( 1) ： 61.6 臧健，王志军，吴怡祖扁桃酸的光学拆分 J精细化工中体， 2005，35(1)：5052名师资料总结 - - -精品资料欢迎下载 - - - - - - - - - - - - - - - - - - 名师精心整理 - - - - - - - 第 3 页，共 3 页 - - - - - - - - -