动脉粥样硬化基因治疗的研究进展.pdf
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1、书翁汾手矛圭虫物巨拳动脉粥样硬化基因治疗的研究进展翟摇 慧(综述),杨毅宁(审校)(新疆医科大学第一附属医院心脏中心,乌鲁木齐愿猿园园缘源)中图分类号:砸缘源猿援 缘摇 摇 摇 摇 摇 文献标识码:粤摇 摇 摇 摇 摇 文章编号:员园园远鄄圆园愿源(圆园员猿)园源鄄园缘苑苑鄄园源摇 凿燥蚤:员园援 猿怨远怨 辕 躁援 蚤泽泽灶援 员园园远鄄圆园愿源援 圆园员猿援 园源援 园园员基金项目:国家自然科学基金(愿员员远园园源圆)摇 摇 摘要:心血管疾病是危害人类健康的主要疾病,动脉粥样硬化(粤杂)是心血管疾病的重要病理基础,是防治心血管病的根本措施。粤杂 是以脂质代谢紊乱,血管内皮细胞受损,炎性细胞
2、浸润,斑块破裂和血栓形成为特征的慢性病理过程。基因治疗是目前探索治疗 粤杂 的新途径,但还主要处于动物实验阶段。如何有效地运用基因治疗粤杂 已成为近年来研究的热点,G80G81G82粤杂 基因治疗的基本内G83和G84G85G86以G87G88。关键词:动脉粥样硬化;基因治疗;G89点砸藻泽藻葬则糟澡 孕则燥早则藻泽泽 燥枣 郧藻灶藻 栽澡藻则葬责赠 枣燥则 粤贼澡藻则燥泽糟造藻则燥泽蚤泽摇 在匀粤陨 匀怎蚤,再粤晕郧 再蚤鄄灶蚤灶早援(匀藻葬则贼 悦藻灶贼则藻,贼澡藻云蚤则泽贼 粤枣枣蚤造蚤葬贼藻凿 匀燥泽责蚤贼葬造 燥枣 载蚤灶躁蚤葬灶早 酝藻凿蚤糟葬造 哉灶蚤增藻则泽蚤贼赠,哉则怎皂择蚤
3、 愿猿园园缘源,悦澡蚤灶葬)粤遭泽贼则葬糟贼:悦葬则凿蚤燥增葬泽糟怎造葬则 凿蚤泽藻葬泽藻 蚤泽 贼澡藻 皂葬躁燥则 凿蚤泽藻葬泽藻 贼澡则藻葬贼藻灶蚤灶早 澡怎皂葬灶 澡藻葬造贼澡援 粤贼澡藻则燥泽糟造藻则燥泽蚤泽(粤杂)蚤泽贼澡藻 蚤皂责燥则贼葬灶贼 责葬贼澡燥造燥早蚤糟葬造 遭葬泽蚤泽 燥枣 糟葬则凿蚤燥增葬泽糟怎造葬则 凿蚤泽藻葬泽藻 葬灶凿 贼澡藻 枣怎灶凿葬皂藻灶贼葬造 皂藻葬泽怎则藻泽 贼燥 责则藻增藻灶贼 糟葬则凿蚤燥增葬泽鄄糟怎造葬则 凿蚤泽藻葬泽藻援 粤杂 蚤泽 葬 糟澡则燥灶蚤糟 责葬贼澡燥造燥早蚤糟葬造 责则燥糟藻泽泽 枣藻葬贼怎则藻凿 憎蚤贼澡 造蚤责蚤凿 皂藻贼葬遭
4、燥造蚤泽皂 凿蚤泽燥则凿藻则,增葬泽糟怎造葬则 藻灶凿燥贼澡藻造蚤鄄葬造 糟藻造造凿葬皂葬早藻,蚤灶枣造葬皂皂葬贼燥则赠 糟藻造造 蚤灶枣蚤造贼则葬贼蚤燥灶,责造葬择怎藻 则怎责贼怎则藻 葬灶凿 贼澡则燥皂遭燥泽蚤泽援 郧藻灶藻 贼澡藻则葬责赠 蚤泽 糟怎则则藻灶贼造赠 藻曾责造燥鄄则蚤灶早 灶藻憎 憎葬赠泽 燥枣 贼则藻葬贼皂藻灶贼 枣燥则 粤杂,遭怎贼 泽贼蚤造造 造葬则早藻造赠 蚤灶 贼澡藻 泽贼葬早藻 燥枣 葬灶蚤皂葬造 藻曾责藻则蚤皂藻灶贼泽援 匀燥憎 贼燥 怎泽藻 早藻灶藻 贼澡藻则葬鄄责赠 贼燥 贼则藻葬贼 粤杂 藻枣枣藻糟贼蚤增藻造赠 澡葬泽 遭藻糟燥皂藻 葬 澡燥贼 则藻泽藻
5、葬则糟澡 泽责燥贼 蚤灶 则藻糟藻灶贼 赠藻葬则泽援 匀藻则藻 蚤泽 贼燥 皂葬噪藻 葬 则藻增蚤藻憎 燥灶 贼澡藻 糟燥灶鄄贼藻灶贼 葬灶凿 责则燥早则藻泽泽 燥枣 早藻灶藻 贼澡藻则葬责赠 枣燥则 粤杂援运藻赠 憎燥则凿泽:粤贼澡藻则燥泽糟造藻则燥泽蚤泽;郧藻灶藻 贼澡藻则葬责赠;栽葬则早藻贼 泽责燥贼摇 摇 心血管疾病是危害人类健康的主要疾病,其患病率和病死率呈逐年增高的趋势。动脉粥样硬化(葬贼澡藻则鄄燥泽糟造藻则燥泽蚤泽,粤杂)是心血管疾病的重要病理基础,是防治心血管病的根本措施。在致残、致死的心血管疾病中,苑缘豫以上是 粤杂 性疾病员。近年来,介入治疗技术不断发展完善,使心血管病的治
6、疗发生了巨大变革,但疗效仍不够理想。因G80,G81G82一G83治疗 粤杂 的新G84G85G86防G87心血管G88G89的发生G8A重要的G8BG8CG8DG8E。员摇 基因治疗基因治疗是G8FG8A治疗G90G91的G92的基因G93入患G94的G95G96G97G98G99G9AG9B中,G9CG9DG9E基因的G9FGA0、GA1GA2使其在GA3GA4GA5GA6GA7GA8GA9以GA9GAA治疗疾病的G92的。GAB在员怨怨园 年,人类GACGAD上的第一GAE基因治疗GAFGB0来GB1GB2GB3一GB0GB4GB5GB6GB7GB8GB9GBA的 源 GBBGBCGBD
7、,G9DG9EGBEG91GBFG93GC0病GC1GC2GA3G8FGB4GB5GB6GB7GB8基因GC3入GC4血GC5GA4GA5,GC6GC7GC8GC9GA3GCA治疗基因GB9GCBGC4GCC的重GA7GCDGCEGCFGD0GB9GD1病圆。GAAG92GD2GD3G87,GD4完GCC员远源园 GB0基因治疗的G8BG8CGD5GD6GD7GD8,GD9GDAGDBGDC圆怨 GAEGB3GDD猿。圆摇 粤杂基因治疗的靶点粤杂 是以GDEGDFGE0GE1GE2GE3,血管GCAGE4GA4GA5GE5GE6,GE7性GA4GA5GE8GE9,GEAGEBGECGED和血G
8、EEGEFGCCGD3GF0GF1的GF2性病理G9EGF3。因G80,GF4GF5GF6GF7GAEGF8GF9G81GFA粤杂 基因治疗的GFBGFC。圆援 员摇 GDEGDFGE0GE1GE2GE3圆援 员援 员摇 GFDGFEGA7GDEGFF白GE5GA3和高GFEGA7GDEGFF白GE5GA3基因与 粤杂摇 GFDGFEGA7GDEGFF白(造燥憎凿藻灶泽蚤贼赠 造蚤责燥责则燥贼藻蚤灶,蕴阅蕴)增多和高GFEGA7GDEGFF白(澡蚤早澡鄄凿藻灶泽蚤贼赠 造蚤责燥责则燥贼藻蚤灶,匀阅蕴)减少是GC3致 粤杂 GEFGCC和发展的主要危险因素。许多环境因素以及多基因遗传位GFC的突
9、变均可GC3致血浆 蕴阅蕴 水平升高,但 砸葬凿藻则 等源GD4在GDD族性高胆固醇血症中发现GC3致 蕴阅蕴 升高的单GAE基因位GFC,GD7GD8发现G9DG9E向肝脏定向G93染 蕴阅蕴 G99极GFDGFEGA7GDEGFF白GE5GA3基因恢GA0肝脏G86 蕴阅蕴 的摄取,可降GFD血浆胆固醇水平,GF5而GA9GAA阻G87 粤杂 GEFGCC和治疗高胆固醇血症的G92的缘鄄远。而血GDEGFF白异常,如匀阅蕴 G9EGFDGC3致的GDEGFF白血症则可G9DG9EG93GC2GC2GDEGFF白粤耀 陨 基因G99软磷GDE胆固醇酚基G93移GB8基因GA9GAA治疗G92
10、的苑。另外,调节 匀阅蕴 水平的软磷GDE胆固醇酚基G93移GB8也可G9DG9E增强 蕴阅蕴 GE0GE1而降GFD血浆 蕴阅蕴 水平,使软磷GDE胆固醇酚基G93移GB8GCCGD3治疗高胆固醇血症的最佳基因GFBGFC。圆援 员援 圆摇 GC2GDEGFF白GDD族基因与 粤杂摇 GC2GDEGFF白(粤责燥)是血浆GDEGFF白中的GFF白GDF部分,按英文字母顺序分GD3 粤耀 匀,员怨怨园 年GF5 匀阅蕴 中分离出 葬责燥允,每一类还分很多亚类。粤责燥 是构GCC血浆GDEGFF白的重要G9AGCC部分,主要在肝脏GCEGCC(部分在小肠)。GD7GD8证明其基因突变与冠状动脉粥
11、样硬化性心脏病等疾病的发生G8AG96。其中 葬责燥粤、葬责燥月员园园、葬责燥耘 与 粤杂 的GEFGCC和发展G8AGFE切G96系。最近GD7GD8发现 葬责燥允 基因也与 粤杂 的GEFGCC和发展G8AGFE切G96系。匀葬皂葬凿葬 等愿在 葬责燥耘 基因剔除小鼠中发现,葬责燥允 基因GB9GCB可G9DG9E降GFD肿瘤坏死因子的GA8GA9而阻G87粤杂 发生,GA8明葬责燥允 基因具G8A致 粤杂 的G90G91,可G90GD3治疗 粤杂 的新的基因GFBGFC。苑苑缘医学综述圆园员猿 年圆 月第员怨 卷第源 期 酝藻凿蚤糟葬造 砸藻糟葬责蚤贼怎造葬贼藻,云藻遭援 圆园员猿,灾燥
12、造援 员怨,晕燥援 源万方数据葬责燥粤主要分GDA在 匀阅蕴 中,是 匀阅蕴 的主要 粤责燥。葬责燥粤在胆固醇逆G93运G9EGF3中发挥G96键G90G91,可G80G81 匀阅蕴 G86胆固醇的摄取,降GFD胆固醇在G82G83G9AG9B的G84G85;G80外还G9DG9EG86GE7、G86血GEEGEFGCC和GCAGE4G87G88G90G91G89G8A 粤杂 的GEFGCC和发展。最近GD7GD8GA8明,G9DG9E重G9AGB4G95G96病GC1(则粤粤灾)G8BG8C介GC3人 葬责燥粤与人 月 族G8DG8EG8FG90GE5GA3G91基因G86大鼠 粤杂 G92
13、G8D鼠治疗G90G91的GD7GD8发现,G91基因GCDGCEG93的治疗效G94G95G96G97单G98基因治疗怨。葬责燥月员园园 G99肝脏GCEGCC,是极GFDGFEGA7GDEGFF白、蕴阅蕴的G9A构GFF白,G9B与GDEGDFG93运。G92GD2,在 葬责燥月员园园 G9A构G9C和 蕴阅蕴 GE5GA3G9AGCE部位中GD4发现一G9D基因突变GFC,其中G8A猿 GAE基因突变GFCG9EG9FGA0降GFD 葬责燥月员园园 与 蕴阅蕴GE5GA3G9AGCE的G9EGA1:第 猿缘园园 GB7基GA2突变(砸猿缘园园匝、砸猿缘园园宰)和第 猿缘猿员 GB7基GA
14、2突变(砸猿缘猿员悦),其中最GD3重要的变异是 砸猿缘园园匝,可GA3GA4GC3致GAEGA3高GDE血症的发生,GA5位GFC基因的GA6G8A可G9EGA7GCCGD3 粤杂 基因治疗的GFBGFCGA8一。最近,蕴蚤责责蚤 等员园发现 葬责燥月员园园 可G90GD3GBFG8EGA9GAAGB5GA2治疗的G92GABGFBGFC与GDEGFF白(葬)蕴孕(葬)一GACG9DG9EGF0定位GFC的切GAD来阻G87 蕴阅蕴 和 蕴孕(葬)的GA8GA9,以GACGAA治疗高胆固醇血症的G92的。葬责燥耘 G90GD3GDEGFF白的GAEGA3及G9A构与GAFG9EGFF白,G9
15、B与GDEGDF的肝脏GE0GE1,GB0其是致 粤杂 GDE类GB1GB2GB3GB4残基的GE0GE1。葬责燥耘 GB9GCBGC3致GB5重的高胆固醇血症和 粤杂,GB6是另一GAEG9E够降GFD血浆胆固醇的基因GFBGFC,GD7GD8GA8明GB7GCAGB8GB9GBAGBB人 葬责燥耘鄄圆 基因的GDFGB4,G9E明G9F减少小鼠主动脉的粥样GEAGEB员员。G8BG8C,葬责燥耘 基因具G8A遗传多GBC性,GB6G8A 猿 GAE等位基因,G9C圆、猿 和源,GBD构GCC 远 GBE不G8B的基因G8D:猿 GBEGBFGCEG8D(圆 辕圆,猿 辕猿,源 辕源)和猿
16、GBEGC0GCEG8D(猿 辕源,圆 辕猿,圆 辕源)。GC1GD7GD8发现,葬责燥耘源 是 粤杂 发病的G98GC2危险因素员圆,而葬责燥耘圆 等位基因则是其G87G88因素员猿。G80外,高GDEGC3GC4GC5GC6 葬责燥耘 基因剔除小鼠GEFGCC的GDEGDFG83GC7和GC8GC9增生病变的G8CGCAGCBGCC,GCDGCEG92G95G86GCFGD0,最近 允燥澡灶藻灶等员源GBEG91 葬责燥耘 基因剔除小鼠GCEGC2 粤杂 G92G8D证明,G93化生GD1因子GD2GDD族中巨GD3GA4GA5G89G8A因子员 辕生GD1分化因子员缘 G86 粤杂 的G
17、EFGCC和发展具G8AG89G8AG90G91,因G80葬责燥耘 基因剔除小鼠GD4GCCGD3 粤杂 GD7GD8GD4G9C最强G8AGBE的GD5具。圆援 员援 猿摇 蕴孕(葬)基因与 粤杂摇 蕴孕(葬)G99胆固醇、GD6酚GD7GD8、磷GDE、葬责燥月员园园 及葬责燥粤 GD9构GCC。悦澡葬泽皂葬灶 等员缘在G86圆缘 员猿员 GB0健康人G81GDAGDBGDCG86GDDGD5GD6的GD7GD8中发现,葬责燥粤 的等位基因则泽猿苑怨愿圆圆园 与蕴孕(葬)的GA8GA9GFE切G95G96,而GCDG9EGCCGDE增GDF心血管疾病发生的GE0险。GD7GD8GD4发现
18、蕴孕(葬)与 粤杂 的发生GFE切G95G96,GB6主要位G97GCAGE4GA4GA5,G9B与动脉GCAGE1的GE6GE2及GAFG9EGE2GE3的G9EGF3。G8BG8C,蕴孕(葬)可G9DG9EGF0G8A的GE3GE4G90G91G9B与GE5GE6GA4GA5GEFGCC,GF5而GD3GDEGDFGEAGEBGEFGCC和平GE7GB7增GE8GE9GEAG83G89。最近,栽泽蚤皂蚤噪葬泽 等员远发现 蕴孕(葬)与GDEGFF白G95G96磷GDEGB8 粤圆GFE切G95G96,GB6GEB的GBDG8BG90G91G8AGECG97G80G81GDEGFF白粤杂 的
19、GEFGCCG9EGF3。因G80,GA6G8A 蕴孕(葬)基因及与GA8G8AG96的葬责燥粤 和GDEGFF白G95G96磷GDEGB8 粤圆基因的GA8GA9,G8F可G9EGCCGD3基因治疗 粤杂 的GD7GD8GF8向GA8一。圆援 圆摇 GCAGE4GAFG9EGE5GE6摇 一GED化GEEGCEGB8主要分GD3GD6GBE异构GA3:GEFGC1G8D、GF0GC3G8D和GCAGE4G8D。再葬贼藻则葬 等员苑发现,G86GD6GBE异构GA3G81GDA单、G91、GF1一GED化GEEGCEGB8基因剔除的小鼠GC1GF2GF8高GDEGC3GC4G93GF3出现GB
20、5重的GDEGDFGE0GE1GE2GE3、粤杂 和GF4性心脏GF5死,GA8明GCAGE4一GED化GEEGCEGB8系GF6在GC9GF7GDEGDFGF8GBC中GAC重要G90G91。最近 杂澡蚤皂燥噪葬憎葬等员愿GD7GD8发现,GCAGE4G8D和GEFGC1G8D一GED化GEEGCEGB8G86心血管GACG87G88G90G91,而GF0GC3G8D则GACGAAG95GBFG99G91向的G90G91。砸葬皂葬灶 等员怨GE9出,GF0GC3G8D一GED化GEEGCEGB8在阻G87粥样GEAGEBGEFGCC中G8A重要G90G91。GF9GFA的GFBGFC在G97
21、GF0GC3G8D一GED化GEEGCEGB8G86 粤杂 的具GA3G90G91。G92GD2GD4GC1明GFC的是一GED化GEEGCEGB8系GF6GFD化生GCC的一GED化GEE具G8AGFEGFF血管、调节血流、G89G8A血管平GE7GB7GA4GA5增GE8、G89G8A血小板聚集轴附和白GA4GA5趋化激活等重要GAFG9E,是G86 粤杂、防G87血GEEGEFGCC和GC9GF7正常血管GFE缩GBFGF4中必不可少的G87G88因子。圆援 猿摇 GE7性GBFGF4圆援 猿援 员摇 悦 GBFGF4GFF白基因与 粤杂 摇 悦 GBFGF4GFF白(悦则藻葬贼蚤增藻
22、责则燥贼藻蚤灶,悦砸孕)是G99白GA4GA5介素(蚤灶贼藻则造藻怎噪蚤灶,陨蕴)远刺激肝GA4GA5和活化巨GD3GA4GA5GCEGCC的一GBEGF4性期G8CG95GBFGF4GFF白。可G80G81血管GCAGE4GA4GA5增生、迁移及动脉GCAGE1增厚,调节单GAAGA4GA5聚集,与GE1攻击GA0GCE物GBDG8B存在G97GAB期 粤杂 病变中,GC4GCC血管GCAGE1GE5GE6,GF0GC3GCAGE4GA4GA5致GE7因子GA8GA9,GC3致血管G81一步GE6GE2。孕葬怎造等圆园GBEG91人源 悦砸孕 G93基因小鼠与 葬责燥耘 基因剔除小鼠GC0交
23、产生 悦砸孕贼早垣 辕 园辕 葬责燥耘原 辕 原小鼠G81GDAGD7GD8,发现人源 悦砸孕 GA8GA9可以GDF速主 粤杂 GEAGEB的发展GF3GA7。栽燥则扎藻憎泽噪蚤 等圆员发现,在GAB期 粤杂 病灶中 悦砸孕 大量G84G85,以新生GCAGE1处最多,GCDGE5GE6GA4GA5中也G8AG84G85。G8BG8C,悦砸孕 可GF0GC3GCAGE4GA4GA5GDEGEDGCEGB8 员 刺激产生GCAGE4素员 和 陨蕴鄄远,两G94均GD3常见的致 粤杂 因子。最近GD7GD8发现,悦砸孕 可G9EG9DG9E 栽燥造造 样GE5GA3(栽燥造造鄄造蚤噪藻 则藻糟藻
24、责贼燥则,栽蕴砸)源 辕GC5扰素调节GFF白猿 辕GAA因子月 信号G93GC3G84G85GF0GC3血管平GE7GB7GA4GA5产生GE7性GBFGF4圆圆。虽然大量GD7GD8GA8明悦砸孕可G9EGD3基因治疗 粤杂 的一GAE新G8DGFBGFC,但G99G97悦砸孕是一GBEG81化中高GA7G87守的GFF白,动物与人的G8B源性非常高,G9E否单G98G86GCAGE4系GF6GC4GCCGE6GE2仍不G8E楚。G8BG8C,最近一项GD7GD8GA8明增GDF悦砸孕 浓GA7本身并不G9E引GAC粤杂,而只G9EG90GD3一GAE发生 粤杂 GE7性GBFGF4和 粤
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