2022年端粒酶在临床诊断和治疗中的应用 .pdf

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1、端粒酶在临床诊断和治疗中的应用摘要： 端粒的长短和稳定性决定了细胞的寿命, 并与细胞的衰老和癌变密切相关。端粒酶在细胞中负责端粒的延长，能以自身携带的RNA为模板 , 不断合成新的端粒DNA序列添加到染色体末端,弥补端粒丢失阻止端粒缩短。端粒酶在正常人体组织中的活性被抑制，其激活与细胞的癌变密切相关。它是所有癌症亚类细胞, 包括癌干细胞,永生化所必需的成分。在正常和肿瘤组织之间 , 端粒酶表达 、端粒长度和细胞动力学存在明显的差异。关键词： 端粒酶; 诊断; 治疗; 癌症前言： 近年来, 端粒及端粒酶的研究已成为生物学热点,随着对端粒酶的研究深入, 应用靶向端粒酶的方法治疗肿瘤成为热点, 并有

2、较多的新进展,是人类抗肿瘤药物研究的新“靶点 ”。随着人们对端粒及端粒酶结构和功能认识的加深 , 针对端粒酶的抗肿瘤治疗研究也不断深入,从早期抑制肿瘤细胞端粒酶活性 , 发展到新近与免疫治疗和基因治疗相结合端粒酶在临床上应用更广阔。端粒酶是在细胞中负责端粒的延长的一种酶，能以自身携带的RNA为模板 ,不断合成新的端粒DNA序列添加到染色体末端,弥补端粒丢失阻止端粒缩短。端粒酶在正常人体组织中的活性被抑制，其激活与细胞的癌变密切相关。端粒在不同物种细胞中对于保持染色体稳定性和细胞活性有重要作用，端粒酶能延长缩短端粒（缩短的端粒其细胞复制能力受限），从而增强体外细胞的增殖能力。端粒酶在保持端粒稳定

3、、基因组完整、细胞长期的活性和潜在的继续增殖能力等方面有重要作用。人类端粒酶是一种由RNA 和相关蛋白质组成的核酸蛋白质复合物，由与端粒DNA互补的 RNA模板(human telomeraseRNA, hTR)、端粒酶相关蛋白 (TEP1)和端粒酶催化亚单位 (端粒酶逆转录酶humantelomerasereversetranscriptase,hTERT) 三个亚基构成【1】。其中以 hTERT和 hTR组成的端粒酶最小核心结构对维持端粒酶的活性有重要作用。【2】近年来，随着对端粒酶研究的深入，端粒酶应用在临床治疗和诊断已然也有了不少新的进展。现就端粒酶对相关疾病的临床治疗和诊断进行综述。

4、1端粒酶与肿瘤治疗端粒酶在正常细胞内的活性被抑制，能被癌基因和抑癌基因激活使其以自身为模板合成稳定染色体末端的端粒。大部分肿瘤细胞均具有端粒酶活性, 并通过名师资料总结 - - -精品资料欢迎下载 - - - - - - - - - - - - - - - - - - 名师精心整理 - - - - - - - 第 1 页，共 4 页 - - - - - - - - - 端粒酶维持端粒长度, 则细胞免于衰老死亡而获得永生化, 发展成肿瘤细胞。而正常体细胞除大部分造血干细胞、生殖细胞和一些淋巴细胞外，不具有端粒酶活性。【3】而在构成端粒酶的3 个主要组分中,hTERT与端粒酶的活性最为相关。hTE

5、RT编码的端粒酶催化亚单位表达水平与端粒酶活性密切相关,hTERT活性表达被认为是端粒酶激活的限速步骤。研究发现, 正常细胞已存在端粒酶的hTR 和TEP1 组分表达 , 但没有 hTERT表达 ,而具有端粒酶活性的肿瘤细胞则无 一例 外地 存 在 hTERT表达。将 hTERT基因导入端粒酶阴性的正常体细胞, 可以实现端粒酶活性的重建,使细胞端粒延长并得以永生化。 hTERT 的表达是端粒延长和细胞永生的关键因素，端粒酶被蛋白酶体降解后癌细胞出现端粒缩短、衰老和凋亡等现象【4】。在正常组织中由于大部分细胞处于静止状态而不表现端粒酶活性，所以，端粒酶可以作为一个广泛表达的肿瘤相关抗原来引发机体

6、特异性免疫反应，使之成为优于hTR和 TEP1的端粒酶抑制靶点。因此，hTERT可作为多种不同癌症潜在的高特异性分子靶点被研究。是癌症靶向治疗的理想靶点。是目前最特异和具有普遍性的肿瘤标记物。【5】既然端粒酶特异性地表达于各种肿瘤细胞，又是肿瘤无限细胞增殖所必须，那么如果能够抑制肿瘤细胞端粒酶的活性，那么如果能够抑制肿瘤细胞端粒酶的活性，那么这些肿瘤细胞就会因为端粒的缩短而静止以致死亡。由于端粒酶特异性的表达于绝大多数细胞，又是肿瘤细胞无限增殖所必须，因此可以开发针对端粒酶的抗肿瘤药物。正常人造血干细胞、生殖细胞和一些淋巴细胞虽有端粒酶活性，但他们的端粒酶活性很低，并且有足够长的端粒DNA 储

7、备，抗端粒酶治疗对这些细胞的影响较小，相比于传统放射法等方法而言降低了对正常细胞的伤害，具有广谱、高效、低毒的优点。在临床应用具有很大的前景。2端粒酶与肿瘤诊断研究表明, 端粒的长短和稳定性决定了细胞的寿命, 并与细胞的衰老和癌变密切相关。端粒酶是一种核糖核蛋白, 催化合成端粒重复序列, 以维持端粒长度 , 使细胞无限制地增殖【6】。癌细胞的永生化是肿瘤细胞区别于正常细胞的重要特征之一, 也是肿瘤生长和转移的关键。肿瘤细胞的无线增值通常需要端粒酶的存在，其是目前发现的广谱肿瘤标志。 因此端粒酶活性广泛存在于恶性肿瘤细胞,而通常在良性肿瘤和正常体细胞中无活性。所以用端粒酶活性诊断恶性肿瘤特异性强

8、; 可应用于恶性肿瘤的检测【7】如肺刷落细胞端粒酶活性的检测可为肺部肿瘤的早期诊断提供可靠的依据【8】。尿液、膀胱冲洗液脱落细胞端粒酶活性测定敏感性较高可用于膀胱癌的早期诊断【9】。再如在骨肿瘤的诊断中，测定端粒酶活性可名师资料总结 - - -精品资料欢迎下载 - - - - - - - - - - - - - - - - - - 名师精心整理 - - - - - - - 第 2 页，共 4 页 - - - - - - - - - 以作为诊断恶性骨肿瘤的重要指标。端粒酶活性与骨肿瘤的恶性程度有相关, 并且可能是判断恶性骨肿瘤患者预后的重要参数。【10】3端粒酶与良恶性腹水诊断在临床实践中, 腹

9、水的发生率较高。腹水只是一些疾病导致的后果,而往往确定腹水的病因却是一个难题。如何能找出一种标志物,通过它即能区分出良恶性腹水恶性腹水中的端粒酶活性水平明显高于良性腹水, 脱落细胞中端粒酶活性检测可作为良恶性腹水的鉴别诊断标志癌性腹水端粒酶阳性。端粒酶活性检测可作为临床良恶性腹水鉴别诊断依据之一。4端粒酶与动脉粥样硬化诊断端粒是真核细胞染色体末端的一种特殊结构; 其长度随机体年龄增大而进行性缩短, 触发体内细胞老化。端粒被认为是细胞衰老的生物钟，端粒缩短参与了机体的衰老。端粒的过度损耗导致血管内皮细胞、内皮祖细胞以及平滑肌细胞衰老和功能障碍，进而参与动脉粥样硬化病理演进，最终引发冠心病、脑卒中

10、等。而细胞内的端粒酶可以补偿端粒损耗，有望成为延缓衰老和治疗衰老相关疾病的潜在靶点。端粒对动脉粥样硬化发病机制的影响和心血管疾病发生风险的预测作用以及端粒酶治疗【11】衰老作为动脉粥样硬化的发病因素之一,其带来的血管细胞老化及功能障碍在动脉粥样硬化的病理发生、发展中起重要作用。目前, 越来越多的研究表明;血管细胞内端粒功能及端粒酶活性的增龄性变化,在动脉粥样硬化的病理演进中占有重要地位。【12】5结语综上所述，端粒酶在临床的诊断和治疗方面有较为重大的意义和发展空间，主要通过其通过端粒酶能延长缩短端粒，从而调控体外细胞的增殖，在正常细胞和恶性肿瘤细胞的活性不同，而发挥作用。针对端粒酶治疗肿瘤是较

11、有发展前景的方法。端粒酶抑制剂作为一种肿瘤治疗药物应用于临床, 或者端粒酶可以通过补偿端粒损耗，成为延缓衰老和治疗衰老相关疾病的潜在靶点等应用于临床的治疗诊断。参考文献【1】胡霄，滕理送，曹江 . 靶向端粒酶治疗肿瘤研究进展. 实用肿瘤杂志【 A】.2006，21(4) ：390-392.【2】杨春华, 毛立军. 端粒酶与肿瘤治疗研究进展. 医学综述 .2007;13(16):1225-1228【3】UrquidiV, TarinD, Goodison S.Roleoftelomeraseincellsenescenceand oncogensis.AnnuRev Med, 2000,51:6

12、5-79.【4】朱晓应，符伟军，洪宝发.端粒酶与肿瘤靶向治疗 . 国外医学遗传学分册.2005.12.15;28(6):366-368名师资料总结 - - -精品资料欢迎下载 - - - - - - - - - - - - - - - - - - 名师精心整理 - - - - - - - 第 3 页，共 4 页 - - - - - - - - - 【5】傅青岭，刘厚奇 . 端粒酶与癌症靶向治疗【R】. 生命科学， 2010，12（12）：1254-1258【6】陆敏, 郑树. 端粒、端粒酶与恶性肿瘤. 国外医学遗传学分册,1996;19:125【7】龚瑶琴，邹雅群，刘晓军等.端粒酶活性检测在恶

13、性肿瘤诊断中的应用研【R】. 山东医科大学学报， 1998.09.24;36(3):210-213【8】冯海英，孙海波 , 韩云峰 . 端粒酶测定在肺癌诊断中的临床意义. 中国医药导报 .2012,9(18):52-53,56【9】马鹏程，张石生，万江厚等. 端粒酶活性检测在膀胱肿瘤早期诊断中的应用.中国肿瘤临床.2006;33(2):71-73【10】李玲 , 马俊芬 , 连鸿凯等 . 端粒酶检测对良、恶性骨肿瘤诊断的影响及意义. 肿瘤基础与临床.2009,22(4): 292-294【11】杨淑均，惠汝太，张伟丽. 端粒长度在动脉粥样硬化风险中的预测作用及端粒酶治疗前景. 中国医学前沿杂志电子版.2014,(1):89-92【12】王钢 . 端粒、端粒酶在动脉粥样硬化病理进展中的作用.心血管康复医学杂志2008;17(2): 188-191名师资料总结 - - -精品资料欢迎下载 - - - - - - - - - - - - - - - - - - 名师精心整理 - - - - - - - 第 4 页，共 4 页 - - - - - - - - -