清洁验证方案样本.docx

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1、清洁验证方案样本 一引言 1 概述 贝诺酯合成车间生产设备均为专用型设备, 专门用于单一品种、同一规格原料药的生产, 各类型设备均制定有详细、完善的设备清洁规程和清洁记录, 在生产工艺过程中与成品质量关系密切的清洗过程包括: 氯化反应罐、酯化反应罐、离心机、板框压滤机、脱碳过滤系统、精制结晶罐、洁净区离心机、干燥箱、粉碎机、二维混合机等设备的清洗。同时, 对洁净区的清洁进行验证, 确认洁净厂房的清洁效果。本验证即针对以上关键环节的清洁规程和清洁效果进行清洁验证。 2 目的 经过对反应罐、离心机、脱碳过滤系统、精制结晶罐、洁净区离心机、气流干燥、气流粉碎等设备清洗过程的检查和监测, 证明已经制定

2、的设备清洁规程切实可行, 能够达到保证药品质量的目标, 文件资料符合GMP的管理要求, 并为设备清洁规程的进一步修改和完善提供资料和依据。 3验证类别 本次验证为同步验证。 二参考资料 本文件参考了以下标准和指南: 1.中华人民共和国药典( ) 2.GMP( 修订版) 3.药品GMP指南 4.药品生产验证指南( ) 三验证准备 1 验证人员及职责 1.1 各部门的验证职责 质量负责人: 批准验证方案、验证报告。 生产负责人: 审核验证方案、验证报告。 生产运营部职责: 审核验证方案、验证报告。 提供公用系统保证。 提供设备维修保证。 针对不一致项界定解决办法。 负责测量仪器的校验, 并提供校验

3、证书。 生产车间职责: 起草、审核验证方案、验证报告。 组织实施验证方案。 收集相关数据, 编写相关的验证报告。 对参与验证的人员完成必须的的培训。 指定操作人员, 对生产设备进行操作, 清洁和维护保养。 确定最终的SOP。 质量管理部职责: 负责审核验证方案。 负责监督严格按照验证方案及所依据文件规定方法和标准实施验证。 负责对验证过程中户县的偏差和变更评价和处理。 维护全部受控的文件符合法规。 负责制定相关的质量标准、检验规程和取样程序。 负责相关的取样及校验, 并依据检验结果出具检验报告单。 审核验证结果、最终验证报告确保全部验收标准均得到满足。 验证完成合格后发放验证合格证。 1.2

4、验证小组成员及职责 2 验证方案培训的确认 目的: 确认所有参加验证的人员的都经过培训, 确保验证顺利实施。 程序: 在验证开始实施前, 由验证方案起草人对所有参加验证的人员进行培训。 接受标准: 参加验证的人员都接受了验证方案的培训。 确认记录: 填写培训确认附表1, 培训签到表附于验证报告后。 3 验证引用文件的确认 目的: 确保用于支持本方案的所有文件为现行有效的文件。 程序: 在验证开始实施前, 由验证小组成员检查验证过程中所用到的文件, 检查文件是否有资格的人起草、审核和批准且在执行期内。 接受标准: 验证过程中所用文件均为有资格的人起草、审核和批准且在执行期内。 确认记录: 填写文

5、件确认附表2. 四验证范围 脱碳过滤系统、精制结晶罐、洁净区离心机、气流干燥、气流粉碎等设备的清洗过程。相同名称数量不为一个的设备其规格、型号、材质均相同, 清洗方法相同, 因此分别取一个进行清洁验证。 1 贝诺酯车间设备信息表 2 文件检查 3验证职责 3.1验证小组 ( 1) 起草验证方案; ( 2) 起草验证报告、确定再验证周期, 对验证结果进行评价,报质量管理部审核。 3.2质量管理部 ( 1) 根据验证对象成立验证小组; ( 2) 质量管理部负责验证方案的审核批准; ( 3) 质量管理部负责验证报告的审核批准; ( 4) 负责发放验证合格证书; ( 5) 负责再验证周期的确认; (

6、6) 质量管理部QC化验室负责工艺过程中的取样及化验,并根据结果出具检验报告单。 3.3生产车间 ( 1) 配合验证小组准备验证方案和总结报告; ( 2) 配合验证小组完成确认, 检查验证项目是否完成; ( 3) 负责设备清洗工作。 4 清洁用品 清洗剂: 甲苯、 5%酸水溶液、 5%碱水溶液、饮用水、纯化水、回收乙醇、 75%乙醇。 洗涤工具: 清洁布、不脱落纤维的清洁布、清洁盆、蛇皮管、不锈钢铲、长柄尼龙刷。 5 培训 验证方案实施人员应有相应岗位的上岗证明, 参加过相关的SOP以及生产工艺、设备操作等必要的培训并考核经过。本方案审核批准实施后, 首先组织相关人员进行培训。由清洁验证方案起

7、草人对主要实施人员进行 培训, 各班组长对参与验证的本班组操作人员进行培训。( 附贝诺酯设备清洁验证培训记录) 6清洗验证的风险分析: 6.1根据产品生产阶段及生产工艺的特点, 分三个阶段对设备进行清洁验证: 氯化反应为第一个阶段; 酯化反应为第二个阶段; 物料由进入洁净区开始到成品为第三阶段。 6.2 验证要求 由于合成车间设备是专用设备, 因此: 根据FDA的清洁验证指南, 最基本的要求是目视清洁无可见物料、无可见残留。化工合成阶段设备目视清洁。 需要评估清洗剂和清洗条件是否会导致残留物分解。如果分解的话, 是否构成杂质。如果构成杂质, 是否会对下一批次造成影响。 需要评估清洁有效期。 虽

8、然是专用设备, 可是为了保证批次的完整性, 上一批成品到下一批成品的残留不应大于0.1%( 对于中间体, 没有这个要求) 。 6.3 各个阶段设备的清洁程序描述及风险分析, 具体的设备风险分析见清洁验证的第一部分: 清洁验证前的风险分析报告。 第一阶段设备清洁: 第一阶段设备包括一般生产区反应罐, 第一阶段清洁剂为甲苯, 甲苯清洗液( 可回收) 放出后, 给罐升温, 将罐烤干备用。因甲苯易挥发, 没有残留可能。日常清洁后, 清洁效果有效性的可接受标准为目视无残留, 因此: 对第一阶段设备日常清洁完成后, 进行目视清洁检查。 计划定义的清洁有效期为7天, 反应中使用大量的强酸, 因此微生物对工艺

9、并不构成污染风险。因此, 此次清洁验证无需检测微生物水平。 第二阶段设备清洁: 第二阶段设备包括酯化反应罐、离心机、板框压滤机设备均为贝诺酯生产工艺合成的最后一步合成反应, 因第二步为强碱反应, 因此第二阶段设备一般清洁使用的清洁剂5%酸水, 饮用水及纯化水。 对第二阶段设备日常清洁完成后, 进行目视清洁检查。 对于一般区离心机、板框压滤机, 由于一般生产区离心机板框压滤机是专用于中间体的离心、压滤过程, 根据FDA清洁验证指南要求, 对于中间体, 没有要求批次的完整性, 因此目视清洁即可。 离心机滤袋及板框压滤机滤布无法进行微生物取样, 且不存在微生物的污染, 因此不对离心机滤袋及板框压滤机

10、滤布进行微生物水平检测。 计划定义的清洁有效期为7天。反应中使用大量的强碱, 因此微生物对工艺并不构成污染风险, 因此此次清洁验证无需监测微生物。 由于彻底清洁前需执行一般清洁, 因此, 如果一般清洁的验证结果符合要求, 那么, 无需再对彻底清洁进行验证。 第三阶段设备清洁: 第三阶段设备为洁净区内设备, 包括精制结晶罐、洁净区离心机、洁净区干燥箱、洁净区粉碎机、洁净区二维混合机。设备均用于贝诺酯生产工艺中的精制、离心、干燥、粉碎、混合岗位。因贝诺酯不溶于水, 精制用溶剂为乙醇, 因此清洁剂为回收乙醇。溶剂乙醇为三级溶剂, 而且贝诺酯产品从未出现过残留溶剂超标情况。清洁效果有效的可接受标准为目

11、视无残留, 贝诺酯的残留量不得超过下批批 量的0.1%。因此, 对第三阶段设备日常清洁完成后, 进行目视清洁检查。 第三阶段清洁从升温溶解脱色开始, 具体操作见清洁操作规程。 设备精制结晶罐上最难清洁的部分为罐盖处及搅拌上部; 因此精制结晶 罐监测点应包括罐盖和搅拌上部, 重复3次。 洁净区离心机只需考察残留在滤袋上的物料重量是否超过允许量。( 残 留限度定义为残留在滤袋上的物料重量不超过下批批量的0.1%) 。根据生产经验, 水分按照60%折算。 计划定义的清洁有效期为7天, 洁净区的消毒频次为每半月对设备进行 消毒, 因此微生物对工艺并不构成污染风险。由于无法对离心机滤袋进行取样, 且从来没有观察到滤袋出现长霉现象。因此不对离心机清洁的有效期进行验证。 对干燥箱清洁过程进行擦拭取样。残留限度应符合标准要求; 对微粉碎机进行尘埃粒子监测, 达到D及洁净要求即为合格; 二维混合机用乙醇清洁后取清洗液测试, 符合规定。 7.清洗验证程序 7.1 需验证的关键部位 7.1.1 反应釜: 反应釜是车间关键的生产设备, 反应釜主要由搅拌器、反应锅体及减速机三部分组成, 难于清洗的部位见图示: 错误! 图二板框压滤机清洗关键点示意图 图四、干燥箱清洗关键点示意图 7.1.5微粉碎机与二维混合机见下图: 图五