05第5章 补体系统.pptx

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1、第五章补体系统Chapter5Complementsystem,2020年4月20日,九江学院周小鸥,知识结构图,2,章节提纲,3,概述,第一节,4,Thehistoryofcomplementdiscovery,JulesBordet(1870-1961)比利时科学家1919年获诺贝尔奖,PaulEhrlich(1854-1916)德国科学家1908年获诺贝尔奖,1894，Bordet发现绵羊抗霍乱血清能够溶解霍乱弧菌，加热56C30min阻止其活性；加入新鲜非免疫血清可恢复其活性。Ehrlich同时独立发现了类似现象，将其命名为补体(Complement)。,5,羊抗霍乱血清,羊抗霍乱血清

2、先加热5630min,霍乱弧菌,霍乱弧菌,细菌首先发生凝集,细菌逐渐变形,细菌溶解,细菌发生凝集,细菌不溶解,细菌恢复溶解,无抗体新鲜血清,补体的发现,概述,第一节,JulesBordet,JohannesPfeiffer(1858-1945),免疫溶菌现象,概述,第一节,补体，存在于新鲜血清中，能够裂解抗体包被的细胞。这种活性可以经加热56，30分钟而灭活（失活）。,对热不敏感的成分,热敏感的成分,PaulEhrlich将其命名为补体(Complement)，即补充抗体活性的血清成分。,6,特异性抗体,？,补体（complement，C）是广泛存在于血清、组织液和细胞膜表面的一个高度复杂的生

3、物反应系统，包括30余种组分，故被称为补体系统,概述,第一节,一、补体系统的组成,补体固有成分指参与补体活化级联反应的各种成分经典途径的C1q、C1r、C1s、C4、C2MBL途径的MBL（甘露糖结合凝集素）和MBL相关的丝氨酸蛋白酶（MASP-1、2），C4、C2旁路途径的B因子、D因子、P因子三条途径的共同末端通路的C3、C5C9,7,概述,第一节,一、补体系统的组成,补体调节蛋白调节激活过程中关键酶而控制活化强度和范围的分子C1抑制物(C1INH)、I因子、H因子、C4结合蛋白(C4bp)、S蛋白、群集素补体受体1（CR1）、膜辅助蛋白（MCP）、衰变加速因子（DAF）、C8结合蛋白（C

4、8bp）、CD59,补体受体（CR）在细胞膜表面，与补体活性片段结合，介导多种生物学效应包括CR1CR5、C3aR、C4aR、C5aR、C1qR等。,8,概述,第一节,9,二、补体系统的命名,“C”：补体的11种蛋白(C1,C2,etc.)Factor：一些旁路途径的成分(factorB)Lowercaseletters：表示蛋白酶裂解的片段(C3aorC3b)“R”：补体受体(CR1orC5aR)Function：调节蛋白(C1INH，DAF)“i”：灭活片段，如iC3b,概述,第一节,10,三、补体的理化性质,糖蛋白，且多属球蛋白；占血清总蛋白总量的5%6%，其中C3含量最高，D因子含量最

5、低；极不稳定。均对热敏感，5630分钟可灭活；紫外线、震荡、强酸强碱、乙醇可使其失活；,四、补体的代谢,主要由肝细胞、巨噬细胞产生；代谢率极快，血浆补体每天约一半被更新；属急性期蛋白，组织损伤急性期及炎症状态下，血清补体水平升高；基因表达存在组织特异性，多种因素参与调节补体生物合成。,补体的激活,第二节,11,补体系统各成分通常以非活化形式存在于体液中，在激活物作用下或在特定固相表面，补体发生复杂的级联酶促反应，表现出生物学活性，称为补体激活。,一、经典途径（classicalpathway）二、旁路途径（alternativepathway）三、MBL（mannan-bindinglecti

6、n）途径四、三条补体激活途径的特点及比较,最早认识最早起作用最新发现,补体激活三条途径示意图,补体的激活,第二节,激活分为两个阶段从级联反应启动至C5转化酶形成为前端反应；从C5活化到攻膜复合物形成直至介导细胞溶解效应，称为末端通路。,12,补体的激活,第二节,13,一、经典途径,经典途径（CP）是以抗原-抗体复合物为主要激活物质，经C1启动，顺序活化C4、C2、C3，形成C3转化酶（C4b2a）与C5转化酶（C4b2a3b），并最终形成攻膜复合物的级联酶促反应过程。,（一）激活物,主要是抗体（IgG1、IgG2、IgG3或IgM）与相应Ag结合形成的抗原-抗体复合物，也称免疫复合物（IC）；

7、也可以是CRP、LPS、DNA和某些病毒蛋白等。,C1分子结构示意图,补体的激活,第二节,一、经典途径,（二）激活过程,1、识别阶段：C1酯酶形成,2、活化阶段：C3转化酶和C5转化酶形成,14,补体的激活,第二节,一、经典途径,（二）激活过程,1、识别阶段：C1酯酶形成,15,补体的激活,第二节,一、经典途径,（二）激活过程,2、活化阶段：C3转化酶和C5转化酶形成,16,补体的激活,第二节,一、经典途径,（二）激活过程,3、末端通路（膜攻击阶段）,膜攻击复合物（membraneattackcomplex，MAC）形成，细胞溶破,17,补体的激活,第二节,一、经典途径,（二）激活过程,补体激

8、活的经典途径,触发C1活化的条件抗体是IgG1-G3或IgM；游离或可溶性Ab不能激活；C1须同时与两个（或以上）IgFc段结合。,18,经典途径C3、C5转化酶的形成,C4,经典途径,动画,C4b,Mg+,经典途径C3、C5转化酶的形成,C2,C4b2a（C3转化酶）,C3,C4b2a3b（C5转化酶）,经典途径,动画,末端通路C5活化,经典途径,动画,C5,末端通路MAC形成,C5,C6,经典途径,动画,末端通路MAC插入胞膜,C5,C6,C9,C9,C9,C9,C9,C9,C9,C9,C9,经典途径,动画,补体的激活,第二节,24,二、旁路途径（替代途径）,旁路途径（AP），指越过了C1

9、、C4、C2三种成分，且不依赖于Ab，由微生物或外源异物直接激活C3，在B因子、D因子、P因子参与下，形成C3转化酶与C5转化酶的级联酶促反应过程。种系发生上最早出现。,（一）激活物,主要是某些细菌、脂多糖（内毒素）、酵母多糖、葡聚糖等；“激活物”，它们实际上是为补体激活提供保护性微环境和接触的表面。,补体的激活,第二节,25,二、旁路途径（替代途径）,（二）激活过程,旁路激活途径及C3b的放大效应,26,补体的激活,第二节,二、旁路途径（替代途径）,（二）激活过程,C3,H2O,C3自发性活化,C3转化酶的产生,B,D,C3,ThisC3bmoleculehasaveryshorthalfl

10、ife,27,旁路途径,动画,自发产生的C3b很快被降解,28,旁路途径,动画,B,如果不被降解,D,P,C3转化酶形成,C3,C5转化酶形成,C5,29,旁路途径,动画,B,D,如果自发产生的C3b没有降解,C3,C3激活之放大机制,旁路途径,动画,30,B,D,B,D,C3,C3激活之放大机制,旁路途径,动画,31,B,D,B,D,B,D,C3,C3激活之放大机制,旁路途径,动画,32,B,D,B,D,B,D,C3,C3激活之放大机制,旁路途径,动画,33,B,D,B,D,B,D,C3,C3激活之放大机制,旁路途径,动画,34,补体的激活,第二节,35,三、凝集素途径（MBL途径）,凝集素

11、途径（LP），指血浆中MBL或纤维胶原素（FCN）直接识别多种病原体表面糖结构，依次活化MASP、C4、C2、C3，形成与CP相同的C3转化酶和C5转化酶的级联酶促反应过程。,补体的激活,第二节,36,三、凝集素途径（MBL途径）,（二）激活过程,病原微生物感染早期M和中性粒细胞产生CK，如IL-1、IL-6、TNF-等诱导急性期反应肝脏产生MBL和CRP等急性期蛋白,MBL与病原微生物表面糖结构（甘露糖等）结合激活MASPMASP2裂解C4和C2，MASP1直接裂解C3形成C4b2a、C3bBb,补体的激活,第二节,37,三、凝集素途径（MBL途径）,（二）激活过程,补体激活的MBL途径,C

12、4,C2,MASP,MASP2,病原微生物,C4b2aC3转化酶,甘露糖残基,38,MBL途径,动画,补体的激活,第二节,39,四、三条补体激活途径的特点与比较,补体三条激活途径及共同终末反应全过程,补体的激活,第二节,40,四、三条补体激活途径的特点与比较,补体三条激活途径的比较,补体系统激活的调节,第三节,一、补体自行衰变的调控,补体激活过程中产生的某些中间产物极不稳定，易发生自行衰变，成为级联反应的重要自限因素。正常机体内一般不会发生过强的自发性补体激活反应。,C3转化酶：C4b2a和C3bBb不稳定C5转化酶：C4b2a3b和C3bBb3b不稳定C3b、C4b、C5b不稳定,41,补体

13、系统激活的调节,第三节,二、补体调节蛋白的调控,补体调节蛋白主要通过控制补体激活途径中某些关键环节（C3转化酶C4b2a、C3bBb以及MAC形成和活性）而发挥作用,42,补体调节蛋白作用的关键环节,补体系统激活的调节,第三节,二、补体调节蛋白的调控,（一）可溶性补体调节蛋白及其作用,43,补体系统激活的调节,第三节,二、补体调节蛋白的调控,（二）膜结合型补体调节蛋白及其作用,44,补体系统激活的调节,第三节,二、补体调节蛋白的调控,45,补体的生物学作用,第四节,一、细胞毒作用,补体依赖的细胞毒作用（CDC）：补体激活形成MAC溶解细胞参与宿主抗细菌、抗病毒及抗寄生虫等防御机制参与机体抗肿瘤

14、免疫效应机制引起自身细胞破坏，导致组织损伤与疾病（如血型不符输血后的溶血反应）,46,杀伤寄生虫,溶解病毒作用,补体的生物学作用,第四节,二、调理作用（opsonization）,C3b、C4b、iC3b的氨基端和羧基端分别与靶细胞和吞噬细胞（表达C3bR等）结合促进吞噬、杀伤。是机体抵御全身性细菌感染和真菌感染的重要机制之一。,C3b/CR1的调理作用,47,补体的生物学作用,第四节,三、炎症介质作用,过敏毒素作用：C5a、C3a、C4a与肥大细胞、嗜碱粒细胞表面受体结合脱颗粒并释放组胺等血管通透性增加、平滑肌收缩。趋化作用：C5a、C3a促进吞噬细胞趋化。,48,C5a的炎症介质作用,补体

15、的生物学作用,第四节,四、清除IC和凋亡细胞,补体与IgFc结合抑制新的IC形成插入IC网格结构溶解已沉淀的ICICC3b红细胞CR1运送至肝脾清除，即补体黏附（immuneadherence）C1q、C3b、iC3b等结合凋亡细胞，通过吞噬细胞清除,C3b/CR1介导的免疫黏附作用,49,补体的生物学作用,第四节,五、参与适应性免疫应答,补体是连接固有免疫和适应性免疫的桥梁参与适应性免疫应答的启动、效应和维持：抗原提呈，启动适应性免疫应答：经调理作用促进APC摄取抗原B细胞活化第一信号：BCRAg-C3dCR2/CD19/CD81T细胞活化：CD55、CD46、CD59诱导和维持记忆性B细胞

16、：FDC经CR1、CR2将IC固定于生发中心招募炎症细胞：过敏毒素适应性体液免疫效应阶段：细胞毒、调理、清除IC,50,补体的生物学作用,第四节,五、参与适应性免疫应答,与抗原结合的C3d通过B细胞共受体复合物（CR2/CD19/CD81）与BCR交联，为B细胞活化提供第一信号,CD21,EB病毒受体,51,补体的生物学作用,第四节,六、补体系统与血液中其他级联反应系统的相互作用,补体系统与凝血系统、纤溶系统和激肽系统存在密切关系：共同的激活物：如IC、脂多糖共同的抑制因子：如C1INH相同的生物学活性：血管通透性增高，血管扩张，吞噬细胞趋化等交互激活四个系统的伴行活化成为炎症、超敏反应、休克

17、、弥漫性血管内凝血的重要机制,52,补体系统与疾病,第五节,一、遗传性补体缺陷相关的疾病,固有成分的遗传性缺陷均可能发生遗传性缺陷，易患感染和自身免疫病调节蛋白的遗传性缺陷C1INH缺陷遗传性血管神经性水肿；I/H因子缺陷严重的反复细菌性感染伴肾小球肾炎；DAF等膜结合调节蛋白缺乏阵发性夜间血红蛋白尿补体受体缺陷红细胞CR1缺乏SLE；CR3/CR4缺失（链即CD18基因突变）白细胞黏附缺陷（LAD）,53,补体系统与疾病,第五节,一、遗传性补体缺陷相关的疾病,C1IHN缺陷引起血管神经性水肿,C1INH缺陷，C1被无限制地激活，造成C4、C2裂解，因此C1INH缺陷患者常伴有C2、C4水平降

18、低。在疾病发作时可测不到C4和C2。C1INH缺陷使缓激肽、激肽均增加，引起血管通透性增加，形成组织水肿。,54,补体系统与疾病,第五节,二、补体与感染性疾病,微生物与补体片段（C3b、iC3b、C4b等）结合，经CR1/CR2进入细胞；微生物以CR或补体调节蛋白作为受体直接入侵细胞EB病毒以CR2（CD21）为受体麻疹病毒以MCP为受体柯萨奇病毒和大肠埃希菌以DAF为受体抑制补体活化：微生物产生类似MCP、CD59、DAF样调节蛋白,55,补体系统与疾病,第五节,三、补体与炎症性疾病,参与多种感染和非感染性炎症的病理生理过程创作、烧伤、感染、缺血-再灌注、体外循环、器官移植等激活补体，产生炎

19、性因子或复合物激活单核细胞、内皮细胞和血小板，释放炎症介质和细胞因子与凝血、纤溶和激肽系统间的相互作用适时、恰当地抑制补体功能可成为治疗某些疾病的有效策略,56,补体系统包括30余种可溶性蛋白和膜蛋白，是体内重要的免疫效应放大系统，广泛参与固有免疫和适应性免疫的效应机制。某些激活物可通过经典途径、MBL途径和旁路途径激活补体。三条途径具有共同的末端通路，最终形成MAC，通过溶细胞效应而发挥生要生理和病理作用。补体活化过程中还产生多种具有重要生物学效应的活性片段，参与免疫调节和炎症反应。针对补体激活，体内存在极为复杂和严密的调控机制，以维持内环境稳定。补体异常与多种临床疾病相关。,本章小结,57,58,2020年4月20日5时56分,