最新包装材料和容器变更幻灯片.ppt

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1、包装材料和容器变更包装材料和容器变更2一、前言一、前言二、包装材料二、包装材料/ /容器变更研究的总体思路容器变更研究的总体思路三、包装材料三、包装材料/ /容器变更分类及研究工作容器变更分类及研究工作四、申报中存在的主要问题四、申报中存在的主要问题五、贮藏条件、有效期变更的研究思路五、贮藏条件、有效期变更的研究思路六、小结六、小结9包装材料包装材料/ /容器的保护作用容器的保护作用 能在有效期内为产品提供足够的保护，能在有效期内为产品提供足够的保护，尽量避免外界因素（如光照、温度）对产品质尽量避免外界因素（如光照、温度）对产品质量的影响量的影响 根据产品特点，需考虑的因素有光照、根据产品特点

2、，需考虑的因素有光照、氧气的接触、溶剂的挥发、水蒸气的吸附以及氧气的接触、溶剂的挥发、水蒸气的吸附以及微生物污染等微生物污染等10 避光：可考虑选择不透明、棕色包装容器避光：可考虑选择不透明、棕色包装容器 防止微生物污染：保证包装容器的密封性和防止微生物污染：保证包装容器的密封性和完整性完整性 避免氧气以及水蒸气的渗透：要考虑包装材避免氧气以及水蒸气的渗透：要考虑包装材料的可渗透性（如料的可渗透性（如LDPELDPE瓶），封口系统的密封瓶），封口系统的密封性等性等 溶剂的挥发：要考虑包装材料的可渗透性，溶剂的挥发：要考虑包装材料的可渗透性， 包装的密封性（包装的密封性（如运输过程中由于压力的变

3、化导致如运输过程中由于压力的变化导致密封性的改变密封性的改变）以及容器的完整性）以及容器的完整性11药物和包装材料药物和包装材料/ /容器之间不得发生不良相互容器之间不得发生不良相互作用作用 药物和包材药物和包材/ /容器之间不发生相互作容器之间不发生相互作用，或者即使发生了相互作用，对于包材用，或者即使发生了相互作用，对于包材/ /容容器以及药物本身引起的变化不至于引发安全性器以及药物本身引起的变化不至于引发安全性的担忧。的担忧。 egeg：塑料包装材料中抗氧剂、增塑剂、催化剂、：塑料包装材料中抗氧剂、增塑剂、催化剂、引发剂可能会有迁移的可能，尤其是对于液体制剂而引发剂可能会有迁移的可能，尤

4、其是对于液体制剂而言，需考虑迁移或渗出量的影响言，需考虑迁移或渗出量的影响 12不良相互作用：不良相互作用： 活性成分活性成分/ /辅料的含量下降辅料的含量下降由于吸附由于吸附或包装材料中的渗出成份导致主药降解或包装材料中的渗出成份导致主药降解 沉淀沉淀 pHpH的改变的改变 变色变色 脆碎度的改变脆碎度的改变 .13特别提醒特别提醒 某些情况下，包材某些情况下，包材/容器和药物之间的相互作容器和药物之间的相互作用仅仅通过对药品按照质量标准进行检验无法用仅仅通过对药品按照质量标准进行检验无法检测到，而是要充分考虑稳定性研究的结果。检测到，而是要充分考虑稳定性研究的结果。如果稳定性研究中出现了可

5、能是由于包材如果稳定性研究中出现了可能是由于包材/容容器和药物之间的相互作用引起的变化，需对此器和药物之间的相互作用引起的变化，需对此进行认真分析。进行认真分析。 一次性的检验体现不出变化的趋势一次性的检验体现不出变化的趋势 检验项目的局限性检验项目的局限性14 变更研究工作的核心变更研究工作的核心 变更前后包装材料相关特性对比分析变更前后包装材料相关特性对比分析 常规稳定性研究常规稳定性研究 必要时需进行相互作用研究必要时需进行相互作用研究15需综合考虑的因素：需综合考虑的因素：（1 1）药品的物理状态（）药品的物理状态（固体、液体等固体、液体等）（2 2）药品的给药途径（）药品的给药途径（

6、眼用制剂、吸入制剂、注眼用制剂、吸入制剂、注射给药制剂射给药制剂）（3 3）药物自身特点）药物自身特点 （降解途径等降解途径等）（4 4）药品包装容器系统的特性（）药品包装容器系统的特性（如防止儿童打开如防止儿童打开的特性，定量特性等）的特性，定量特性等）。16 药品的物理状态药品的物理状态 对于固体制剂或药物而言，与包材发生相互作对于固体制剂或药物而言，与包材发生相互作用的可能性较小，故一般可不考虑相互作用研用的可能性较小，故一般可不考虑相互作用研究。但是对于非固体和液体制剂而言，需考虑究。但是对于非固体和液体制剂而言，需考虑相互作用，尤其是含有有机溶剂的制剂。相互作用，尤其是含有有机溶剂的

7、制剂。17药品的给药途径药品的给药途径 考虑到各种给药途径的风险性以及对于微考虑到各种给药途径的风险性以及对于微生物的控制要求，对于注射给药制剂、眼用制生物的控制要求，对于注射给药制剂、眼用制剂、吸入制剂的考虑通常比较严格，故研究工剂、吸入制剂的考虑通常比较严格，故研究工作要求比较细致作要求比较细致18 Examples of Packaging Concerns for Common Classes of Drug ProductsDegree of ConcernAssociated with theRoute ofAdministrationLikelihood of Packaging

8、 Component-Dosage Form InteractionHighMediumLowHighestInhalation Aerosols and Inhalation Aerosols and Solutions; Injections Solutions; Injections and Injectable and Injectable suspensionssuspensionsSterile powders Sterile powders and Powders for and Powders for InjectionsInjections； Inhalation Powde

9、rsInhalation PowdersHighOphthalmic Solutions and Ophthalmic Solutions and suspensions;Transdermalsuspensions;TransdermalOintments and Patches; Ointments and Patches; Nasal Aerosols and Nasal Aerosols and SpraysSpraysLowLowTopical Solutions and Topical Solutions and Suspensions; Topical and Suspensio

10、ns; Topical and Lingual Aerosols; Oral Lingual Aerosols; Oral Solutions andsuspensionsSolutions andsuspensionsTopical Powders;Topical Powders;Oral powdersOral powdersOraltablets Oraltablets and and CapsulesCapsules19相互作用研究相互作用研究 迁移试验：考察在选定的贮存条件下，包装材迁移试验：考察在选定的贮存条件下，包装材料中的成份是否会渗出到产品中，具体渗出的料中的成份是否会渗出到

11、产品中，具体渗出的成份以及渗出量。通常可先用提取试验进行预成份以及渗出量。通常可先用提取试验进行预测测 吸附试验：如需重点关注影响产品性能的防腐吸附试验：如需重点关注影响产品性能的防腐剂、抗氧剂、稳定剂的吸附以及主药的吸附剂、抗氧剂、稳定剂的吸附以及主药的吸附 具体可参见药品包装材料与药物相容性试验指具体可参见药品包装材料与药物相容性试验指导原则导原则20提取试验：提取试验： 将一定量的包材（为了增加表面积，通常将一定量的包材（为了增加表面积，通常是切割成小块），置于制剂所用的溶媒系是切割成小块），置于制剂所用的溶媒系统中（也可选用更强的溶剂系统），在较统中（也可选用更强的溶剂系统），在较高温

12、度下（为了提高提取速率），放置一高温度下（为了提高提取速率），放置一定时间，分析提取液中的成份。定时间，分析提取液中的成份。21三、包装材料三、包装材料/ /容器变更具体分类容器变更具体分类及研究工作及研究工作分类思路：分类思路：剂型特点剂型特点给药途径特点给药途径特点包装材料包装材料/ /容器与药物发生相互作用的可能性容器与药物发生相互作用的可能性 分为分为、 、 类类22类：微小变更类：微小变更类：涉及非无菌制剂的变更，并且无相互类：涉及非无菌制剂的变更，并且无相互作用担心。作用担心。 类：涉及无菌制剂、定量给药装置的变更类：涉及无菌制剂、定量给药装置的变更以及有相互作用担心等的变更等。以

13、及有相互作用担心等的变更等。23变更药品的包装材料和容器（变更药品的包装材料和容器（类变更）类变更） 变更情况 前提条件 研究验证工作 变更非无菌包装容器或包装材料的生产厂或供应商 11变更非无菌固体制剂/原料药包装容器的大小和/或形状 11前提条件 1.包装材料的类型和质量标准未发生改变或更严格 研究验证工作 1说明变更原因，并详细描述变更后情况 24类变更类变更1 1、变更直接接触药品的包装材料和容器、变更直接接触药品的包装材料和容器2 2、变更非无菌液体或半固体制剂包装容器的大、变更非无菌液体或半固体制剂包装容器的大小和小和/ /或形状或形状3 3、变更固体制剂包装系统中的干燥剂和惰性填

14、、变更固体制剂包装系统中的干燥剂和惰性填充物充物251、变更直接接触药品的包装材料和容器变更直接接触药品的包装材料和容器1.1 1.1 具体变更情况及前提条件具体变更情况及前提条件 只涉及非无菌固体制剂（如片剂、胶囊、栓剂只涉及非无菌固体制剂（如片剂、胶囊、栓剂等），不含有机溶剂的非无菌半固体制剂及液等），不含有机溶剂的非无菌半固体制剂及液体制剂（如软膏、乳膏、洗剂、口服溶液、混体制剂（如软膏、乳膏、洗剂、口服溶液、混悬剂等）。悬剂等）。 此类变更应不降低产品的质量和稳定性，不改此类变更应不降低产品的质量和稳定性，不改变原包装系统的特性（例如原包装系统具有防变原包装系统的特性（例如原包装系统具

15、有防止儿童误打开的作用）。止儿童误打开的作用）。261.1.11.1.1变更包装瓶及变更包装瓶及/ /或封口系统或封口系统 由聚氯乙烯（由聚氯乙烯（PVCPVC）变更为聚乙烯（）变更为聚乙烯（PEPE）、）、聚丙烯（聚丙烯（PPPP）或玻璃。）或玻璃。 由聚乙烯（由聚乙烯（PEPE）变更为玻璃或聚丙烯）变更为玻璃或聚丙烯（PPPP）。）。271.1.21.1.2变更泡罩包装中的复合硬片变更泡罩包装中的复合硬片 由聚氯乙烯（由聚氯乙烯（PVCPVC）变为聚氯乙烯）变为聚氯乙烯/ /聚偏二氯乙烯聚偏二氯乙烯（PVC/PVDCPVC/PVDC）或聚氯乙烯）或聚氯乙烯/ /聚偏二氯乙烯聚偏二氯乙烯/

16、/聚乙烯聚乙烯（PVC/PVDC/PEPVC/PVDC/PE）。）。 由聚氯乙烯由聚氯乙烯/ /聚偏二氯乙烯（聚偏二氯乙烯（PVC/PVDCPVC/PVDC）变更为聚氯）变更为聚氯乙烯乙烯/ /聚偏二氯乙烯聚偏二氯乙烯/ /聚乙烯（聚乙烯（PVC/PVDC/PEPVC/PVDC/PE）。）。 由聚丙烯（由聚丙烯（PPPP）变更为聚氯乙烯）变更为聚氯乙烯/ /聚偏二氯乙烯聚偏二氯乙烯（ PVC/PVDCPVC/PVDC）或聚氯乙烯）或聚氯乙烯/ /聚偏二氯乙烯聚偏二氯乙烯/ /聚乙烯聚乙烯（PVC/PVDC/PEPVC/PVDC/PE）。）。 由聚氯乙烯（由聚氯乙烯（PVCPVC）变更为聚丙烯（

17、）变更为聚丙烯（PPPP）。）。 任何类型的塑料材料变更为双铝泡罩包装任何类型的塑料材料变更为双铝泡罩包装28不同包装材料气体透过量的比较不同包装材料气体透过量的比较包材类型包材类型水蒸气水蒸气透过量透过量g/m2.24h氧气透过量氧气透过量cm3/m2.24h.0.1MpaPVC药用硬片药用硬片2.530PVC/PVDC药用硬片药用硬片40g/m2=0.8=3.060g/m2=0.6=3.090g/m2=0.4=3.029研究验证工作研究验证工作 需重点关注变更前后包装材料对水蒸气的需重点关注变更前后包装材料对水蒸气的渗透情况。渗透情况。 某些情况下尚需考虑氧气的渗透情况或某些情况下尚需考虑

18、氧气的渗透情况或者透光情况。者透光情况。30变更药品包装材料和容器变更药品包装材料和容器（类变更）类变更）变更情况变更情况 前提条件前提条件 研究验证工作研究验证工作 变更直接接触药品的包装材料和容器变更直接接触药品的包装材料和容器 1,2,3,4,51,2,3,4,51,2,3,4,5前提条件前提条件 1 1 属于非无菌的固体制剂（如片剂、胶囊）、半固体（软膏、乳膏）属于非无菌的固体制剂（如片剂、胶囊）、半固体（软膏、乳膏）或液体制剂（如溶液，混悬液）。如为半固体或液体制剂，其中不或液体制剂（如溶液，混悬液）。如为半固体或液体制剂，其中不得含有机溶剂。得含有机溶剂。 2 2 变更后材料在已上

19、市的同给药途径、同剂型产品中已有使用。变更后材料在已上市的同给药途径、同剂型产品中已有使用。 3 3 变更后包装材料与原包装材料相比，具有一致或更好的防止水分变更后包装材料与原包装材料相比，具有一致或更好的防止水分/ /氧气渗透能力，或者具有更好的避光功能。氧气渗透能力，或者具有更好的避光功能。 4 4 产品的稳定性不得下降。产品的稳定性不得下降。 5 5 如原包装具有防止儿童误打开等特性，变更包装材料不得改变原如原包装具有防止儿童误打开等特性，变更包装材料不得改变原有特性有特性。 31研究验证工作研究验证工作1 说明包装材料变更的原因，列出变更后包装材料的质量标准，以及在已上市的同给药途径、

20、同剂型产品中已有使用的依据。2 变更前后包装材料相关特性的对比数据，如对水蒸气的渗透能力。3 采用新包装样品进行36个月加速及长期留样稳定性试验，并与原包装产品稳定性情况进行比较。4 对新包装产品进行检验。5 对说明书、包装标签中的相关内容进行修订。32eg: 某阴道泡腾片，申请由某阴道泡腾片，申请由PVC-铝塑包装修订为双铝包铝塑包装修订为双铝包装装 技术分析技术分析 泡腾片对湿度比较敏感，双铝包装防潮性能优泡腾片对湿度比较敏感，双铝包装防潮性能优于铝塑包装于铝塑包装 高湿影响因素试验证实双铝包装防潮性较好高湿影响因素试验证实双铝包装防潮性较好 三批新包装产品进行了三批新包装产品进行了6个月

21、的加速和长期留样个月的加速和长期留样稳定性研究，结果提示防潮性能较好，产品稳定性与稳定性研究，结果提示防潮性能较好，产品稳定性与原包装相比得以改善。原包装相比得以改善。332.2.变更非无菌液体或半固体制剂包装容器变更非无菌液体或半固体制剂包装容器的大小和的大小和/ /或形状或形状 此项变更可能引起包装容器上部空间或表面积此项变更可能引起包装容器上部空间或表面积/ /体积比例的变化，可能影响产品的稳定性，体积比例的变化，可能影响产品的稳定性，研究验证工作需注意对变更前后产品稳定性进研究验证工作需注意对变更前后产品稳定性进行比较行比较 。34变更药品包装材料和容器变更药品包装材料和容器（类变更）

22、类变更）变更情况变更情况 前提条件前提条件 研究验证工作研究验证工作 变更非无菌液体或半固体制剂包装容器的大小和/或形状 1,2,3,4 1,2,3,4 前提条件前提条件1 1 包装材料一致包装材料一致 2 2 产品稳定性不得降低产品稳定性不得降低 3 3 如原包装具有防止儿童误打开等特性，变更包装材料不得改变此如原包装具有防止儿童误打开等特性，变更包装材料不得改变此特性。特性。4 4 变更后药品包装数量未发生变化变更后药品包装数量未发生变化35研究验证工作研究验证工作1 1 说明变更原因，并详细描述变更后的包装容器情说明变更原因，并详细描述变更后的包装容器情况。况。2 2 采用新包装样品进行

23、采用新包装样品进行3 36 6个月加速及长期留样稳个月加速及长期留样稳定性研究，并与原包装产品稳定性情况进行对比。定性研究，并与原包装产品稳定性情况进行对比。3 3 对新包装产品进行对新包装产品进行检验。检验。4 4 对说明书及包装标签中的相关内容进行修订。对说明书及包装标签中的相关内容进行修订。363 3、变更固体制剂包装系统中的干燥剂和惰变更固体制剂包装系统中的干燥剂和惰 性填充物性填充物 在包装瓶中增加干燥剂在包装瓶中增加干燥剂 注意：所用的干燥剂应和产品可以明显区分，以避注意：所用的干燥剂应和产品可以明显区分，以避免误服，并在包装标签中明确注明使用了干燥剂。免误服，并在包装标签中明确注

24、明使用了干燥剂。eg:eg: 某产品，为无水合物，原选用的包装形式为双层聚乙烯袋装，某产品，为无水合物，原选用的包装形式为双层聚乙烯袋装，贮存过程中发现有一定的吸水性，部分主药转化为一水合物形式，贮存过程中发现有一定的吸水性，部分主药转化为一水合物形式，故包装中申请增加干燥剂，问题得以解决故包装中申请增加干燥剂，问题得以解决37 在包装容器中增加或去除药棉等惰性在包装容器中增加或去除药棉等惰性填充物填充物 注意：变更后产品在运输和贮藏期间，其脆碎注意：变更后产品在运输和贮藏期间，其脆碎度以及其他相关物理性质不受影响。度以及其他相关物理性质不受影响。 此类变更只需在某些情况下进行简单的研此类变更

25、只需在某些情况下进行简单的研究验证工作究验证工作38变更药品包装材料和容器变更药品包装材料和容器（类变更）类变更）变更情况变更情况 前提条件 研究验证工作 固体制剂包装瓶中加入干燥剂固体制剂包装瓶中加入干燥剂 1 1 1 ,21 ,2固体制剂包装容器中增加固体制剂包装容器中增加/ /去除惰性填充物去除惰性填充物 2 21,31,3前提条件前提条件 1 1 原药品包装系统产品稳定性不存在问题原药品包装系统产品稳定性不存在问题 2 2 产品在运输和贮藏期间，其脆碎度及相关物理性质不受到影响。产品在运输和贮藏期间，其脆碎度及相关物理性质不受到影响。 研究验证工作研究验证工作 1 1 说明变更原因，并

26、详细描述变更情况说明变更原因，并详细描述变更情况 2 2 说明所用干燥剂的组成，并在包装标签中明确注明产品使用了干说明所用干燥剂的组成，并在包装标签中明确注明产品使用了干燥剂燥剂 3 3 证明产品在贮藏和运输期间，脆碎度及相关物理性质是否发生变证明产品在贮藏和运输期间，脆碎度及相关物理性质是否发生变化化 39类变更类变更 此类变更一般对药品可能产生较显著的影响。此类变更一般对药品可能产生较显著的影响。包括不属于包括不属于、类变更的情况，或者即使属类变更的情况，或者即使属于于、类变更但不满足前提条件的情况。类变更但不满足前提条件的情况。具体情况如：具体情况如： 1 1、除、除类变更中提及的直接接

27、触药品的包装类变更中提及的直接接触药品的包装材料改变（材料改变（如口服制剂由瓶装改为泡罩包装，大输液由玻璃瓶包装改为聚乙烯输液瓶/输液袋）402 2、对于无菌制剂，任何可能影响到产品无菌性能、对于无菌制剂，任何可能影响到产品无菌性能的改变及其他质控指标的改变的改变及其他质控指标的改变 将玻璃安瓿变更为带有橡胶塞的玻璃瓶。将玻璃安瓿变更为带有橡胶塞的玻璃瓶。 从其他包装系统变更为预填充系统。从其他包装系统变更为预填充系统。 从单剂量包装变更为多剂量包装。从单剂量包装变更为多剂量包装。 包装容器的大小和形状发生改变。包装容器的大小和形状发生改变。 413 3、去除具有遮光、防潮等作用的功能性外包装

28、。、去除具有遮光、防潮等作用的功能性外包装。4 4、包装系统中附带的给药装置或者给药系统中、包装系统中附带的给药装置或者给药系统中可能影响到产品给药剂量准确性的装置部分发可能影响到产品给药剂量准确性的装置部分发生变化生变化( (例如吸入剂、气雾剂中的阀门系统例如吸入剂、气雾剂中的阀门系统) )。5 5、变更后包装材料在已上市的同剂型、同给药、变更后包装材料在已上市的同剂型、同给药途径产品中未曾使用过途径产品中未曾使用过( (如外用软膏制剂已批如外用软膏制剂已批准的聚合物材料用于眼用软膏制剂）准的聚合物材料用于眼用软膏制剂） 42研究验证工作研究验证工作此类变更一般对药品可能产此类变更一般对药品

29、可能产生较显著的影响，需进行全面的研究验证工作：生较显著的影响，需进行全面的研究验证工作：说明变更原因并详细描述变更的具体情况。说明变更原因并详细描述变更的具体情况。列出新包装材料和容器的质量标准，以及该容器或材料在已上市列出新包装材料和容器的质量标准，以及该容器或材料在已上市的同给药途径、同剂型产品中已有使用的依据。的同给药途径、同剂型产品中已有使用的依据。对新包装样品进行对新包装样品进行3 36 6个月加速及长期留样考察，并与原包装产个月加速及长期留样考察，并与原包装产品的稳定性情况进行比较。品的稳定性情况进行比较。对新包装产品进行检验。对新包装产品进行检验。对于给药系统装置发生变更，需根

30、据给药装置的特点进行相应的对于给药系统装置发生变更，需根据给药装置的特点进行相应的研究工作，证明变更前后给药剂量准确性保持一致。研究工作，证明变更前后给药剂量准确性保持一致。对说明书包装标签中的相关内容进行修改。对说明书包装标签中的相关内容进行修改。43eg:某注射剂，申请由玻璃瓶装变更为预填充系统某注射剂，申请由玻璃瓶装变更为预填充系统 研究验证工作研究验证工作 分析预填充系统和原玻璃瓶组成是否一致分析预填充系统和原玻璃瓶组成是否一致 提供了新包装系统下的灭菌工艺验证资料提供了新包装系统下的灭菌工艺验证资料 提供了新包装产品的加速和长期留样稳定提供了新包装产品的加速和长期留样稳定性研究性研究

31、 44egeg：某片剂，申请由：某片剂，申请由PP-alu PP-alu 铝塑包装变更为铝塑包装变更为PVC-PVC-alu alu 铝塑包装铝塑包装 研究验证：研究验证： 包材特性分析包材特性分析 药物的主要降解途径是氧化降解，未发现药物的主要降解途径是氧化降解，未发现水解反应等降解途径水解反应等降解途径 稳定性研究也证明变更包装后产品的稳定性稳定性研究也证明变更包装后产品的稳定性并未下降并未下降水蒸气透过率水蒸气透过率氧气透过率氧气透过率PVCPVC铝箔铝箔3.1g/3.1g/（m m2 2d d）12cm12cm3 3/ /（m m2 2dbardbar）PPPP铝箔铝箔0.4g/0.4

32、g/（m m2 2d d）300cm300cm3 3/m/m2 2dbardbar45稳定性研究中的特别关注点：稳定性研究中的特别关注点： 稳定性研究中，除根据药品特点进行各稳定性研究中，除根据药品特点进行各项检查外，还需关注药物和包装材料、项检查外，还需关注药物和包装材料、容器之间是否可能存在相互作用，如包容器之间是否可能存在相互作用，如包材中是否有成份渗出或迁移至产品内，材中是否有成份渗出或迁移至产品内，或者产品是否存在重量减少的情况等，或者产品是否存在重量减少的情况等，并有针对性地开展相应的研究工作证明并有针对性地开展相应的研究工作证明这种相互作用对药品质量、安全性的影这种相互作用对药品

33、质量、安全性的影响。响。46四、申报中存在的主要问题四、申报中存在的主要问题v未说明包材变更的原因未说明包材变更的原因 - - 不明确原因就不能有针对性地开展研不明确原因就不能有针对性地开展研究工作究工作47v对变更后的包材组成描述不清晰，对变更后的对变更后的包材组成描述不清晰，对变更后的包材特质了解不深入包材特质了解不深入 铝塑泡罩包装的具体组成（铝塑泡罩包装的具体组成（PVC/铝，铝，PVC/PE/PVDC/铝，铝，PVC/PVDC/铝）铝） 复合膜袋（聚酯复合膜袋（聚酯/铝铝/聚乙烯复合膜袋，聚酯聚乙烯复合膜袋，聚酯/低密度聚乙烯复合膜低密度聚乙烯复合膜袋）袋）包材类型包材类型水蒸气透过

34、量水蒸气透过量g/mg/m2 2.24h.24h氧气透过量氧气透过量cmcm3 3/m/m2 2.24h.0.1M.24h.0.1Mpapa聚酯聚酯/ /铝铝/ /聚乙烯聚乙烯复合膜袋复合膜袋0.50.55.55.5聚酯聚酯/ /低密度聚乙低密度聚乙烯复合膜袋烯复合膜袋0.50.51500150048v稳定性考察设计不全面稳定性考察设计不全面 - - 留样终点未进行无菌或微生物检查留样终点未进行无菌或微生物检查 - - 对于标准中未设置有关物质检查的品种，对于标准中未设置有关物质检查的品种，稳定性研究中也未进行有关物质检查稳定性研究中也未进行有关物质检查 - - 未考察产品同封口系统可能的相互

35、作用未考察产品同封口系统可能的相互作用 - - 未与原包装系统下的稳定性进行对比未与原包装系统下的稳定性进行对比49 eg：某注射液，聚丙烯瓶装，原采用乙丙：某注射液，聚丙烯瓶装，原采用乙丙基橡胶塞，拟修订为氯丁基橡胶塞。基橡胶塞，拟修订为氯丁基橡胶塞。研究工作：研究工作：新胶塞的质量标准和检验报告新胶塞的质量标准和检验报告密封性研究（灌装培养基，倒置浸泡在菌液中，密封性研究（灌装培养基，倒置浸泡在菌液中，观察微生物生长情况）观察微生物生长情况）新包装的稳定性研究（考虑了相容性研究，产新包装的稳定性研究（考虑了相容性研究，产品正立和倒置，并进行对比）品正立和倒置，并进行对比）50容器密封性测试

36、容器密封性测试待确认的密封口待确认的密封口培养基培养基支架支架菌液菌液如如108个菌个菌/ml容器容器大肠埃希氏菌、铜绿假单胞菌或粘质沙雷氏菌大肠埃希氏菌、铜绿假单胞菌或粘质沙雷氏菌51v忽略了生产工艺对变更后包装材料的适忽略了生产工艺对变更后包装材料的适应性应性 - - 主要指注射剂灭菌条件对包装材料的影响主要指注射剂灭菌条件对包装材料的影响（如由玻璃瓶改为共挤输液袋）（如由玻璃瓶改为共挤输液袋） 52v未结合产品特点选择适宜的包装材料，未对研未结合产品特点选择适宜的包装材料，未对研究结果进行综合分析究结果进行综合分析eg eg 某片剂原采用铝塑泡罩包装，拟修订为铝塑袋包装。某片剂原采用铝塑

37、泡罩包装，拟修订为铝塑袋包装。 理论分析：该药物易吸潮，首次服用开启后，剩余药理论分析：该药物易吸潮，首次服用开启后，剩余药片有吸潮的可能，修订为铝塑袋包装理论上不合适。片有吸潮的可能，修订为铝塑袋包装理论上不合适。 研究结果：更改包装后水份无明显增加，但溶出度有研究结果：更改包装后水份无明显增加，但溶出度有明显下降。明显下降。 结论：不宜修改结论：不宜修改53五、贮藏条件、有效期变更研究五、贮藏条件、有效期变更研究思路思路 有效期的变更情况有效期的变更情况 延长有效期延长有效期 缩短有效期缩短有效期 贮藏条件的变更情况贮藏条件的变更情况 严格贮藏条件严格贮藏条件 放宽贮藏条件放宽贮藏条件54

38、 类变更类变更不涉及关联变更的延长或缩短不涉及关联变更的延长或缩短有效期，以及严格贮藏条件的变更有效期，以及严格贮藏条件的变更 支持变更的主要依据支持变更的主要依据长期留样稳定长期留样稳定 性研究结果性研究结果55变更药品有效期及变更药品有效期及/ /或贮存条件（或贮存条件（类变更）类变更）变更情况变更情况前提条件前提条件研究验证工作研究验证工作延长产品有效期延长产品有效期11，2，3缩短产品有效期、及缩短产品有效期、及/或严或严格贮存条件格贮存条件21，2，3前提条件前提条件1 产品处方、生产工艺，生产过程质控方法、质量标准、直接产品处方、生产工艺，生产过程质控方法、质量标准、直接接触药品包

39、装材料接触药品包装材料/容器、贮藏条件均未发生变化容器、贮藏条件均未发生变化2 变更不是因稳定性试验中出现问题而引发变更不是因稳定性试验中出现问题而引发研究验证工作研究验证工作1 说明变更后的贮存条件和说明变更后的贮存条件和/或有效期或有效期2 对至少对至少3批产品进行稳定性考察，并与变更前的稳定性数据批产品进行稳定性考察，并与变更前的稳定性数据进行比较进行比较3 对质量标准、说明书、包装标签等部分相关内容进行修订对质量标准、说明书、包装标签等部分相关内容进行修订56类变更类变更 类变更以外的变更情况类变更以外的变更情况 可能对产品质量产生较显著的影响可能对产品质量产生较显著的影响 eg: e

40、g: 放宽贮藏条件放宽贮藏条件 在生产工艺、处方变更同时修订有效期在生产工艺、处方变更同时修订有效期研究工作的核心研究工作的核心长期留样稳定性研究长期留样稳定性研究57 具体研究验证工作：具体研究验证工作：详细说明变更后的贮藏条件和详细说明变更后的贮藏条件和/或有效期，以及变更原或有效期，以及变更原因因对至少对至少3批产品进行稳定性考察批产品进行稳定性考察 如稳定性考察中检查项目和检查方法与变更前相比发如稳定性考察中检查项目和检查方法与变更前相比发生改变，需按照质量标准变更等有关技术要求进行相生改变，需按照质量标准变更等有关技术要求进行相应的研究工作应的研究工作 对质量标准、说明书、包装标签等

41、部分相关内容进行对质量标准、说明书、包装标签等部分相关内容进行修订修订58六、包装材料六、包装材料/ /容器变更研究思路小结容器变更研究思路小结 明确变更目的明确变更目的 了解拟变更包装材料了解拟变更包装材料/容器的特性容器的特性 了解药物的自身特性了解药物的自身特性 对变更可能产生的影响进行分析对变更可能产生的影响进行分析 有针对性地设计稳定性研究有针对性地设计稳定性研究 对研究结果进行综合分析对研究结果进行综合分析59六、有效期、贮藏条件变更研究思路六、有效期、贮藏条件变更研究思路小结小结 以稳定性研究资料为支持以稳定性研究资料为支持关注可能的关联变更（变更包材、变更质量关注可能的关联变更（变更包材、变更质量标准、变更处方工艺）标准、变更处方工艺）60谢谢 谢谢61 结束语结束语