2022年毒理学基础知识点.docx

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1、精选学习资料 - - - - - - - - - 剂量效应关系 ：表示化学物质的剂量与个体中发生的量反应强度之间的关系；曲线基本类型是 S 形曲线； 剂量 - 反应关系： 表示化学物质的剂量与某一群体中质反应发生率之间的关系；替代法又称“3R” 法 ：优化试验方法和技术,削减受试动物的数量和痛楚,取代整体动物试验的方法；毒效应谱： 机体对外源化学物的负荷增加；意义不明的生理和生化转变；亚临床转变；临床中毒；甚至死亡；毒作用的类型 ：速发性或迟发性作用；局部或全身作用；可逆或不行逆作用；超敏反应 特异质反应；急性毒作用带 ：为半数致死剂量与急性阈剂量的比值, 表示为：Zac=LD50/Limac

2、；Zac 值小,说明化学物质从产生稍微损害到导致急性死亡的剂量范畴窄,引起死亡的危急性大；反之,就说明引起死亡的危急性小；慢性毒作用带 ：为急性阈剂量与慢性阈剂量的比值, 表示为：Zch= Limac /Limch ；Zch 值大,说明 Limac 与 Limch 之间的剂量范畴大, 由极稍微的毒效应到较为明显的中毒表现之间发生进展的过程较为隐匿,易被忽视, 故发生慢性中毒的危急性大；反之,就说明发生慢性中毒的危急性小；挑选性毒性：水平： 可发生在物种之间、个体内（易感器官为靶器官）和群体内（易感人群为高危人群三个水平；缘由：物种和细胞学差异； 不同生物或组织器官对化学物质生物转化过程的差异；

3、不同组织器官对化学物质亲和力的差异；不同组织器官对化学物质所致损害的修复才能的差异；毒性和毒效应的区分： 毒性是化学物固有的生物学性质,我们不能转变化学物的毒性；毒效应是化学物毒性在某些条件下引起机体健康有害作用的表现,转变条 件就可能影响毒效应；ADME过程： 吸取：是外源化学物从机体的接触部位透过生物膜屏障进入血液的 过程；分布：是指外源化学物吸取后随血液或淋巴液分散到全身组织器官的过程；代谢；排泄：外源性化学物及代谢产物由机体向外转运的过程,是机体中物质代 谢过程中最终一个重要环节；毒理学讨论方法的优缺点：流行病学讨论：优：真实的暴露条件；在各化学物之间发生相互作用；测定在人群的作用；表

4、示全部的人敏锐性；缺：耗资、耗时多；无健康爱护；难以确定暴露,有混杂暴露问题；可检测的危急性增加必需达 到 2 倍以上；测定指标较粗； 受控的临床讨论：优：规定的限定暴露条件；在 人群中测定反应；对某组人群 如哮喘 的讨论是有力的；能测定效应的强度； 缺：耗资多；较低浓度和较短时间的暴露； 限于较少量的人群 一般 50 ；限于临时、微小、可逆的效应；一般不适于讨论最敏锐的人群；体内试验：优：易于掌握暴露条件；能测定多种效应；能评判宿主持征的作用；能评判机制；缺：动物暴 露与人暴露相关的不确定性； 受控的饲养条件与人的实际情形不一样；暴露的浓度和时间的模式显著地不同于人群的暴露；体外试验：优：影

5、响因素少,易于掌握；可进行某些深化的讨论；人力物力花费较少；缺：不能全面反映毒作用,不能作为毒性评判和危急性评判的最终依据；难以观看慢性毒作用；药物引起呼吸系统毒性的机制并举例：吗啡：引起呼吸中枢抑制；箭毒生物碱：引起呼吸肌麻痹；呋喃妥因：介导的氧化损耗；多柔比星：细胞毒药物对肺泡的 直接损害；胺碘酮：细胞内磷脂的沉积； 紫杉醇：介导 P物质的释放；环磷酰胺：致癌变作用；常用的致突变试验： 细菌回复突变试验（ Ames试验）、微核试验、染色体畸变分析、姐妹染色单体交换试验SCE、果蝇伴性隐性致死试验、显性致死试验、程序外 DNA合成试验、单细胞凝胶电泳试验；名师归纳总结 - - - - - -

6、 -第 1 页,共 7 页精选学习资料 - - - - - - - - - 传统致畸试验要点 ：传统常规致畸试验是评定外源化学物是否具有致畸作用的标 准方法,动物首选大鼠（小鼠和家兔） ,可以作为致畸试验阳性对比物的是维生 素 A、敌枯双、五氯酚钠；微核试验 MNT：原理：是染色体或染色单体的无着丝点断片或纺锤丝受损耗而丢 失整个染色体,在细胞分裂后期遗留在胞质中, 单独形成的次核,因其比主核小,故称微核；检测的终点：染色体或染色单体的损耗；纺锤丝的损耗；Ames 试验原理 （细菌回复突变试验） ：是利用突变体的测试菌株, 观看受试动物 能否订正或补偿突变体所携带的突变转变,判定其致突变性；发

7、育毒性： 概念：诞生前后接触有害因素, 子代个体发育为成体之前诱发的任何 有害影响；表现：发育生物体死亡,生长转变,结构反常,功能缺陷；致突变试验的遗传学终点：DNA完整性的转变 DNA重排或交换 DNA碱基 染色体分别转变；序列转变 染色体完整性转变 急性毒性试验的目的： 通过试验测定毒物的致死剂量以及其他急性毒性参数,以 LD50为最主要参数；通过观看动物中毒表现,毒作用强度和死亡情形,初步评判毒物对机体的毒作用效应特点、靶器官、剂量- 反应关系和对人体产生所害的危急性； 为后续的重复剂量、 亚慢性和慢性毒性试验讨论以及其他毒理实 验供应接触剂量设计依据；供应毒理学机制讨论的初步线索；急性

8、毒性试验方法的要点：物质蓄积： 试验动物反复多次接触化学物后,用化学分析方法能够测得机体内存在该化学物或其代谢产物；功能蓄积： 有的化学物在长期接触后,机体内虽不能测出其原型或代谢产物, 却显现了慢性毒性作用；亚慢性毒性： 是指人或试验动物连续接触较长时间,生的中毒效应；较大剂量的化学毒物所产亚慢性毒性试验： 试验动物的挑选：一种为啮齿类,另一种为非啮齿类,以便 全面明白受试物的毒性特点； 由于亚慢性毒性试验期较长, 所以被挑选动物的体 重（年龄）应较小；染毒方式、剂量挑选、染毒期限：尽量挑选和人类接触途 径相像的方式, 尽量与预期进行的慢性毒性作用讨论的接触途径相一样；经口 染毒：灌胃法、喂

9、饲法、胶囊法,大小鼠建议灌胃,犬胶囊法或灌胃法；受试物掺入饲料的最大量有严格的规定,30 天试验不得超过 10g/100g 饲料,亚慢性90 天试验不得超过 8g/100g 饲料,慢性试验不得超过 5g/100g 饲料,否就会影响动物的养分状况, 从而影响生长发育； 亚慢性毒性试验每日染毒的时间应保持一样,一般在每日上午进行,给药后喂食；经呼吸道染毒：通常每日 2-6h ,工业毒物可以缩短至 1h,环境污染物可延长至 8h；经皮染毒：每天 6h,每周对染毒部位脱毛一次； 经静脉注射染毒： 长期操作实施困难, 必要时可用腹腔替代；亚慢性和慢性毒性试验的观看指标： 一般观看：观看试验动物的进食量、

10、 体重、外观体征和行为活动、粪便性状等；试验室检测项目：血液学指标、血液生化学指标、系统尸解和病理组织学检查、可逆性观看、指标观看时间、特异性指标及其他；静式与动式吸入染毒法的优缺点：静式：试验动物置于一个有肯定体积的密闭容器内,加入定量的易挥发的液态化合物或肯定体积的气态化合物,在容器内形 成所需要的受试化合物浓度的空气环境；染毒柜体积、动物数、时间,依据试验 动物最低需气量运算；优点：设备简洁、操作便利、经济、受试物消耗少,适 合于小鼠方缺点：氧气削减,浓度不稳固,经皮吸取,不适合稍大动物；动 式：采纳机械通风为动力, 连续不断地将含有已知浓度受试物的新奇空气送入染名师归纳总结 - - -

11、 - - - -第 2 页,共 7 页精选学习资料 - - - - - - - - - 毒柜内,并排出等量的污染气体, 使染毒浓度保持相对稳固； 动式吸入染毒装置 的组成：染毒柜、机械通风系统、配气系统；优点：受试物浓度和氧分压比较 稳固,特殊适于低浓度、长时间的慢性吸入染毒及大动物急性吸入染毒；缺点：设备要求高,消耗受试物量很大,操作比较复杂,费时费工,易于污染操作室环 境；亚慢性毒性试验的目的 ：讨论受试物亚慢性毒性剂量反应关系,确定未观看 到有害作用的剂量和其观看到有害作用的最低剂量,提出安全限量参考值； 观 察受试物亚慢性毒性效应谱,毒作用特点和毒作用靶器官 . 观看受试物亚慢性 毒性

12、作用的可逆性 . 为慢性毒理试验的剂量设计和观看指标供应依据 . 为在其他试验中发觉的或未发觉的毒作用供应新的信息,比较不同动物物种毒效应的差异,为受试物毒性机制讨论和将讨论结果外推到人供应依据；五种类型毒性相互作用 ：相加作用：指每一化学物以相同的方式, 相同的机制,作用于相同的靶, 仅仅他们的效力不同； 它们对机体产生的毒效应等于各个外源化合物单独对机体所产生效应的算术总和. 独立作用：当两种或两种以上外源化合物对机体作用, 其作用的部位靶器官不同, 而且各自的靶部位或靶器官之 间生理关系较为不亲密,此时各外源化合物的毒性效应表现为各自的毒性效应 .两种或两种以上的外源化合物对机体所产生的

13、总毒性效应大于各个外源化合 物单独对机体的毒效应总和,即毒性增强 . 增强作用：一种化合物对某些器官 或系统并无毒性, 但与另一种化合物同时或先后暴露时使其毒性效应增强,即为 加强作用 . 拮抗作用：两种或两种以上外源化合物对机体所产生的联合毒性效 应低于各个外源化合物单独毒性效应的总和；终毒物的四种类型 ：亲电子剂：指含有一个缺电子原子 （带部分或全部正电荷）的分子；自由基： 在其外层轨道中含有一个或多个不成对电子的分子或分子片 段；亲核物； 活性氧化仍原反应物： 一种特殊的产生氧化仍原活性仍原剂的 机制；靶分子反应的类型 ：非共价结合：通过非极性交互作用或氢键与离子键的形成,具有代表性的是

14、毒物与膜受体、 细胞内受体、 离子通道以及某些酶等靶分子的交 互作用；共价结合：亲电子剂以共价结合方式与靶分子结合；去氢反应：自 由基可快速从内源化合物去除氢原子, 将这些化合物转变为自由基； 电子转移；酶促反应；急性毒性试验动物 ：大鼠为首选的啮齿类动物,动物要求刚成年,健康,未曾交配和受孕的, 试验动物的体重与年龄有肯定的关系,常用的动物体重范畴： 大鼠180220g,小鼠 1825g,兔 22.5kg；动物的性别是雌雄各半；遗传学损耗（致突变作用） 的类型及其后果 ：基因突变： 1. 依据基因结构的改 变分类：包括碱基置换（转换、颠换） 、移码突变（插入或缺失）和大段损耗；2. 依据碱基

15、置换后果分为： 错义突变： 突变后引起氨基酸序列转变； 无义突 变：突变成终止密码子,使肽链合成提前终止；同义突变：突变后不引起氨基 酸序列转变； 3. 依据突变的方向分类为正向突变和回复突变；染色体畸变, 包 括染色单体型畸变、 染色体型畸变；染色体结构反常的类型： 缺失（末端缺失、中间缺失）；重复；倒位（臂内倒位、臂间倒位） ；易位；后果：产生稳固的畸变或不稳固的畸变；染色体数目转变（基因组突变）多倍体大多不能存活；后果：对于人类,生殖细胞突变和体细胞突变的后果：生殖细胞：致死性突变（显性致死：杂合子就引起胚胎死名师归纳总结 - - - - - - -第 3 页,共 7 页精选学习资料 -

16、 - - - - - - - - 亡；隐性致死：需纯合子或半合子才引起胚胎死 亡）；非致死性突变（显性遗传：杂合子就显现 疾病；隐性遗传：纯合子或半合子才显现疾病）；体细胞：癌变（体细胞突变是细胞癌变的重 要基础）；致畸胎；其他不良后果；发育毒性 的主要表现 ：发育生物体死亡：受精卵未发育 即死亡或胚泡未着床即死亡,或着床后发育到某 一阶段死亡；生长转变：生长迟缓,胎儿生长发育指标低于正常对比均值2 个标准差；结构反常：胎儿形状结构反常, 即畸形；功能缺陷：生理、生化、免疫、行为、智力等方面的反常；化学致突变作用： 模式：损耗 - 修复- 突变； DNA 损耗修复机制：直接修复：依赖光聚合酶的

17、光复活以及依靠烷基转移酶的“ 适应性” 反应；核苷酸切除修复：DNA 内切酶、 DNA 聚合酶、 DNA 连接酶,是全部生物体内最常见的修复机制；3. 碱基切除修复： DNA 糖基酶, AP 内切酶、聚合酶、连接酶；4. 错配修复：识别 并出去错配的碱基对； 5. 双链断裂修复：包括同源重组修复和非同源性末端连接,两者最大的区分就是是否需要模板的帮忙；6. 交联修复： DNA链内交联会引起双 链断裂,机体启动两种修复为无误交联修复和易误交联修复；遗传毒理学试验成组应用的原就：一组牢靠的 试验系统应包括每一类型的遗传学终点；通常 的试验材料有病毒、细菌、真菌、培育的哺乳细 胞、植物、昆虫及哺乳动

18、物等；包括进化程度不 同的物种,至少应包括真核和原核两个系统； 体内试验与体外试验协作；1. 基因突变,指基 外源化合物的致突变的类型：因中 DNA序列的转变,又叫点突变,可分为碱基置换和移码突变两种类型；2. 染色体畸变,指染色体结构的转变,它是指遗传物质大的转变,染 色体结构反常的主要类型有, 缺失、重复、倒位、易位； 3. 染色体数目的变化,或称基因组突变,如非整倍体和多倍体,非整倍体指增加或削减一 条或几条染色体；多倍数体指以染色体组为单位 的增加；IARC对化学致癌物的分类：组 1：对人类是致 癌物；对人类致癌性证据充分者属于本组；组 2A：对人类很可能是致癌物,指对人类致癌性证 据

19、有限, 对试验动物致癌性证据充分 ; 组 2B：对人 类是可能致癌物,指对人类致癌性证据有限,对 试验动物致癌性证据并不充分；组 3：现有的证 组 4：人类可能 据不能对人类致癌性进行分类；非致癌物；化学致癌的三个过程及主要特点：引发、促长、进展三个阶段；引发阶段：不行逆性、引发 细胞在形状学上无法识别；对外源性化学物质名师归纳总结 - - - - - - -第 4 页,共 7 页精选学习资料 - - - - - - - - - 和其他化学因素敏锐、引发细胞可能自发（内源 性）启动；需经细胞分裂“ 固定突变”,剂量 -反应关系良好,但很难确定阈值；促长阶段：在基因表达和细胞水平上有可逆性；连续

20、给 以促长剂才可维护促长细胞群；对衰老、饮食 和激素因子敏锐；剂量 - 反应关系显示有可测阈 值和最大作用；进展阶段：生长速度快； 侵袭性和转移才能强；生化学和免疫性状转变；化学致癌物的分类 ：依据化学致癌物引起癌变的 机制和模式分类：遗传毒性致癌物,其中又可 分为直接致癌物（不需代谢活化而与亲核分子共 价结合为加合物）和间接致癌物（需经代谢活化 才有致癌作用）；非遗传毒性致癌物,包括致癌剂 激素 免疫抑制剂固态物质过氧化物酶体增生剂 细胞毒物；暂未确定遗传毒性的致癌物；啮齿类动物致癌试验挑选的特点：动物挑选：物种和品系：可选用两种啮齿类动物,如大、小鼠； 在挑选物种和品系时, 应考虑自发肿瘤

21、率；性别：雌雄各半； 年龄：使用刚断乳的动物,以保证有足够长的染毒和发生癌症的时间,而且 幼年动物解毒酶及免疫系统尚未完善,对致癌作 用比较敏锐；动物数量：每组雌雄至少 50 只,共 100 只剂量挑选：一般设 3 个染毒剂量组 和 1 个对比组；高剂量：发生肿瘤剂量组,最 大耐受剂量 MTD；中剂量：阈剂量组,高剂量 1/2 或 1/3 （按等比级数下推）；低剂量：无作 用剂量组,中剂量的 1/2 或 1/3 ；试验期限与 染毒时间：原就上试验期限要求长期或终身；一 般情形下小鼠最少 1.5 年,大鼠 2 年；发育各阶段毒作用特点 （主要表现）：着床前期：此时很少发生特异的致畸效应,易发生胚

22、泡死亡,称为着床前丢失；器官形成期：着床后孕体即 进入器官形成期,直到硬腭闭合；发育毒性的表 现以结构畸形最为突出,也可以有胚胎死亡和生 长迟缓；该期是发生结构畸形的关键期,也称致 畸敏锐期；胎儿期：胎儿期外源化学物的不良 作用主要表现为生长迟缓、特异的功能障碍、经 胎盘致癌和偶见死胎；围生期：和诞生后的发 育期围生期是一生中对致癌物最敏锐的时期；研 究较多的是发育免疫毒性、神经行为发育反常和 儿童期肿瘤；发育毒性作用的特点 ：致畸作用敏锐期是器官发 生期、剂量反应关系复杂、典型致畸作用的剂量-反应曲线的斜率比较大、发育毒性特殊是致畸作名师归纳总结 - - - - - - -第 5 页,共 7

23、 页精选学习资料 - - - - - - - - - 用存在明显的物种差异；常用的发育毒性替代试验：体外初筛试验：大鼠全胚胎培育；胚胎细胞微团培育；小鼠 胚胎干细胞试验；体内初筛试验；四阶段毒理学安全性评判的主要内容及目的： 第一阶段：急性毒性和局部毒性试验；目的：主 要是测定 LD50 或 LC50,对受试物的急性毒性进 行分级,为其他试验的剂量设计供应参数,依据 毒作用的性质、特点估量靶器官；与皮肤、眼接 触者需做刺激试验； 其次阶段： 重复剂量毒性、遗传毒性与发育毒性试验；目的：明白受试物多 次接触造成的潜在危害 （14 和 28 天）,并讨论是 否具有遗传毒性与发育毒性（致畸试验） ；

24、第三 阶段：亚慢性毒性试验、生殖毒性试验和毒动学 试验；目的：亚慢性毒性试验是为了确定较长时 间内反复接触受试物所引起的毒效应强度、性质 和靶器官,初步估量 LOAEL和 NOAEL,猜测对人 体健康的危害性,并为慢性毒性试验和致癌试验 的剂量设计和指标挑选供应参考依据；生殖毒性 试验观看对生殖是否有影响；毒动学试验明白生物转运和转化过程；第四阶段：慢性 毒性试验和致癌试验；目的：检测受试物与机体 长期接触所致的一般毒性和致癌作用,确定靶器官,探讨中毒机制,获得NOAEL 和 LOAEL,判定受试物能否使用,为制定拟使用者的卫生标准提 供参考依据；外源性化学物危急度评定的主要步骤：危害识 别：

25、识别具有引起机体、系统或（亚）人群固有 才能的因素的有害作用的种类和性质； （定性角度）危害表征（剂量 - 反应评定）：定性或定量地描 述具有引起有害作用才能的某因素或某情形固有 性质,包括剂量 - 反应关系的评定及其相伴的不确 定性；通过剂量 - 反应关系评定是危急度评定的核 心内容；暴露评定：是指评判机体、系统或（亚）人群对一种因子（和其衍生物）的评判； （定性或 定量）危急度表征：是指在规定的条件下定性 或定量地确定某规定机体、系统或（亚）人群发 生已知的和潜在的有害作用的概率,及其相伴的 不确定性；毒理学安全性评判的基本内容：毒理学试验前 的预备工作：在进行毒性鉴定之前,必需尽可能 的

26、收集受试样品的相关资料,包括化学组成、理 化性质及生产工艺方面的资料；毒理学安全性 评判程序的选用原就；不同阶段的毒理学试验名师归纳总结 - - - - - - -第 6 页,共 7 页精选学习资料 - - - - - - - - - 项目：第一阶段试验：包括急性毒性试验和局部 毒性试验；其次阶段试验：包括重复剂量毒性试 验、遗传毒性试验与发育毒性试验；第三阶段试 验：包括亚慢性毒性试验、生殖毒性试验和毒动 力学试验；第四阶段试验：为慢性毒性试验和致 癌试验；人群暴露资料：将毒理学试验的结果 外推到人具有不确定性,而人体暴露试验可直接 反映受试物对人体造成的损害作用,具有打算性 意义；名师归纳总结 - - - - - - -第 7 页,共 7 页