造血干细胞研究白血病治疗论文-精品文档.docx

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1、造血干细胞研究白血病治疗论文斑马鱼的造血系统成年斑马鱼的主要造血器官是肾脏，胸腺和脾脏也具有一定的造血功能。斑马鱼的造血系统与人类造血系统在进化上高度保守，具有和人类造血系统类似的信号传导通路，斑马鱼造血系统以红系、髓系、淋系及巨核系为主。在定向造血中，介入斑马鱼造血调控的很多重要转录因子如、和等也与哺乳类动物特别类似。利用斑马鱼胚胎透明的特点，结合转基因技术，通过造血基因启动子控制下游的加强型绿荧光蛋白，在特定血液细胞中表达，可直观地观测相应细胞的生物学行为和基因表达谱。近年来，斑马鱼已用于各种细胞型的人类白血病研究。斑马鱼的白血病模型斑马鱼的细胞白血病模型斑马鱼的基因组估计约包含个基因，大

2、体上与人类基因组数目一样，且其中很多基因所具的功能皆与人类的相当类似，因而斑马鱼能象人类一样患癌症，固然其遗传背景相对简单，但构建稳定的转基因品系却不太容易。和他的团队第一次采用转基因的方法在鱼类中成功构建白血病模型。等提出了在斑马鱼中构建转基因品系的新方法，构建了表达小鼠原癌基因的品系，而且得到了细胞的白血病模型。基因与人类白血病和淋巴瘤发生有关，但不是唯一介入作用的基因。等、等将基因包含在的启动子下，使此基因在淋巴细胞中特异性地表达，再将表达载体微注射到斑马鱼的胚胎中去，分别包含个基因和没有基因的标记。产生的斑马鱼中有发生了肿瘤，这个比例与单独注射后得到的转化效率大体类似，这讲明被转入了基

3、因的斑马鱼都产生了肿瘤。这些斑马鱼在鳃附近的胸腺中产生了肿瘤，淋巴母细胞也浸透到了其造血的位点肾本质中。表达谱的分析发现，在得到的肿瘤中细胞基因中发生了特异性的表达。等、等发如今肿瘤细胞中的基因发生了重排，这进一步讲明了肿瘤的发生起源于胸腺，而且也讲明其他的突变对白血病的表型也是需要的。等、等将这些白血病淋巴母细胞重新注射到斑马鱼的体内检测肿瘤细胞的可转移性，他们发现后，淋巴母细胞很快地分布到了斑马鱼的体内，甚至到胸腺中。斑马鱼产生肿瘤后会很快死亡，因而等用这些斑马鱼的精子与野生型斑马鱼进行杂交，发现其后代也在周之内发生白血病。藉此方式等、等标出了加速或延缓细胞的相关基因，并提供了更快速且直接

4、的方式以测试对抗此疾病的药物。斑马鱼的细胞白血病模型由于和序列在脊椎动物之间高度保守，在硬骨鱼和人之间的同源性为，在斑马鱼和人之间的同源性高达，因而能够通过用斑马鱼这种形式动物来研究融合所导致的白血病的发病机理。在前细胞急性淋巴白血病中，的病人由于染色体重组导致发生融合。等构建了斑马鱼的细胞白血病模型，他们首先采用种启动子来表达：所有血液系中都有表达、所有血液系中都有表达、只在淋巴细胞系中表达，构建了含有的转基因斑马鱼。通过的方法确定了斑马鱼的稳转系。同时为了分析淋巴祖细胞构成淋巴细胞的潜力，对祖细胞进行了促细胞分裂剂诱导的细胞克隆构成试验。并且发如今个、个、个转基因斑马鱼中，有的转基因斑马鱼

5、发生了淋巴细胞数量性肥大。淋巴细胞数量性肥大是白血病发生的指标之一，由此可确定转基因斑马鱼细胞分化受阻。可见，对于诱导的白血病的移植，可通过从斑马鱼骨髓中分离出白血病细胞，然后将这些细胞注射到野生型斑马鱼的方法来研究，效果是特别明显的。转基因斑马鱼模拟了人类，从中可发现与白血病发生相关的分子途径。转基因斑马鱼为寻找在急性成淋巴细胞白血病产生经过中扮演重要角色的基因，以及寻找治疗白血病的靶标建立了坚实的基础。斑马鱼白血病模型在临床治疗方面的价值斑马鱼已成为良好的白血病研究模型，挑选影响肿瘤进程的特定疾病相关基因，如影响肿瘤的发生、细胞特异性、疾病进展速度和肿瘤转移经过等的基因，寻找抑制肿瘤的相关

6、机制，都能加深对血液肿瘤治疗的认识。通过研究斑马鱼白血病模型，陈竺院士、刘廷析研究员等发现蛋白泛素化修饰这种重要的翻译后蛋白修饰经过存在于造血经过中，并且起到了不可忽视的作用。研究表明，个小泛素相关修饰因子同源基因缺失会导致原始造血中间细胞群中髓系特异性标记物的急剧增加和红系骨髓源性祖细胞，的特异性标记物的减少。等、等还发现个结合蛋白对维系骨髓细胞和红细胞之间的平衡起重要作用。这些研究结果表明了泛素化在早期系谱决定中的作用，进而揭示了脊椎动物原始造血经过中新分子机制。在针对特定血液肿瘤疾病基因如、等治疗药物大规模的小分子化合物挑选中，在临床造血干细胞移植，治疗白血病上，斑马鱼也已成为良好的可示

7、踪模型，等通过采用亚致死剂量的射线照射发病的转基因的淋巴细胞白血病斑马鱼，并将带有荧光的野生型斑马鱼的肾脏造血干细胞移植入这些鱼体内，实时观测到整个造血重建的经过，可看到白血病发病鱼的淋巴组织由移植的造血细胞重建，这在很大程度上模拟了人类骨髓移植治疗白血病的经过。法国科学家日前通过对斑马鱼胚胎进行实时监控，发现了其造血干细胞的生成机理。等、等采用即时成像技术对斑马鱼的胚胎进行了观察，结果发现，斑马鱼胚胎主动脉的部分内皮细胞先是发生卷曲，随后蜷缩成一团，最后从主动脉的内壁脱落，构成能够流动的干细胞，而主动脉的内壁仍然保持完好。此后，新构成的干细胞再发生分裂，转变为造血干细胞。假如有类似的机制存在于人体，医生只要提取病人血管的细胞，将其培育成造血干细胞后再移回人体，就有可能帮助病人重建造血系统。结语随着更多疾病模型的建立，良好的稳转体能帮助人们愈加全面准确地解释基因功能。对于未知基因的功能和人类疾病的动物模型，作为形式生物的斑马鱼在将来研究中也将会有诱人的应用前景。此外，利用斑马鱼进行活体高通量药物挑选也将为白血病患者提供愈加深切的关心。同时基于斑马鱼白血病模型的活体可示踪造血干细胞移植研究也将为白血病的治疗发展提供史无前例的动力，对进一步提升人类整体健康水平作出奉献。