乳腺癌基因治疗的研究现状及展望.pdf

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1、 综 述 乳 腺 癌 基 因 治 疗 的 研 究 现 状 及 展 望杨 维 良 张 东 伟作 者 单 位 ：!#$%哈 尔 滨 医 科 大 学 附 属第 二 医 院 普 外 科乳 腺 癌 是 女 性 常 见 的 恶 性 肿 瘤 之一 ， 其 发 病 率 逐 年 增 高 ， 有 超 过 宫 颈 癌 而居 女 性 恶 性 肿 瘤 的 首 位 的 趋 势 。 目 前 乳腺 癌 的 常 用 治 疗 手 段 主 要 是 以 传 统 的 手术 治 疗 为 主 ， 术 后 辅 以 局 部 或 全 身 的 放疗 、 化 疗 及 内 分 泌 治 疗 。 这 些 手 段 虽 然可 以 使 患 者 获 得 较 高

2、的 生 存 率 甚 至 治愈 ， 但 术 后 复 发 及 远 处 转 移 的 问 题 仍 然是 困 扰 我 们 医 生 的 一 大 难 题 。 随 着 分 子生 物 学 技 术 及 免 疫 学 技 术 的 迅 猛 发 展 和人 类 对 乳 腺 癌 发 病 机 制 认 识 的 不 断 深入 ， 基 因 治 疗 逐 渐 成 为 肿 瘤 生 物 学 治 疗中 的 重 要 组 成 部 分 ， 在 乳 腺 癌 的 治 疗 中显 示 出 良 好 的 应 用 价 值 ， 并 且 取 得 了 一定 的 效 果 ， 将 日 渐 成 为 一 项 有 前 景 的 治疗 选 择 。一 、 基 因 治 疗 的 基 本

3、概 念基 因 治 疗 的 基 本 含 义 是 通 过 遗 传 或分 子 生 物 学 技 术 在 基 因 水 平 上 治 疗 各 种疾 病 。 基 因 治 疗 的 方 式 有 两 类 ， 一 类 为基 因 矫 正 和 置 换 ， 即 将 缺 陷 基 因 的 异 常序 列 进 行 校 正 ， 对 缺 陷 基 因 精 确 的 原 位修 复 ； 另 一 类 为 基 因 增 补 ， 不 去 除 异 常 基因 ， 而 是 通 过 外 源 基 因 的 非 定 点 整 合 ， 使其 表 达 正 常 产 物 ， 从 而 补 偿 缺 陷 基 因 的功 能 。 基 因 治 疗 的 可 行 性 主 要 取 决 于 基

4、因 转 导 技 术 ， 而 其 中 的 靶 向 性 治 疗 和 转导 效 率 尤 为 关 键 。 目 前 所 用 的 载 体 系 统主 要 有 病 毒 载 体 系 统 和 非 病 毒 载 体 系统 ， 前 者 包 括 逆 转 录 病 毒 、 腺 病 毒 、 腺 相关 病 毒 和 单 纯 疱 疹 病 毒 ； 后 者 主 要 有 脂质 体 、 裸&(及 基 因 枪 等!。 人 体 基 因治 疗 的 现 状 是 限 于 基 因 替 代 疗 法 ， 即 让正 常 功 能 基 因 替 代 缺 陷 基 因 而 发 挥 疗效 。 基 本 程 序 是 ： 分 离 患 者 细 胞 ， 用 逆 转录 患 者 载

5、体 将 目 的 基 因 引 入 靶 细 胞 ， 靶细 胞 输 回 体 内)。二 、 乳 腺 癌 发 病 的 分 子 基 础乳 腺 癌 的 发 生 是 以 多 个 原 癌 基 因 在不 同 的 时 间 和 空 间 上 ， 经 不 同 途 径 激 活和 或 不 同 的 抑 癌 基 因 失 活 为 基 础 的 多步 骤 过 程 。!*原 癌 基 因 ：（!）+,-.)（/.0123.)，405） ： 大 量 研 究 结 果 表 明 ，/.0123.)的 扩增 及 蛋 白 表 达 与 组 织 学 分 级 、 淋 巴 结 转移 度 、 死 亡 率 、 复 发 率 呈 正 相 关 ， 与,-、6-的 水

6、平 及 患 者 生 存 期 呈 负 相 关 ， 因 此为 临 床 提 供 了 更 有 说 服 力 的 判 断 乳 腺 癌预 后 的 指 标 。 （)）178基 因 ：178基 因 家 族包 括+.178、9.178和.178， 分 别 定 位 于!、!)和!号 染 色 体 。 有 人 在 观 察 乳 腺癌 组 织 与 正 常 乳 腺 组 织178激 活 水 平 时发 现 过 半 数 乳 腺 癌 患 者178活 性 高 于 正常 ， 并 有,:;-和 或+,-.)的 高 表 达 ，反 映178激 活 程 度 的 丝 分 裂 素 激 活 蛋 白（?/基 因 ： 定位 于 人 染 色 体$)A区 带

7、 上 ， 分 子 量 为%)B!#=C， 故 又 称 为D%)蛋 白 。 具 有 与&(结 合 功 能 ， 在 早 期 胚 胎 发 生 、 细 胞生 长 调 控 、 分 化 过 程 中 起 重 要 作 用 。 有报 道 约)E的 乳 腺 癌 患 者 有/.?/基 因表 达 的 改 变 ， 主 要 是 表 达 水 平 的 异 常 增高 ， 可 能 与 乳 腺 癌 的 发 展 有 关 。7FG5等=发 现/.?/基 因 的 过 度 表 达 与 缺 乏雌 激 素 受 体 和 乳 腺 癌 不 良 预 后 有 关 。)*抑 癌 基 因 ：（!）D=基 因 ：D=定 位于 人 第!H号 染 色 体 上 ，

8、 所 以 又 称 为!HD=。 野 生 型D=是 具 有 活 性 的 主 要抑 癌 基 因 ， 参 与 细 胞 周 期 和 细 胞 增 殖 的调 节 ， 与 乳 腺 癌 的 发 生 、 发 展 关 系 密 切 ，与 乳 腺 癌 组 织 细 胞 类 型 、 分 化 程 度 、 临 床分 期 、 术 后 复 发 有 明 显 相 关 性 。 另 外 ， 已证 实D=的 表 达 与 雌 、 孕 激 素 受 体 的 阳性 表 达 呈 负 相 关A。 目 前 认 为D=突 变产 物 的 出 现 ， 不 仅 是 乳 腺 细 胞 癌 变 的 特异 性 指 标 ， 而 且 可 作 为 乳 腺 癌 患 者 预 后

9、不 良 的 一 个 非 常 重 要 的 参 考 指 标 。 （)）;+IJ基 因 ： 脆 性 组 氨 酸 三 联 体 （;+IJ）基 因 ， 定 位 于 人 类=D!A*)。;+IJ蛋 白在H#E乳 腺 癌 中 表 达 下 降 或 丧 失 ， 与 肿瘤 大 小 相 关 。 多 数 乳 腺 癌 中 的;+IJ基因 发 生 杂 合 子 丢 失 （KL+） ， 与,-或6-阴 性 ， 低 存 活 率 相 关 ， 有 判 断 预 后 价 值 。（=）3-M(!基 因 ： 在 家 族 性 乳 腺 癌 中 发 现抑 癌 基 因3-M(!常 存 在 突 变 ， 在 大 多 数散 发 性 乳 腺 癌 中 表

10、达 往 往 过 低 。 有 实 验结 果 证 实 ， 转 入 野 生 型3-M(!后 ， 肿 瘤细 胞 生 长 往 往 受 到 抑 制 ， 其 机 制 目 前 尚不 完 全 明 了 ， 可 能 与N(;!MI6I、D=、-2之 间 发 生 相 互 作 用 有 关 或 诱 导 细 胞凋 亡 有 关 。三 、 乳 腺 癌 基 因 治 疗 的 策 略!*删 除 原 癌 基 因 的 功 能 ： 原 癌 基 因是 人 体 细 胞 固 有 的 基 因 ， 其 表 达 产 物 在正 常 状 态 下 为 细 胞 增 殖 分 化 所 必 需 ， 在特 定 条 件 下 ， 原 癌 基 因 被 激 活 诱 导 细

11、胞恶 性 转 化 或 使 细 胞 恶 变 。 从 蛋 白 质 的 合成 过 程 可 推 测 出 要 达 到 删 除 原 癌 基 因 功能 的 目 的 可 从=个 水 平 来 实 现 ： 首 先 是用 反 义 分 子 或 核 酶 封 闭 癌 基 因 的-.(， 阻 断 其 翻 译 过 程 ； 第 二 是 以 能 干 扰突 变 的 多 肽 下 调 肿 瘤 细 胞 内 的 信 号 传导 ； 第 三 是 使 用 细 胞 内 的 抗 体 预 先 占 据胞 内 定 位 系 统 ， 隔 离 胞 内 生 长 因 子 受 体 ，从 而 阻 止 原 癌 基 因 蛋 白 到 达 其 适 宜 的 细胞 内 靶 位 ，

12、 许 多 与 乳 腺 癌 有 关 的 基 因 可受 反 义 寡 核 苷 酸 的 有 效 靶 击 。(1O07P7等在 体 外 实 验 转 导 ，=#E!H#E的 人乳 腺 癌 细 胞-(的 表 达 则 下 降 ， 抑制 肿 瘤 的 分 化 、 生 长 及 转 移 。 体 内 实 验是 将 晚 期 伴 有 肺 、 脑 膜 、 胸 膜 转 移 的 乳 腺癌 患 者 用 缺 陷 型 鼠 乳 腺 肿 瘤 病 毒 介 导 的能 在 组 织 中 特 异 表 达 的 针 对/.QR8的 反义 寡 核 苷 酸 ， 能 抑 制 肿 瘤 生 长 ， 而 且 在 鼠模 型 中 能 提 高 生 存 率 。 目 前 应

13、 用 反 义 寡核 苷 酸 的 主 要 障 碍 是 如 何 解 决 其 在 细 胞内 的 稳 定 表 达 ， 它 的 组 织 特 异 性 和 作 用特 异 性 问 题 。 在 人 乳 腺 癌 中 三 分 之 二 的患 者 伴 有,-阳 性 ， 可 作 为 治 疗 肿 瘤 的 药理 学 方 面 的 重 要 指 标 。K00等%以 腺 病毒 作 载 体 将,-显 性 负 突 变 体 （,-!.=%和KA#S） 转 入,-阳 性 的 乳 腺 癌 中 ， 结果 肿 瘤 抑 制 生 长 ， 细 胞 凋 亡 。)*恢 复 抑 癌 基 因 的 功 能 ： 抑 癌 基 因又 称 肿 瘤 易 感 基 因 ， 是

14、 一 大 类 可 抑 制 细胞 生 长 、 增 殖 、 分 裂 的 基 因 ， 可 诱 导 细 胞=%中 华 实 验 外 科 杂 志)#年月 第)卷 第期MTF4U,VDW51P，=7=$77?） 。 静 脉 内 化 疗 有 其 局 限 性 ， 要想 全 身 无 明 显 的 毒 性 反 应 ， 在 肿 瘤 局 部就 很 难 达 到 必 须 的 足 够 高 的 药 物 浓 度 。应 用 自 杀 基 因 疗 法 可 以 解 决 这 个 问 题 ，它 可 以 直 接 在 肿 瘤 原 位 将 稳 定 的 前 药 物转 换 成 有 毒 的 代 谢 产 物 ， 杀 死 肿 瘤 细 胞 ，增 强 化 疗 效

15、 果 ， 却 无 全 身 的 或 局 部 的 毒性 反 应 。A2等B直 接 注 射=7=$入 人乳 腺 癌 细 胞 系C$&7CD7E#(中 ， 作 为 异种 移 植 物 入 裸 鼠 中 ， 而 后 通 过 每 日 腹 腔内 注 射7?， 可 有 效 地 抑 制 肿 瘤 的 生 长 。结 果 表 明 体 内 实 验 用=7=$作 为 基 因治 疗 乳 腺 癌 是 行 之 有 效 的 。FGHIJG等(*对(E例 乳 腺 癌 患 者 进 行 了 自 杀 基因 疗 法 的 临 床!期 实 验 研 究 ， 主 要 是/0.D7E在 过 度 表 达 的 患 者 中 进 行 。 肿 瘤局 部 注 射

16、含 有 与/0.D7E相 同 的 启 动 子 片断 、=$基 因 和 前 药 物7?的!5=K质粒 。 并 且 研 究 了 这 种 方 法 的 安 全 性 、 基因 在 体 内 转 染 的 功 效 、 自 杀 基 因 的 功 能表 达 以 及 寻 找 在 人 肿 瘤 局 部7?活 化成7?L后 抗 肿 瘤 活 性 的 直 接 证 据 。 这是 第(例 利 用=$7?自 杀 基 因 体 系 进行 人 体 乳 腺 癌 的 临 床 研 究 。 对 于 开 发 癌细 胞 转 染 的 自 杀 基 因 疗 法 的 发 展 是 一 个极 大 的 推 动 。 新 近 的 一 项 研 究 结 果 表明 ，89:

17、7(的 突 变 异 种8?(*不 仅 在 体外 实 验 乳 腺 癌 的 细 胞 系 中 以 多 样 性 转 染（C-M） 产 生 毒 性 反 应 ， 而 且 在 体 内 实 验中 抑 制 肿 瘤 的 生 长 ， 延 长 长 期 生 存 率 。预 示 着8?(*在 乳 腺 癌 的 基 因 治 疗 中 担任 着 重 要 的 角 色(。)6免 疫 基 因 治 疗 ： 这 种 治 疗 方 法 是通 过 转 基 因 提 高 肿 瘤 细 胞 的 免 疫 原 性 或增 强 机 体 免 疫 活 性 细 胞 的 抗 原 递 呈 及 识别 能 力 ， 从 而 帮 助 机 体 免 疫 系 统 杀 灭 肿瘤 细 胞

18、。 目 前 应 用 于 临 床 实 验 的 免 疫 基因 治 疗 有 以 下#种 。 （(） 细 胞 因 子 基 因治 疗 ： 细 胞 因 子 基 因 治 疗 是 将 细 胞 因 子基 因 转 移 至 肿 瘤 局 部 ， 使 之 在 肿 瘤 微 环境 中 表 达 ， 产 生 细 胞 因 子 ， 激 活 抗 肿 瘤 免疫 反 应 。 这 种 方 法 已 开 展 近E*余 年 ， 但因 其 副 作 用 大 、 需 要 反 复 使 用 等 缺 点 使其 应 用 受 到 限 制 。 近 年 来 已 将 多 种 细 胞因 子 基 因 用 于 乳 腺 癌 的 基 因 治 疗 研 究中 ， 并 且 取 得

19、较 好 的 效 果 。9J2等(E报道 将C7=9?转 染 人 和 小 鼠 的 乳 腺 癌 细胞 中 ， 表 明 它 是 一 个 非 常 好 的 抗 肿 瘤 免疫 刺 激 物 ， 疗 效 较 外 源 性 全 身 系 统 性 应用 为 好 。F/!32HN57E、=&、C&7(、CO=7(等 。 这 些 抗 原 在肿 瘤 组 织 中 的 表 达 高 于 周 围 正 常 组 织 ，并 具 有 被 细 胞 毒 性P细 胞 （=PA） 识 别 的抗 原 簇 。CO=7(存 在 于 腺 上 皮 细 胞 的表 面 的 顶 端 ， 为 跨 膜 蛋 白 ， 在 乳 腺 癌 多 数有 过 度 表 达 和 异 常

20、 糖 基 化 ， 具 有 特 异 抗原 性 ， 是 免 疫 治 疗 的 靶 目 标 。 它 由 肿 瘤细 胞 产 生 ， 经 常 存 在 于 循 环 系 统 内 ， 可 被不 同 的 抗 体 作 为 肿 瘤 标 志 物 （=&(6#） 发现 ， 可 作 为 早 期 复 发 的 检 测 和 评 估 治 疗其 有 效 性 的 重 要 指 标 。9JQ3等()将 人CO=7(和MA7E基 因 重 组 到 疫 苗 病 毒 ， 此疫 苗 病 毒 被 命 名 为P(*#(， 临 床 实 验 对B例 失 去 手 术 机 会 的 晚 期 乳 腺 癌 患 者 ， 采用 肌 肉 内 注 射 方 法 接 种P(*#

21、(。 尽 管仅 发 现(例 患 者 体 内=&水 平 下 降 ，(*周 保 持 临 床 稳 定 ， 但 在E例 患 者 体 内 发现CO=7(特 异 性P淋 巴 细 胞 毒 反 应 ， 未发 现 临 床 严 重 副 作 用 。 免 疫 组 织 化 学 显示 ， 接 种 疫 苗 后 在 肿 瘤 活 检 中P记 忆 细胞 （=$)5-） 增 加 。 （#） 激 发 针 对 不 同 肿瘤 相 关 抗 原 的 免 疫 反 应 ： 树 突 状 细 胞（$=） 作 为 专 职 抗 原 提 呈 细 胞 ， 因 其 抗 原提 呈 功 能 和 免 疫 佐 剂 作 用 ， 可 诱 导 出 高效 而 特 异 的 抗

22、 肿 瘤 免 疫 。 将 肿 瘤 抗 原 转染 入$=， 产 生 特 异 性 免 疫 反 应 是 这 一 领域 研 究 的 重 点 。R2QIQ等(将 编 码CO=7(抗 原 的5%&借 助 质 粒 转 染$=，并 通 过 小 鼠 的 尾 静 脉 注 入 体 内 ， 对 表 达CO=7(蛋 白 的 肿 瘤 细 胞 诱 导 出 特 异 的免 疫 应 答 。 通 过 双 重 免 疫 化 学 染 色 法 ，可 在 腹 股 沟 淋 巴 结 中 找 到 转 染 的$=。6多 药 耐 药 基 因 治 疗 ： 多 药 耐 药（C$5） 是 指 肿 瘤 细 胞 接 触 一 种 抗 癌 药 物产 生 耐 药 同

23、 时 也 对 其 他 结 构 和 作 用 机 制不 同 的 药 物 获 得 耐 药 。 肿 瘤 细 胞 的 多 药耐 药 性 及 大 剂 量 化 疗 的 严 重 骨 髓 抑 制 是目 前 临 床 上 化 疗 失 败 的 主 要 原 因 。 目 前已 分 离 了 两 种 多 药 耐 药 基 因 ：C$5(、C$5#， 其 中C$5(与 肿 瘤 细 胞 典 型 多药 耐 药 有 关 ， 它 仅 有 一 个 开 放 性 阅 读 框架 ， 可 编 码(E,*个 氨 基 酸 的 高 度 糖 基 化的 跨 膜 蛋 白 F7糖 蛋 白 （F7S!） ， 其 中 分子 量 为(4*T(*#， 故 又 称 为!

24、(4*。PGW!9L0S，CGXE*，:Q3EE，%Q6万方数据移 、 血 管 基 底 膜 的 破 坏 、 血 管 和 血 管 网 的形 成 ， 以 及 先 前 存 在 的 血 管 网 的 连 接 等复 杂 过 程 。 肿 瘤 的 生 长 和 转 移 是 一 个 依赖 于 血 管 生 成 的 过 程 。 肿 瘤 血 管 生 成 是由 肿 瘤 细 胞 和 肿 瘤 浸 润 炎 症 细 胞 如 巨 噬细 胞 或 肥 大 细 胞 产 生 的 促 血 管 形 成 因 子所 介 导 的 。 促 血 管 形 成 因 子 是 肿 瘤 生 长所 必 需 的 ， 不 少 细 胞 因 子 与 肿 瘤 血 管 形成

25、密 切 相 关 ， 其 中 内 皮 抑 素 、 血 管 抑 素 和干 扰 素!是 目 前 研 究 的 重 点 。#$%&#等(用 实 验 表 明 短 期 的 抗 血 管 生 成 基因 治 疗 联 合 免 疫 治 疗 可 有 效 地 使 实 体 肿瘤 缩 小 并 免 疫 使 其 再 次 诱 发 ， 治 疗 的 基本 原 理 是 通 过 血 管 抑 素 侵 袭 脉 管 系 统 从而 使)*!+提 高 特 异 性,细 胞 对 肿 瘤 抗原 的 反 应 。 抗 肿 瘤 血 管 生 成 基 因 治 疗 也可 产 生 “ 旁 观 者 效 应 ” ， 有 人 研 究 发 现 脂质 体 介 导-./基 因 转

26、 染 实 验 性 乳 腺 肿瘤 ， 仅 有 不 到.0的 肿 瘤 细 胞 被 转 染 ， 但治 疗 的 肿 瘤 中 有120的 血 管 数 目 减 少 ，局 部 “ 旁 观 者 ” 细 胞 亦 有 治 疗 效 应 。四 、 存 在 的 问 题 及 展 望目 前 ， 乳 腺 癌 的 基 因 治 疗 尽 管 取 得了 很 多 有 意 义 的 结 果 ， 但 距 离 应 用 于 临床 实 践 中 仍 有 很 长 一 段 距 离 ， 还 有 许 多亟 待 解 决 的 问 题 ， 如 ： 选 择 更 高 效 的 、 特异 的 导 向 性 载 体 ， 要 求 它 既 能 以 非 侵 入方 式 给 药 ，

27、又 可 以 靶 向 性 导 入 特 定 组 织和 细 胞 ， 同 时 还 可 以 治 疗 基 因 的 表 达 调控 ； 用 于 临 床 治 疗 的 新 基 因 数 量 太 少 ， 寻找 新 的 乳 腺 癌 的 相 关 基 因 ， 以 期 提 高 在乳 腺 癌 组 织 中 的 表 达 阳 性 率 ； 联 合 基 因治 疗 ， 克 服 基 因 治 疗 时 局 部 浓 度 不 高 ， 作用 时 间 不 长 的 缺 点 ； 基 因 表 达 的 可 控 性问 题 。 随 着 分 子 生 物 学 及 免 疫 学 的 进 一步 发 展 ， 科 学 家 们 将 从 本 质 上 去 认 识 了解 肿 瘤 的 发

28、 病 机 制 ， 不 断 地 揭 示 基 因 密码 ， 真 正 从 分 子 水 平 诊 断 和 治 疗 疾 病 。相 信 在 不 久 的 将 来 ， 乳 腺 癌 的 基 因 治 疗一 定 会 从 理 论 走 向 临 床 应 用 ， 逐 步 为 乳腺 癌 患 者 的 完 全 治 愈 ， 带 来 新 的 希 望 。参 考 文 献陈 诗 书 ， 戴 冰 冰3基 因 治 疗 的 研 究 现 状 与评 价3中 华 肿 瘤 杂 志 ，+22+，+4：/!/.3+梁 照3浅 谈 基 因 治 疗 的 现 状 及 其 面 临 的 困境3中 华 医 学 伦 理 学 ，+22/，1：+5!/23/ 6789:;，6

29、?，797AB，CD7E3F%$!DCGD8$HCI-%CJJ8$H7H9K$ECG:E7%7H7E#J8J$&G!K#GLCHC8H-%8K7%#%C7JDG7%G8H$K7J:J!8HL8KK:H$=8JD$G=CK8JD%#7H998&C%CHD87E-$E#KC%7JCG=78H%C7GD8$H3)HDMB$EBC9，+22+，5：N5!5134 O8CJ8CEJP8Q，QR8CS:EJP7T?，)$ED$SJP7?，CD7E3-./CI-%CJJ8$H8H%C7JDG7HGC%CE7DC9D$-%$LH$JD8G&7GD$%J36C$-E7JK7，55.，4+：+/.!+/(3. ?

30、%DC7L7O*，U$EDM,3,8JJ:C!D7%LCDC97HD8!JCHJCG!&$J%CD%$A8%7EACGD$%8H=88DJCJD7!E8J=C9%C7JDG7HGC%ICH$L%7&DJ8HH:9CK8GC3O7HGC%;C7，551，.1：25N!2/31 *CCVM，M7P7GP7B，Q:7H%C7JDG7HGC%GCEJ7H9%CL%CJJ8$H$&D:K$%J8HH:9CK8GC3B$EBC9，+22，(：(/!(N+3( WC%K8EC%FX，,78DQ*，U$EDM,3CHCD=C%7-#&$%G7%G8H$K7$&D=C%C7JD： ：,=C%7!-C:D8GLC

31、HCD8GG$%CD8$HJD%7DCL8CJ3T%C7JDO7HGC%;CJ，+222，+：+N!/3N Y:UM，Z=$:，XC8LHCM，CD7E3VH=7HGC9D:K$%J:-%CJJ$%LCHCD=C%7-#A87%C-E8G7!D8$H!9C&8G8CHD79CH$A8%:JACGD$%JCI-%CJJ8HL7H6!DC%K8H7ED%:HG7DC9%CD8H$E7JD$K7-%$!DC8H3O7HGC%;CJ，551，.1：+4.!+4535 *8Z，X=7HK:L7H6，7D7#$JCQ，CD7E3VH!R#KC-%:9%:LLCHCD=C%7-#7-%$7G=&$%C7JD

32、G7HGC%:J8HL7%CG$K8H7HD79CH!$A8%:JCI-%CJJ8HLCJG=C%8G=87G$E8G#D$J8HC9C7K8H7JC3O7HGC%CHC,=C%，55(，4：/!(32 F7H9=7UX，B7%D8H*?，;8LL?，CD7E3C!HCD8G-%$9%:L7GD8A7D8$HD=C%7-#&$%C7JDG7HGC%：?-=7JCGE8H8G7ED%87E$&C%T!+!98!%CGDC9J:8G89CLCHCCI-%CJJ8$H3MOE8HWHG$E，555，(：+N2!+N53 ,CJ=8L7=7%7W，$J=8K7，,7P7$，CD7E3WHG$E#D8G

33、A8%7ED=C%7-#&$%C7JDG7HGC%S8D=C%-CJJ8K-ECIA8%:JD#-CK:D7HDU23MX:%LWHG$E3，+224，N.：4+!4(3+ X=8X，C%X，7HM，CD7E3%7H:E$G#DC!K7G%$-=7LC!G$E$H#!JD8K:E7D8HL&7GD$%（B!OX）JCG%CDC9#GQ6?D%7HJ&CGDC9D:K$%GCEJ8H9:GCJ7K$%C-$DCHD7HD8D:K$%C!J-$HJCD=7HCI$LCH$:JB!OX3O7HGC%CHC,=C%，555，1：N!NN3/ FC-E8HJP8;，,J:HL，BCP$MT，CD7E3F

34、%CACHD8$H$&K:%8HC%C7JDG7HGC%#A7GG8!H7D8$HS8D=D:K$%GCEJK$98&8C9#G#!D$P8HC!-%$9:G8HL %CG$K8H7HD A7GG8H87A8%:JCJ3?HHX:%LWHG$E，551，/：.34 XG=$EXB，T7E$:EMB，*C!$G，CD7E3;C!G$K8H7HDA7GG8H7A8%:JS8D=%C7JDG7HGC%3M)KK:H$D=C%，+222，+/：.(2!.N23. 8$9$X，7J=8S77B，O=CHQX，CD7E3)H!9:GD8$H$&7HD8D:K$%8KK:H8D#A7GG8H7!D8$H8&

35、9CH9%8D8GGCEJD%7HJ&CGDC9 S8D=BO;6?3M)KK:H$E，+222，1.：.(/!.(531 ,7P7=7J=8X，U7D7PC，X:L8K$D$3CHCD=C%7-#&$%C7JDG7HGC%37HD$7L7P:;#$=$，+22/，/2：41N!4(3( #$%&#X，F7EKC%，F$9$%,M，CD7E3O$K!8HC9D%C7DKCHD$&7K:%8HC%C7JDG7HGC%K$9CES8D=D#-C.79CH$A8%:JACGD$%JCI!-%CJJ8HLK:%8HC7HL8$JD7D8H7H9)*!+：7%$EC&$%7HD87HL8$LCHCJ8J

36、7H98KK:H$D=C%7!-#3M)KK:H$E，+22，11：1+!1+(3（ 收 稿 日 期 ：+224!2N!N） 中 华 医 学 论 坛 系 列 征 稿 消 息 中 华 内 科 医 学 论 坛 、 中 华 外 科 医 学 论 坛 、 中 华 妇 产 医 学 论 坛 、 中 华 儿 科 医 学 论 坛 是 由 国 家 卫 生 部 主 管 ， 中 华 医 学 会 主办 ， 中 华 医 学 电 子 音 像 出 版 社 正 式 出 版 的 电 子 学 术 出 版 物 ， 新 闻 出 版 署 批 准 的 中 国 标 准 书 号 为)XT6(!N555N!/4.!+;2/1、/41!2;2/(

37、、/4(!5;2/N、/4N!(;2/5。 中 华 医 学 论 坛 系 列 设 有 述 评 、 研 究 进 展 、 论 著 、 简 报 、 病 例 报 告 、 药 物 与 临 床 、 综 述 、 讲 座 等 栏 目 。 欢 迎 踊 跃 投 稿 ， 尤 其 欢 迎 广大 基 层 医 务 工 作 者 的 来 稿 。 撰 稿 格 式 要 求 同 中 华 医 学 会 系 列 杂 志 ，+222字 以 上 的 文 章 要 求 附.22字 中 文 英 文 摘 要 。 全 文 和 摘 要一 律 以 纯 文 本 格 式 存 入 软 盘 ， 将 文 件 名 标 注 在 软 盘 上 ， 与 打 印 稿 （ 含 文

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