α受体阻滞剂治疗泌尿系结石的应用解析.ppt

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1、内容内容1 1受体在输尿管中的分布受体在输尿管中的分布2 2可多华治疗输尿管结石的疗效可多华治疗输尿管结石的疗效4 41 1受体阻滞剂的作用机理受体阻滞剂的作用机理3 3 3 3输尿管结石的药物治疗概述输尿管结石的药物治疗概述3 3 1 1泌尿系结石是泌尿外科最常见疾病之一l欧美国家泌尿系结石发病率约3-5%，欧洲每年新发病率约100-400/10万人，男女比例为3：1l我国尿路结石人群发病率略低于欧美，约1-5%，其中广东、湖南、山东、江苏、辽宁等沿海地区为结石高发区，不完全统计部分地区高达5-10%，是世界上三大结石高发区之一l泌尿系结石中，82-90%为上尿路结石，其中输尿管结石约占上尿

2、路结石65%，l由于输尿管远端的生理性狭窄，导致约70%的输尿管结石位于盆腔，即输尿管下段结石 Tiselius HG. BJU Int, 2003, 91(8): 758-767. 中华泌尿外科杂志. 2001, 22(2): 100-102.输尿管下段结石输尿管下段结石对于6mm以下输尿管下端结石自发结石清除率35-57%对于6mm以上输尿管下端结石可行药物保守治疗骶髂关节下缘处穿过盆腔终于膀胱影响输尿管结石排出的因素影响输尿管结石排出的因素结石大小结石大小n直径10 mm，几乎不能自然排出 有无输尿管梗阻有无输尿管梗阻n输尿管狭窄n输尿管平滑肌痉挛n结石周围黏膜水肿、疼痛、感染等丁森泰,

3、 等. 临床泌尿外科杂志. 2007, 22(5): 394-396.Tiselius HG. BJU Int, 2003, 91(8): 758-767. 小于0.4cm的结石，绝大部分能自行排出。小于等于0.6cm的结石首选药物辅助排石治疗。0.7-1.0cm的结石随着结石直径的增加，排石的可能性降低，应视结石形状及梗阻程度决定选择药物排石还是外科干预。直径大于1.0cm的结石，首选外科干预输尿管结石的治疗输尿管结石的治疗URSL:输尿管镜下气压弹道碎石术促使输尿管结石排出的药物促使输尿管结石排出的药物 -受体阻滞剂：可多华、哈乐、高特灵、 萘哌地尔等EAU Guidelines on U

4、rolithiasis, 2012 1受体阻滞剂治疗输尿管结石受体阻滞剂治疗输尿管结石循证证据循证证据EAU Guidelines on Urolithiasis, 2012内容内容1 1受体在输尿管中的分布受体在输尿管中的分布2 2可多华治疗输尿管结石的疗效可多华治疗输尿管结石的疗效4 41 1受体阻滞剂的作用机理受体阻滞剂的作用机理3 3 3 3输尿管结石的药物治疗概述输尿管结石的药物治疗概述3 3 1 1 1 1受体亚型分布受体亚型分布前列腺血 管膀胱、输尿管、脊髓前列腺选择性？去甲肾上腺素再摄取 1A 1D 1B前列腺前列腺63%31%6%尿道尿道?膀胱膀胱34%66%脊髓脊髓输尿管输

5、尿管占优势占优势三种均有三种均有血管血管占优势占优势 可多华双重阻断1A/1D受体Forray C, et al. Exp Opin Invest Drug. 1999; 8(12): 2073-2094 1受体阻滞剂与1A、1D受体的亲和力亲和力（ 1A/1D）多沙唑嗪1:1.6特拉唑嗪1:2坦索罗辛12.6:1可多华均衡阻断1A/1D受体(亲和力1A/1D=1:1.6），更均衡，更全面改善梗阻症状和刺激症状，以及促进药物结石的排出研究发现，输尿管中分布的主要是研究发现，输尿管中分布的主要是 1 1受体，输尿管远段受体，输尿管远段的表达密度明显的表达密度明显高于输尿管近段和中段高于输尿管近段

6、和中段Sigala S, et al. Evidence for the presence of alpha1 adrenoceptor subtypes in the human ureter. Neurourol Urodyn,2005,24(2):142-148.注：表达密度由最大结合率及分布系数表示 受体在受体在输尿管的输尿管的分布分布输尿管平滑肌全段的输尿管平滑肌全段的11受体中以受体中以1D 1D 亚型为主，其次为亚型为主，其次为1A1A受体亚型。受体亚型。（1d 1d 1a 1a 1b)1b)输尿管全段输尿管上段输尿管中段Yasunori Itoh et al. Internat

7、ional Journal of Urology (2007) 14, 749753 受体不同亚型在受体不同亚型在输尿管的输尿管的分布分布输尿管下段输尿管下段1d1d受体表达最高受体表达最高输尿管下段1d是1a的3倍，是1b的17倍Yasunori Itoh et al. International Journal of Urology (2007) 14, 749753 1d受体在脊髓的表达最高受体在脊髓的表达最高受体在脊髓的分布（总体alpha1Dalpha1A=alpha1B）Molecular Brain Research 63 1999. 254261内容内容1 1受体在输尿管中的分

8、布受体在输尿管中的分布2 2可多华治疗输尿管结石的疗效可多华治疗输尿管结石的疗效4 41 1受体阻滞剂的作用机理受体阻滞剂的作用机理3 3 3 3输尿管结石的药物治疗概述输尿管结石的药物治疗概述3 3 1 1拮抗拮抗1D/A1D/A受体，促结石排出机理受体，促结石排出机理阻断阻断11受体的正性作用，提高结石上方压力，降受体的正性作用，提高结石上方压力，降低结石下方阻力，在结石周围建立压力梯度，形成低结石下方阻力，在结石周围建立压力梯度，形成较强的脉冲式推斥力促使结石排出。较强的脉冲式推斥力促使结石排出。增增加加排排石石率率缩缩短短排排石石期期减减少少镇镇痛痛药药用用量量辅辅助助碎碎石石排排出出

9、防防止止石石巷巷形形成成Xizhao Sun et al. J Urol. 2009;181:1716-1720Xizhao Sun et al. J Urol. 2009;181:1716-1720.可多华治疗输尿管结石机制可多华治疗输尿管结石机制多沙多沙唑嗪唑嗪作用于作用于输尿管输尿管 1受体受体输尿管输尿管平滑肌松弛，平滑肌松弛，特别是特别是下段下段输尿管输尿管促进排石促进排石多沙唑嗪作为选择性多沙唑嗪作为选择性 1A / 1D受体阻滞剂受体阻滞剂-舒张输尿管平滑肌， 降低输尿管内压，缓解痉挛，增加输送尿液的能力，促进结石排出- 阻滞脊髓中 1D受体受体，使患者对疼痛的敏感性降低，进一步

10、缓解肾绞痛 多沙唑嗪松弛输尿管多沙唑嗪松弛输尿管nNakada等体外实验显示等体外实验显示可多可多华华可以松弛输尿管平滑肌，可以松弛输尿管平滑肌，降低由肾上腺素诱导的输尿降低由肾上腺素诱导的输尿管收缩频率。管收缩频率。多沙唑嗪抑制肾上腺素诱发的输尿管收缩多沙唑嗪抑制肾上腺素诱发的输尿管收缩内容内容1 1受体在输尿管中的分布受体在输尿管中的分布2 2可多华治疗输尿管结石的疗效可多华治疗输尿管结石的疗效4 41 1受体阻滞剂的作用机理受体阻滞剂的作用机理3 3 3 3输尿管结石的药物治疗概述输尿管结石的药物治疗概述3 3 1 1多沙唑嗪用于输尿管结石的多沙唑嗪用于输尿管结石的RCT研究研究多沙唑嗪

11、明显缩短输尿管结石排出时间多沙唑嗪明显缩短输尿管结石排出时间治疗治疗5-10mm 结石疗效优结石疗效优于于5 mm者者Urology 2009比较不同比较不同a-受体阻滞剂在输尿管末段结石的作用受体阻滞剂在输尿管末段结石的作用n114例输尿管末端结石随机分成例输尿管末端结石随机分成4组组,治疗随访治疗随访1月。月。三种三种a1-受体阻滞剂排石疗效相当受体阻滞剂排石疗效相当 Blocker 减少肾绞痛发作，减少住院天减少肾绞痛发作，减少住院天数数 Blocker 减少止痛药用量减少止痛药用量多沙唑嗪显著减少镇痛药用量多沙唑嗪显著减少镇痛药用量多沙唑嗪和坦索罗新排石率相同多沙唑嗪和坦索罗新排石率相

12、同 常用的1- 受体阻滞剂DrugTmaxhours ThoursDaily dose中国情况（EAU/AUA未提及）阿夫唑嗪IR1.54-632.5mg阿夫唑嗪SR3825mg阿夫唑嗪XL911110mg110mg（ “晚饭后立即服用” ）多沙唑嗪IR2-32012-8mg多沙唑嗪GITS8-122014-8mg14mg（足量、高效）西洛多辛2.511-1814-8mg坦索罗辛MR610-1310.4mg坦索罗辛OCAS4-614-1510.4mg10.2mg （ “根据症状的不同可适当增减” ）特拉唑嗪1-28-1415-10mg2mg/片（初始剂量为睡前1mg，且不应超过，以尽量减少首剂

13、低血压事件的发生，1-2周后每日剂量加倍）Tmax ：为最大血药浓度的时间：为最大血药浓度的时间; T：消除半衰期：消除半衰期;IR：立即释放：立即释放; SR：缓释：缓释; XL：大剂：大剂量量; GITS：控释：控释; MR：修正释放：修正释放; OCAS：口服控制吸收系统：口服控制吸收系统参考文献I类证据输尿管支架管引起的下尿路症状输尿管支架管引起的下尿路症状留置双J管的并发症双J管移位感染继发结石形成血尿下尿路症状疼痛多沙唑嗪改善输尿管支架管引起的多沙唑嗪改善输尿管支架管引起的LUTS症状症状尿频尿急夜尿排尿不尽间断排尿尿线变细排尿费力多沙唑嗪改善支架综合征的主要机制多沙唑嗪改善支架综

14、合征的主要机制介导收缩前列腺、膀胱和近端尿道平滑肌，可以降低尿道压力、尿道阻力、膀胱流出道阻力，从而缓解膀胱不稳定和前列腺增生的相关症状。支架管相关疼痛和尿频的发生与下段输尿管痉挛或三角区刺激有关。松弛输尿管平滑肌，影响平滑肌蠕动促进膀胱颈松弛、减少尿液返流Take home messages显著增加结石排出成功率显著增加结石排出成功率明显降低患者排石疼痛程度明显降低患者排石疼痛程度治疗时间：治疗时间：2-4周周减少减少ESWL疗程和总治疗时间疗程和总治疗时间明显缩短排石时间明显缩短排石时间疗程一般为疗程一般为4周周可多华有效降低BPH合并高血压患者血压，而对血压正常患者的血压无临床意义影响C

15、hung BH, et al. BJU Int. 2005; 97(1): 90-95这是一项多中心、开放性研究，共475名BPH患者参与，可多华剂量为4-8mg/天，治疗12个月。观察在伴有或不伴有高血压的BPH患者中的疗效与安全性。两组安全性、耐受性同样出色 不良事件不良事件 (%)可多华可多华(n=46) 坦索罗辛坦索罗辛(n=46) 头晕头晕8.38.0 头痛头痛6.38.0 乏力乏力6.312.0 嗜睡嗜睡4.22.0 低血压低血压4.22.0 鼻炎鼻炎2.14.0 异常射精异常射精0.02.0 因不良事件退出试验因不良事件退出试验04.0Kirby R. BJU International. 2003;91:41-44总结na1D受体阻滞剂在输尿管与脊髓占主要地位，因此对于输尿管结石应该选择对a1D受体作用更强的药物。nEAU与AUA指南推荐为1b类证据。n对于LUTS症状，应该选择a1A与a1D均衡阻断的药物进行治疗。n可多华控释技术，患者血药浓度平稳，患者耐受性良好