胃癌肝转移基因治疗研究进展.pdf

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2、Y7呲abatakeH。Morimoto Yet甜Comparison of corn-bined transcatheter arterial chemoembolization and mdiofrequencyablation with surgical resection by using pmpansity soorematehingin patients witll hepatocellular cainonla within milan criteriaJRadiology，2013，269(3)：927-937Xu M，Xie XH，)【ie XY，et a1Sorafenib

3、 suppresses the rapid pro-gress of hepaticefiular carcinoma after insufficient radiofrequenc珂ablation therapy：an experiment in vivoJAeta Radiol，2013，54(2)：199-204Sergio A，Cristofofi C，Cardin R，et a1Transcatheter Arterial chemoembolization(TACE)in hepatocellular carcinoma(HCC)：therole of angiogenesis

4、 and invasivenessJAm J Gastroenteroi，2008103(4)：914-921L10vet JM，Bruix JNovel advancements in the management of hep-atocellular carcinoma in 2008JJ Hepatol，2008，48 Suppl 1：S2037Llovet JMRicci S。M8zzaferlvo V，et a1Sorafenib in adv811ced hep-atoccllul81carcinoma【J】N Engl J Med，2008，359(4)：378-390AbouA

5、lfa GK，Schwartz L，Ricci S，et a1Phase 1I study of sot-afenib in patients with advanced hepatocellular carcinomaJJClin Onc012006。24(26)：42934300邹凌琳，马力，田金徽，等索拉非尼治疗晚期肝细胞癌的系统评价J中国医学科学院学报，2011，33(1)：51-57“YZheng YB，ZhaoWet a1Sorafenib in combination withtransarterial chemoembolization and radiofrequeney a

6、blation in thetreatment for unresectable hepatoceHular carcinomaJ 1Med Oncol，2013，30(4)：730Dromi SA。Walsh MP，Herby S，et a1Radiofrequency ablationinduces antigenpresenting cell infiltration and amplification ofweak tumor-induced immunityJRadiology，2009，251(1)：58_66Ere,s de BethlenfalvaHora C，Mertens

7、JC，Piguet AC，et a1Radio-frequency ablation suppresses distant tumour growth in a novel ratmodel of multifocal hepatocellular carcinomaJClin Sci(Lond)，2014，126(3)：243-252李枫，王峰，李军，等多吉美联合介入治疗原发性肝癌20例J世界华人消化杂志，2010，18(5)：517-520庞鹏飞，朱康顺，关守海，等介入联合多吉美治疗BCLC分期c期HCCl例报道J当代医学，2010，16(29)：624-627收稿日期：2014-05-0

8、4修回日期：2014旬8_25编辑：相丹峰胃癌肝转移基因治疗研究进展 陈 伟(综述)，陈佑江(审校)(解放军第一八一医院普通外科，广西桂林541002)中图分类号：R7352 文献标识码：A 文章编号：1006-2084(2015)061018-03doi：103969jiSSrL 1006-2084201506022摘要：肝脏是胃癌转移的主要靶器官，胃癌一旦发生肝转移，手术、放化疗等效果均不理想。基因治疗为胃癌肝转移患者提供了一种新的治疗方式。近年来，基因治疗在基础研究阶段和临床前期研究中显示出强大的生命力并获得可喜成果。国内外学者从分子遗传学和分子生物学的发展及基因工程技术等方面对胃癌肝转

9、移进行了更深入的研究，基因治疗表现出良好的临床应用前景。关键词：胃癌；肝转移；基因治疗Research Progress in Germ Therapy for Liver Metsstasis from G撕缸ic C撇r CHEN WeiCHENYou-jiang(啦即删ofGeneral Surgery，脚5 Lberaton Army 181“Hospital，Guilin 541002，Chna)Abstract：The fiver is the main target organ of metastasis of gastric cancer，in case of fiver me

10、tastasisof gastric cancer，the effect of operation and chemotherapy is not ideal，and the gene therapy is a new ther-apautic option，which in recent years，has seen strong vitality and many gratifying achievements in the basicresearch and preelinical studyThe liver metastasis in gastric cancer has been

11、deeper studied from the molecular genetics，molecular biology and gene engineering technology，and a geed prospect in clinicalapplication is seenKey words：Gastric carcinoma；Liver metastasis；Gene therapy胃癌是一种发生于胃黏膜上皮的恶性肿瘤，占我国消化道恶性肿瘤的第1位。直接浸润、扩散、淋巴结转移、血行转移是胃癌的主要转移方式，严重影响胃癌患者的生存率和预后。胃癌血行转移主要部位是肝脏，占1650，占

12、肝转移肿瘤的15一55，胃癌肝转移是胃癌患者死亡的最主要原因。Chen等1研究显示，原发肿瘤内转移变异细胞亚克隆通过基因变异而获得细胞刚性结构改变，可具有穿透毛细血管、远处种植及分泌相关细胞因子的能力。因此，肿瘤的发生、发展是环境和基因共同作用的结果。现对胃癌肝转移基因治疗研究进展进行综述。1免疫基因治疗胃癌肝转移免疫基因治疗的主要原理是通过基因转染技术，将免疫调控因子或人白细胞抗原(human leukocyte antigen，HLA)基因导入肿瘤细胞，增强肿瘤细胞的免疫原性，提高机体对特定肿瘤的免疫反应，达到抑制或杀灭肿瘤细胞的目的。11细胞因子基因转染技术 主要是将细胞因子导入到免疫活

13、性T淋巴细胞或肿瘤细胞，使肿瘤细胞产生更强的免疫刺激作用，同时提高转染基因效应T细胞的免疫作用。最常用的有白细胞介素(inter-leukin，IL)2、IL一12、干扰素、肿瘤坏死因子、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子等细胞因子基因用于胃癌肝转移的研究口J。IIn舢哪1用带共刺激分子41BB和IL12的共刺激因子的腺病毒载体治疗肝转移小鼠，发现肿瘤显著缩小，60-80的小鼠获得3个月的生存期，具有显著的抗肿瘤作用。Nishida等b1构建了B71和FasL(耶-11)的重组腺病毒载体，感染人胃癌细胞株SGC-7901，然后将其注入到小鼠体内，发现肿瘤显著缩小，不仅可有效抑制肝区内肿瘤细胞的生长，还

14、可以激发全身抗肿瘤免疫反应。12 HLAB7基因转染技术 大多数肿瘤组织存在组织相容性复合体1的缺失，免疫效应细胞无法快速有效识别肿瘤抗原，因此无法诱导免疫反应旧J。研究显示，60的人类肿瘤存在HLA基因的缺失和改变J。因此，将HLA导人到该基因缺失的肿瘤细胞内并使其在肿瘤表面表达，HLAI类分子和HLA-II类分子与抗原表位相结合，并被呈递到细胞表叫U纠列引列引心心心心口眩心川州吲l三埘州万方数据匿堂堡蕉垫!生!旦筮!鲞箜!翅丛!尘璺皇!曼竺!匹丛坐：丛些：垫!：!：兰!：盟!：垒面，诱发机体产生特异性免疫反应，达到抗肿瘤的目的。Takei等o将HLAB7和Alloveetin-7注射到胃癌

15、肝转移区，检测到50的患者HLA-B7蛋白在肝肿瘤组织中表达，但未报道确切疗效。2自杀基因治疗自杀基因治疗又称前药转换酶基因疗法，即通过将原核生物的特有的某些酶类基因转染肿瘤细胞，使肿瘤细胞表达该酶，该特殊酶类可将无毒性的化疗药物(前药)转化为有毒性的药物，达到杀伤肿瘤细胞的目的pj。21单纯疱疹病毒胸苷激酶基因一环丙鸟苷(herpes simplexvirus thyInidine kinase genering C guanosine，HSV-tkGCV)系统HSVtkGCV系统中胸苷激酶可促使环丙鸟苷磷酸化，将无毒的药物前体转变为细胞毒性药物丙氧鸟苷三磷酸，进而参与肿瘤细胞DNA合成途径

16、，干扰肿瘤细胞分裂时DNA的合成，通过凋亡和非凋亡机制杀灭肿瘤细胞“”1。不得忽视的一个杀伤机制是旁观者效应，有毒代谢物可通过凋亡小体和缝隙连接从转染细胞移动到邻近细胞，大大增加自杀基因的杀伤效应n 31。因为自杀基因疗法具有安全、高效、特异和应用范围广的特点，人们已设计出应用HSV-TK基因疗法浩疗肿瘤的多种成熟的治疗方案，美国已开展CD基因治疗胃癌的临床试治研究，但仍有一些问题尚待解决，如特异性载体的选择、转染的高效性等“。22大肠埃希菌胞嘧啶氨酶基因5一氟胞嘧啶系统该系统主要将含有胞嘧啶脱氧酶基因的大肠埃希菌导入肿瘤部位，其可表达胞嘧啶脱氨酶，将毒性极低的抗真菌药物5-氟胞嘧啶代谢为具有

17、细胞毒性的抗癌药物5一氟尿嘧啶，从而破坏肿瘤细胞正常的DNA合成途径，阻断核酸代谢，达到杀灭肿瘤细胞的目的u孓16 J。并且，由于旁观者效应，可将附近未转染胞嘧啶脱胺酶基因的肿瘤细胞也杀灭。Measenas等建立了裸鼠胃癌模型，皮下和肝内注射胞嘧啶脱胺酶基因，并静脉注射5氟胞嘧啶，显著优于单用5氟尿嘧啶的抗肿瘤效果。自杀基因治疗成功的关键在于肿瘤特异基因的导入，癌胚抗原启动子已广泛应用于肿瘤基因的导入，但因肿瘤特异启动子表达能力低下存在较大问题。Kangasniemi等副采用CreloxP重组酶系统增强了癌胚抗原启动子的活性，显著提高了胞嘧啶脱胺酶基因治疗的有效性和特异性。3抑癌基因治疗胃癌的

18、发生是一个多基因综合作用的结果，癌基因的激活和抑癌基因失活在胃癌的发生过程中发挥重要作用。抑癌基因治疗是通过将抑癌基因的功能恢复来抑制肿瘤的发展并恢复其正常细胞表型。已知与胃癌相关的抑癌基因有p53、Rb、DCC、APC、MCC等”J。这些抑癌基因中，最受关注、研究最深入、抑癌作用最强的是p53。p53基因分野生型和突变型，其突变和缺失均与胃癌的发生、发展有重要关系。野生型p53基因在DNA损伤时将细胞停留在G，期，引起细胞凋亡；突变型p53则会诱发恶性肿瘤。Karakas等口u将重组腺病毒介导的野生型p53基因转染到人胃癌细胞株，DNA电泳可见特征性凋亡带，流式细胞分析观察到G，一S期前一亚

19、二倍体凋亡峰，证实p53在体内和体外的诱导凋亡作用。从1996年报道p53抑癌基因对胃癌细胞的抑制至今，野生型p53基因复制缺陷型腺病毒(SCH-101958500)肝动脉注射治疗胃癌肝转移已进入临床嗍口“。4反义基因治疗反义核酸技术是将细胞内的核酸和反义核酸相互作用，在转录和翻译水平上抑制或阻断癌基因的表达，促使癌细胞凋亡或者正常分化，具有良好的调节肿瘤细胞基因表达的作用，目前已广泛应用于抑制肿瘤的发生、发展过程。抑制与细胞生长相关的基因，如生长因子受体、生长因子、细胞周期蛋白等反义核酸均有较强的抗癌作用。Sasaki等旧1在体外成功构建腺病毒翻译表达重组基因，并用于转染人胃癌细胞株SGC-

20、7901细胞，结果显示了强烈的抑制胃癌细胞生长和诱导细胞凋亡作用。Claerhout等旧1将反义原癌基因人类表皮生长因子受体2转染高表达原癌基因人类表皮生长因子受体2的胃癌细胞株MKN-7中，发现原癌基因人类表皮生长因子受体2信使RNA及其蛋白产物表达显著受抑，且该肿瘤细胞对化疗药物顺铂的敏感性显著增强。Tsunemitsu等1研究反义人端粒酶，结果表明其能显著抑制MKN-45细胞端粒酶的活性并引起细胞程序性死亡。从肿瘤的发病机制来看，反义基因治疗具有广阔的前景，但仍有一些问题等待解决，如肿瘤是多基因疾病，单一癌基因的反义阻断不可能完全抑制肿瘤的发生和发展，且稳定性和特异性仍比较欠缺哺1。5抗

21、肿瘤血管生成基因治疗肿瘤的生长、存活和转移离不开肿瘤新生血管的形成。肿瘤血管的形成与促进新生血管形成的生长因子(血管内皮生长因子、转化生长因子等)有关渖j。目前用于胃癌肝转移的治疗主要包括诱导抗血管形成因子和诱导促血管形成因子可溶性受体形成。与其他基因治疗相比，该方法只需要转染肿瘤4周，而无需直接转染肿瘤靶基因，创造一个抑制血管生成的环境即可。Luo等1通过构建内皮抑素的重组腺病毒，尾静脉注射肝转移模型的小鼠，结果发现，小鼠肝静脉中内皮抑素水平升高，显著高于对照组，肝转移瘤数和转移瘤内微血管生成显著减少。Taniguchi等口将表达可溶性血管内皮生长因子受体特异性受体可溶性络氨酸激酶受体1的腺

22、病毒载体转导至胃癌肝转移小鼠，结果显示，特异性受体可溶性络氨酸激酶受体1高的小鼠可见肿瘤消退，生存期显著增长。6展望胃癌肝转移基因治疗是一种全新的治疗手段，自报道以来，广受学术界和临床医师的关注，在基础研究阶段和临床前期研究中显示出强大的生命力，并取得快速发展，但应用于临床尚有很多问题需要解决，如目的基因的选择、时机如何选择才能在多基因的发病环节中控制肿瘤发展；如何克服体内转基因的低表达及半衰期较短的问题；如何保证载体的安全性和表达能力；如何联合其他肿瘤治疗手段等。相信在不久的将来，基因治疗必将在胃癌肝转移的治疗中取得重要突破，真正服务于临床。参考文献1蒋永军，张培建，骆小江，等胃癌肝转移的治

23、疗研究进展J中国现代普通外科进展，2012，15(6)：470-4732Chen GX，Zheng LH，Liu SY，et arAdp53 enhances the sensitivity of human gastric cancer cells to chemotherapyJWorld J Gastroenterol，2011，17(38)：4289-42973李强，黄宗海，厉周，等重组腺病毒介导的KDRCDglyTK基因靶向杀伤胃癌细胞的体外实验研究J南方医科大学学报，2010，30(1)：16-20，244Imamura YSAdenoviral oncolytic suicide

24、 gene therapy for a peritoneal dissemination model of gastric cancer in miceJAnn Surg万方数据1020 医堂签渣垫!i生!旦筮!鲞箜i塑堕塑i型旦竺竖丛!堂：丛坚：垫!：!：!：塑!：鱼非酒精性脂肪性肝病的研究进展中图分类号：B333doi：103969jissrL 1006-2084201506023张海峰(综述)，薛明明(审校)(内蒙古医科大学基础医学院，呼和浩特010110)文献标识码：A 文章编号：1006-2084(2015)061020-03摘要：非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是以患者无过量饮酒史

25、但肝实质细胞脂肪变性为病理特征的一类临床综合征，包括单纯性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎和肝纤维化和肝硬化，部分患者甚至可进展为肝癌。近年来，对NAFLD的机制研究是较为活跃的领域之一，并且取得丰硕成果。该文对胰岛素抵抗、过氧化物酶体增殖物的激活和内质网应激对NAFLD的影响进展予以综述。关键词：非酒精性脂肪性肝病；胰岛素抵抗；过氯化物酶体增殖物激活；内质网应激Research Advances in Nonalcohofic Fatty Liver Disease班MG Hai-feng，x晒Ming一枷n昏(BasicMedical Science oInner Mongolia Medica

26、l研。ohhot 010110，C柚m)Abstract：Nonalcoholic fatty liver disease(NAFLD)refers to a spectrum of disorders characterized byhepatic fat accumulation ranging from simple steatosis to severe nonalcoholic steatohepatitis(NASH)，fiverfibrosis and cirrhosis，and even liver cancer in some cases，and has been incre

27、asingly recognized as a majorcause of liverrelated morbidity and mortalityIn recent yearsstudy of NAFLD8 mechanis吣is one of themost active fields and has made great achievementsHere is to make a review of tlle infhence of insulinresistanceperoxisome proliferator aetivation and endopfasmie reticulum

28、stress on NAnJDKey words：Nonalcoholic fatty fiver disease：Insulin resistance；Peroxisome prolifemtor activatio“；Endoplasmie reticuinm stress基金项目：内蒙古医科大学青年创新基金(YKIY2013QNCX003)；内蒙古医科大学博士启动资金(bsjj201401)非酒精性脂肪性肝病(nonal-cohohc fatty liver disease，NAFLD)是以患者虽然无过量饮酒史，但是肝实质细胞却出现脂肪变性和脂肪堆积为病理特征的慢性肝脏疾病引。研究表明，

29、大约10的NAFLD患者会发展为非酒精性脂肪性肝炎(nonaleoholeisteatohepatitis，NASH)，而这些NASH患者中又约有20在10年内发展为肝硬化3。据报道NAFLD在发达国家的发病率较高，其中成人发病率为30、儿童发病率131。目前虽然临床上一些疗法能够改善肝脏功能学和组织学的一些参数指标，但是关于NAFLD的确切治疗方法还没有建+一+一+-+一+一+一+-卜+一+-+-+-+一+一+。+。-。卜。卜。卜。卜。+-十“卜。卜Onc012010。17(2)：643_652 cancer ofthe gastric cell systemJCurr Med Chem，2

30、008，155Nishida N，Mimori K，Fabbfi M，“02MieroRNA一125a-5p is n (12)：11751191independent prognostic factor in gastric cancer and inhibits the pro- 17 Measerms S，Vu C，McStay M，et a1A large series，resection eon-lifemtion of human gastric cancer cells in combination with trastutrolled study to a88e$8 tIle

31、value of radial EUS in mst哂Ilg gastaoe-zumabJClin Cancer Res，201l，17(9)：2725-2733 sophageal c目tneer following neoadjuvant chemotherapylJ JDi8 Eso-6李春杰，魏品康胃癌细胞增殖相关基因研究进展J世界华phagus，2008，21(1)：37_42人消化杂志，2007，15(9)：975-979 18 Kangasniemi LT，Kiviluoto T，Kanerva A，矗dfInfectivity一7Liu L，Wu WZhu G。et a1The

32、rapeutic efficacy ofan hTERT pro- enhanced adenoviruses deliver efficacy in clinical samples andmoterdriven oncolytic adenovirus that expresses apeptin in gastric orthotopic models of disseminated gastric cancer【J JClin CancercarcinomafJInt JMolMed。2012，30(4)：747-754 Res，2006，12(10)：3137-31448Takei

33、YM，TakigahiraM，MiharaK，et a1Themetastasisassociated 19Kangasniemi LM，Koskinen M，Jokinen M，et a1Extended releasemicroRNA miR-516a3p is a novel therapeutic target for inhibiting of adenovirus from silica implants in vitro and in vivo【】JGeneperitoneal dissemination of human scin_lIous gastric cancerJTh

34、er，2009，16(1)：103110Cancer Res，201I，71(4)：14421453 20Khalighinejad NH，Hariri HAdenoviral gene therapy in gastric9毛伟征，张茂申，吕振华，等胃癌肝转移相关基因的克隆鉴 cancer：areviewJwodd JGastreenterel，2008，14(2)：180-184。定J中华普通外科杂志，2006，21(11)：813-815 21I(dll-刮kas B，Bachman KE，Park BH，硝aMutation of the PIK3CA10王宏波，纪常生，张军，等p53

35、和cerbB-2与胃癌关系的研究 oncogene in human cancelsJBr J cancer，2006，94(4)：455-459进展J中国普外基础与临床杂志，2010，17(8)：880-884 22Sasaki YH，Negishi H，Idogawa M，et a1Histone deacetylase inhib。f 11Souma YTNishida T。Serada S，et al：Antiprolfferafive effect of imr FK228 enhances adenovimsmediated p53 family gene therapySOCS一

36、1 thron圳the Suppression of STAT3 and p38 MAPK activa- in cancer modelsJMol Cancer Ther，2008，7(4)：779-78760a jn gastrlc caneer cellsJInf JCancer，2012，131(6)： 23 Claerbout S，Lim JY，Choi W，et a1Gene expression signature128712互6。analysis identifies vofinosmt鹕a candidate therapy for gastric can-12石铮，郑岩松，

37、曾金华，等RhoC基因及蛋白在胃癌肝转移中 cerJPLoS One，2011，6(9)：e24662的表达及意义J中华实验外科杂志，2002，19(4)：310-311 24Tsunemitsu Y，Kagawa s，Tokunaga N，et a1Molecular thempy for13 Sn aW。Wu cA new devel叩ment of FGccsiRNA blocking peritoneal dissemination of xenotransplanted human MKN45 gas-I ；ntemetion of Tim1 and Tim-4 can enhanc

38、e DC vaccine against tric cancer cells with adenovims mediated Bax gene tinnierJ Jgastric cancerJHepatogastmenterology，2012，59(120)： Gut，2004，53(4)：554-5602677-2682 25Takimoto RJ，Kato HAugmentation of antitumor effects of p53f14 Azatian AHYu H。Dai W，et a1Effectiveness of HSVtk suicide gene thempy by

39、 eombination with HDAC inhibitorJJCancer Biolgene thempy driven by the Grp78 shwinducible promoter in Ther，2005，4(4)：421-428矗opha冀0晶击c junction and gastric adenocareinomasJJ Gas一 26骆成玉，赵丹宁，曾胜，等腺病毒介导的内皮抑素预防大肠癌trointes。t S。urg,20。09。13(6)：10441051 术后肝转移J中华外科杂志，2002，40(5)：375-37815吴岳光，王元宇缺氧诱导因子1a、VEGF表

40、达与胃癌肝转移 27Taniguchi H，Fujiwara Y，Doki Y，et 02Gene thempy using etsl及肿瘤血管生成的关系J肿瘤学杂志，2010，16(3)：transcription factor decoy for peritoneal dissemination of gastric214-216 cancerJht J Cancer，2007，121(7)：1609161716Fnhrmann MTargeting protein kinase CPKC)in physiology and 收稿日期：2014-03-03修回日期：2014-0910编辑：鲍淑芳万方数据