癌症的靶向肝X受体治疗(翻译).doc
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1、 癌症的靶向肝脏 X受体治疗1Chin-Yo Linand Jan-?ke Gustafsson1,2批注 a1:1Center for Nuclear Receptors and Cell Signaling,Department of Biology and Biochemistry, University ofHouston, Houston, Texas 772045056, USA.2Department of Biosciences and Nutrition at NOVUM,Karolinska Institutet, Huddinge SE-141 83, Sweden.Co
2、rrespondence to J.-?.G. e-mail: jgustafssonuh.edudoi:10.1038/nrc3912【摘要】配体依赖性转录因子的核受体超家族的成员履行重要的细胞功能并且是高度成药治疗靶标。肝脏X受体( LXRs)是在胆固醇转运,葡萄糖代谢和炎症反应的调节方面起作用的核受体家族成员。现在有越来越多的证据支持在各种恶性肿瘤的参与和它们的配体在这些疾病的潜在效力。本文综述了LXRsLXRsPublished online 19 March 2015及其配体在临床前癌症模型的作用机制的发现和鉴定,以及基础和转化的在癌症治疗方面研究的未来发展方向。LXR新型癌症治疗的
3、发展的一个主要挑战是对可以具体有效调节的目标机制的鉴定。尤其对恶性肿瘤如三阴性乳腺癌和胰腺癌,以及一些不再对常规靶向疗法或化学疗法做出反应的肿瘤的高级?疾病,这些目标?的需求是尤为迫切。在无数的潜在目标中,细胞受体(包括和膜结合的受体及细胞内受体)是特别相关的,因为它们是由特异性配体激活,具有适合于药物设计和发现的配体结批注 a2:Ligands:合结构域( LBDs) 1,2。核受体( NR)家族的靶向成员已经在乳腺癌和前列腺癌Small molecules that bind receptors and modulate theiractivity.配体:结合受体并调节其活性的小分子的治疗
4、方面硕果累累。NR家族成员已经被证明是合成和天然的配体包括饮食NR的结构和功能以及在药物化学进展的详的植物化学物质的高度成药目标。批注 a3:Ligand-binding domains (LBDs):细表征促进了受体选择性的、完全的、部分的和反向激动剂,同时增加要么激Conserved regions within the receptor molecule that bindligands and alter molecular interactions and the activity ofthe receptor.活 NR功能的一个子集或以组织的化合物激活它们,从而减少脱靶效应。在乳腺
5、癌中,雌激素受体(ERS)参与正常和癌性乳腺细胞生物学,可直接被临床经配体结合结构域:受体分子内结合配体并改变分子相互作用和受体活性的保守区检验的小分子抗雌激素(如氟维司群)及选择性雌激素受体调节剂(如他莫昔芬和雷洛昔芬)作为目标,或者间接地由芳香酶抑制剂(SERMs;例AIs;如阿那曲批注 a4:PhytochemicalsChemicals found in plants that may affect health.植物化学物质:在植物中发现的可影响健康的化学物质唑,来曲唑和依西美坦)定位靶向,来阻断雌激素的产生和饿死配体的肿瘤细胞 3,4。雄激素受体( ARS)也同样对前列腺癌有针对性
6、的治疗。考虑到这些例子, NRs是目前缺乏有效目标和定位策略的癌症的有吸引力的潜在目标。LXRs的发现和表征人类基因组编码48 NRs,家庭成员共享的不仅是序列相似性,还有其监管NR结构包括氨基末端调节活化功能 1(AF1)域,一个和功能域的组织。原型DNA结合结构域和 LBD。这种首次在创始成员糖皮质激素受体(GR)和 ER定义6-8。在人类基因组的完整测序NR家的组织结构,使 NRs可以充当配体调节转录因子之前,基于在保守结构域的序列相似性的分子克隆技术被用于发现新型 庭成员。多份有关新型NRs的报告揭示了两个密切相关的孤儿NRs具有鲜明的组织分布格局9-13。这两个孤儿受体第一次被发现时
7、是广泛表达的,最初被独立做出这个发现的小组命名为广泛表达受体,NER和孤儿受体 1(OR1)9,10,12,但是在标准命名法中被重新命名为肝X受体(LXR;也称为NR1H2)14。LXR也被认定为在一个NR类视黄醇 X受体( RXR)的结合合作伙伴的屏幕LXRs充当 RXR的异二聚体并参与类视黄醇的信令?,并且首先提供了证据表明? 15。全长LXR和 RXR的异源二聚体以及 LXRE DR4间隔基序的三维结构最近已经通过X射线晶体学解析出来了16(FIG. 1a)。两个相关 NR中的第二个,具有更有限的组织分布,主要在代谢组织中,最初被命名RLD1和肝 X受体( LXR),但已被重新命名为 L
8、XR(也称为 NR1H3) 11,13。iigvv ir-k4kHjr*lshfi+ir_taOTo milm s i i i FCMLJABMTCQVTipl图 1:LXR的结构,配体以及传统行动机制。a:肝脏 X受体-(LXR)类视黄醇 X受体-(RXR)异二聚体结合到含有 LXRE序列基序的 DNA上的三维结构显示为十字形交互型。LXR显示为蓝色, RXR显示为红色。 DNA结合结构域( DBD)和配体结合结构域( LBDs)被相应地标记。 b:一些甾体类内源性(氧化型胆固醇)和自然(谷甾醇)LXR激动剂的化学结构呈现出相似性。合成的非甾体的小分子激动剂T0901317和 GW3965已
9、被广泛用于在 LXR功能表征并且被评价为在心脏疾病和糖尿病的治疗中具有潜力的治疗剂。LXR-623是 LXR激c:动剂第一次进入临床试验,但在参与者呈现精神和神经的不利影响后它的发展被叫停。在 LXR活化的基因组效应的经典模型中,非配位体的LXR-RXR异源二聚体被定位于 LXRE并 通过核受体辅抑制( COR)配合物结合。一旦配体结合, COR复合物从受体复合释放,共活化剂(辅酶 A)配合物被募集并为靶基因的活性转录打开启动子区。天然和合成的 LXR配体。虽然 LXRs最初被指定为孤儿受体,这种状况并没有持续多久。Janowski和他的同事 17首次确定氧化型胆固醇胆固醇,类固为 LXR激动
10、剂。在他们的研究中,作者还发现, 22(R)-羟基胆固醇, 20(S)-羟基胆固醇, 20,22-dihydroxycholesterol,24-羟基胆固醇和 4-羟基胆固醇是 LXR转录活性的最有力的激活剂醇激素和胆汁酸代谢的中间产物17。接着,氧化型胆固醇已显示激活两个计亚型特异性配体如LXR 和,虽然受体之间的结构差异可以被利用来设5,6-24(S),25-diepoxycholesterol,可特异性活化 LXR18。除了内源性的氧固醇,4desmethylsterol家族中的来自植物的固醇和甾烷醇,包括谷甾醇,可以作为 LXR激动剂起作用 19。许多内生性和天然配体可作为LXR拮抗剂
11、。例如, 5 ,6-epoxycholesterol,花生四烯酸,大环双联苄化合物20-24。LXR的活性riccardin和黄酮柚皮素已表现出可以拮抗Box1合成 LXR配体T0901317是第一个已知的肝脏合成X受体( LXR)激动剂,并且有助于 LXR在靶组织的功能的鉴定。研究使用这种配位体确定了LXR在脂肪生成方面的功能,以及LXR作为NR)家糖尿病和动脉粥样硬化治疗中的潜在的药物靶标。这种化合物也激活核受体(族成员的法尼醇X受体( FXR)和孕烷 X受体( PXR),所以其作用机制可能涉及这些受体。由于其生脂影响而在治疗动物方面缺乏特异性和高甘油三酯水平妨碍了这种配位体作为心脏疾病和
12、代谢综合征的治疗剂的进一步发展。合成 LXR激动剂 GW3965特异性结合并激活 LXRs,并且是第一个用于证明LXR在动脉粥样硬化的作用的配位体。它具有抗炎活性并和T0901317在糖尿病动物模型上有类似的效果。类似于T0901317,用 GW3965治疗可增加肝和循环甘油三酯的水平。该配体常用于 LXR在不同的模型系统和疾病的系统的功能的研究。几种合成 LXR激动剂已经发展到在保持它们的抗动脉粥样硬化特性的同时尽量减少对脂质水平的影响。部分激动剂的研究表明了少粥样硬化斑块在临床试验的可喜成果。在LXR-623在不扰动甘油三酯水平情况下减LXR激动剂的第一期临床试验,吸收了不同剂量的 LXR
13、-623的参与者有意料之外的精神和神经系统的不良影响。其他剂,也被报告有类似 LXR-623的临床结果,但没有经过人体试验。没有一个LXR激动LXR激动剂LXRs在多种在癌症研究和治疗方面被具体定义或发展。这既是一个技术挑战也是一个癌症方面的定位和药物研究开发的机会。合成配体也已经被开发以调节LXR活性的潜在临床应用。第一个合成LXR激动剂被报道是T0901317,尽管其他两种 NRs,法尼酯 X受体( FXR;也称为25-27NR1H4)和孕烷 X受体( PXR;也称为 NR1I2),也由该配体活化(Box1)。一个 更可选择的合成激动剂是GW3965,常用于 LXRs的机理研究,但由于实验
14、动物的肝脏中出现血浆甘油三酯水平升高和脂肪变性的不利副作用,这两个化合物批注 a5: SteatosisThe abnormal accumulation of lipids in cells.脂肪变性:脂类在细胞中的异常蓄积28,29的进展没有一个超越临床试验。新型合成激动剂,例如(22E)-ergost-22-烯-1, 3-二醇 (YT-32)和 N,N-二甲基 -3-hydroxycholenamide(DMHCA)被开30,31发以减少副作用,目前正在进行进一步的测试。合成拮抗剂也有报道,尽管其潜在的治疗应用不明确。LXRs配体的累计数量和对它们作用机制的洞悉将有利于高选择性 LXR调
15、节剂 (SLiMS)的基础研究和临床应用中的未来发展研究中常用的 LXR激动剂的化学结构示于图 1b。32。功能分子的作用机制。在 LXR的作用机制经典模型中,LXRs和 RXRs形成异二聚体,非配位的受体复合物是通过一个由四碱基间隔区(DR4)隔开的 AGGTCA的简单重复而组成的保守响应元件(LXREs)绑定到 DNA的 11。在非配位的构象中,NR辅抑制子( NCoR)或视黄酸和甲状腺激素受体的沉默介体(SMRT)与结合 DNA的异源二聚复合来抑制转录。在通过配体激活时,辅阻遏被释放,同时如NR辅调控的 P160家族成员这种共活化剂被聚集来促进组蛋白修饰和染色质重塑,从而导致靶基因表达的
16、反式激活33,34(图 1c)。最近全基因组 LXR-RXR染色质免疫沉淀结合位点作图研究已经揭示,对于多数位点LXRs以配体依赖性方式被聚集,类似 ERs和 ARs。这些位点通常缺乏规范LXRE结合位点动机?,这表明结合位点的顺序要求或间接通过DNA结合束缚转录因子有不严谨的地方35。此外, LXRs似乎与其他 NRs和转录因子在开放染色质的区域共享结合位点。这些NR转录调控机制的复杂性和多样性的见解相一致 36,37。尽管 LXR这方面的功能尚未像其他NRs那样尽可能广泛的审查,观察与新出现的及不断变化的LXRs也有与膜结合蛋白及胞质蛋白相互作用的细胞生理学的非基因组影响。小鼠结肠癌细胞一
17、项最近的研究阐述了其在配体治疗之后的细胞质定位和与膜LXR在结合通道蛋白 pannexin1(PANX1)的相互作用 38。LXR功能也受翻译后修饰的调控。转录 1(STAT1)靶基因的促炎症信号转导和活化剂的阻抑需要SUMO化 39。LXRs的LXR在正常生理机能和疾病中的作用。内源性配体和 LXRs的靶基因的组织分布及鉴定为它们在代谢组织中的生理功能提供了第一个线索。使用敲除了Lxra的动物的基因研究中揭示了被饲喂了富含胆固醇饮食的动物与野生型对比之下肝脏胆固醇代谢中的缺陷以及血浆胆固醇水平的相应幅度的提升40。基因敲除动物的表征表明胆固醇7单加氧酶( CYP7A1),也就是在胆汁酸合成的
18、限LXRs在胆速酶,的下调,以及因此导致的这些动物无法分解代谢多余胆固醇。 固醇体内平衡中的作用不局限于肝脏。LXRs的在巨噬细胞以及在肠内的激活作用会改变胆固醇转运蛋白基因表达和血浆脂蛋白水平。这些观察结果是合成配体的动脉粥样硬化治疗的发展基础。第一代LXR激动剂( GW3965和T0901317)均可以有效地减少动物模型中粥样硬化斑块,但是还会诱发不被希望的肝脏和血浆中甘油三酯水平的升高。事实上,使用合成的激动剂治疗都有助于揭露 LXR在脂肪合成方面的功能。小鼠和仓鼠被LXR激动剂治疗后表现出参与脂肪酸合成的基因表达的增加以及血浆甘油三酯和磷脂的水平的升高25。配体的治疗也显示出对肝脏和脂
19、肪组织中糖代谢的影响,通过下调饮食诱导的肥胖和胰岛素抵抗的小鼠模型中涉及糖异生的基因及提高其葡萄糖耐受性其它代谢功能是在棕色脂肪组织中表现出较高的能量消耗并减少体重增长肥胖41。的 Lxrb基因敲除小鼠模型中确定的42-44。这些动物也有慢性胰腺炎,可能是由于在中枢神经系统中的水输送以及发育和代谢表型的缺陷45-47。除了它们的代谢功能, LXRs在多种免疫细胞中表达,并参与先天免疫、适应性免疫和炎症反LXRs似乎抑制炎症反应,包括在肝急性期反应中48-52。在免疫调节作用中,应,并且它们的作用既影响自身免疫也应对病原体53-59。这些功能已经在配体治疗和多个免疫相关组织的基因敲除动物和疾病模
20、型中被证明,因此意味着其在皮肤病、关节炎和神经变性疾病如多发性硬化、帕金森病和阿尔茨海默病的疾病机制和治疗策略中的潜在作用46,55,6065。癌症中的 LXRs及其配体几十年前研究人员第一次报道了包括前列腺癌早期阶段在内的癌变组织中胆固醇代谢的变化66-68。后续研究表明 epoxycholesterol水平增生和癌性前列腺组织的增加,以及固醇调节素结合蛋白1(SREBP1)和 SREBP2,包括 LXR靶基因 SREBF1(也称为 SREBP1c)的产物的表达,被发现在前列腺癌病情恶化时会增加 69,70。这些发现促使 Fukuchi,Liao和其同事去研究 LXR配体和受体在前列腺癌和乳
21、腺癌细胞中的表达效果。通过合成配体T0901317的治疗可以阻塞前列T0901317的抗增殖作用腺癌细胞增殖及肿瘤异种移植模型中的肿瘤形成,以及下 LXR致敏癌细胞的过表达。癌细胞中的LXRs和配体、它们的效果和功能以及它们的潜在治疗应用的初始研究中已经在多种癌症中被检查了(表1)。表 1:癌症对 LXR受体治疗的响应所在器官部位前列腺癌症类型LXR表达受体联合治疗参考文献癌,T0901317GW3965-71,94 胸部导管腺癌,腺癌癌,T0901317GW3965T0901317-71,73,7584,9672卵巢皮肤,黑素瘤-Dacarbazine,vemurafenibGemcitab
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