基因治疗有效性和安全性分析.pdf

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1、!#!# $%&$ ()*% +# *$ $,&- . / ! #$%&( &)*中 国 临 床 康 复 *-0 年 , 月 *( 日 第 & 卷 第 1 期 学 术 探 讨 基 因 治 疗 有 效 性 和 安 全 性 分 析!# $%$&()( *+ ,#%# -#.$/ *% -# #+#0-)1#%#( $%2 .#&)$3)&)-张 秀 娟 !#$% &()(#$张 秀 娟 ， 岳 阳 市 岳 阳 师 范 学 院 体 育 系 ， 解 剖 生 理 学 教 研 室 ! 湖 南 省 岳 阳 市#$%收 稿 日 期 ： &$ ( $& ( $)*&% + ,-.摘 要 ： 生 物 体 的 性

2、状 是 由 核 苷 酸 序 列 构 成 的 基 因 决 定 的 。 如 果核 苷 酸 序 列 发 生 了 改 变 ， 就 会 导 致 生 物 体 性 状 的 改 变 。 人 类 某些 疾 病 的 产 生 就 是 因 为 基 因 核 苷 酸 序 列 的 改 变 而 引 起 的 ， 校 正被 改 变 了 的 核 苷 酸 序 列 ! 基 因 治 疗 就 成 了 治 疗 这 些 疾 病 的 首选 方 法 。 所 谓 基 因 治 疗 是 将 外 源 基 因 即 正 常 的 或 野 生 型 基 因 导入 目 的 细 胞 ， 纠 正 和 补 偿 致 病 基 因 产 生 的 缺 陷 从 而 达 到 治 疗 疾

3、病 的 目 的 。主 题 词 ： 基 因 疗 法 ； 可 重 复 性 结 果 ； 遗 传 学# 基 因 治 疗 的 发 展自 基 因 治 疗 被 提 出 以 来 ， 基 因 治 疗 发 展 经 历 了 $ 个 阶 段!#。#% # 第 # 阶 段 ： 准 备 时 期（#&( ) #&*&） 遗 传 工 程 可 用 于 遗 传疾 病 的 基 因 治 疗 的 设 想 是 #&+ 年 由 ,-./01/.2 在 34-/04/ 杂 志!$ #上 首 次 提 出 。 基 因 治 疗 最 早 的 临 床 试 验 是 #&( 年 由 562/.7 及其 同 事 给 患 有 精 氨 酸 酶 缺 乏 症 的

4、两 个 孩 子 注 射 了 一 种 能 够 合成 精 氨 酸 的 病 毒 即 3869/ 9:9-;6 到人 体 的 可 行 性 ， 但 由 于 从 伦 理 道 德 和 安 全 性 问 题 出 发 尚 存 在 很大 争 论 ， 所 以 #&*( ) #&*& 一 直 是 基 因 治 疗 的 “ 禁 锢 时 期 ”!#。 直 到#&*& 年 美 国 5? 和 = 才 批 准“ 标 记 基 因 ” 的 临 床 试 验 。 第#例 标 记 基 因 的 临 床 试 验 开 始 于 #&*&A(B， 接 受 治 疗 的 是 # 例 恶性 黑 色 素 瘤 患 者 。 试 验 采 用 造 血 系 谱 /C

5、D-D6 途 径 ， 直 接 从 肿 瘤组 织 中 分 离 肿 瘤 浸 润 的 淋 巴 细 胞 （ EFG） ， 通 过 反 转 录 病 毒 载 体 介导 转 移 新 霉 素 抗 性 （ ,HI） 基 因 。 从 受 试 患 者 体 内 取 出 的 细 胞 中检 测 到 了 转 移 基 因 的 存 在 ， 说 明 这 次 试 验 使 外 源 基 因 安 全 转 移到 患 者 体 内 ， 从 而 进 一 步 证 明 临 床 基 因 治 疗 的 可 行 性 。#% J 第 J 阶 段 ： 狂 热 时 期（#&*& ) #&B） 在 基 因 标 记 试 验 成 功的 基 础 上 ， 5? 与 = 于

6、 #&( 年 批 准 基 因 治 疗 正 式 临 床 试验 。 接 受 临 床 试 验 的 第 # 例 患 者 是 # 位 因 腺 苷 脱 氨 酶 （ =） 缺陷 引 起 的 严 重 免 疫 缺 陷 综 合 征 的 K 岁 女 孩 ， #&(A(&A(K 这 位 女孩 开 始 接 受 白 细 胞 透 入 ， #( 个 月 后 ， 患 儿 的 免 疫 功 能 增 强 、 临 床症 状 得 到 明 显 改 善 。 K 年 后 这 位 女 孩 奇 迹 般 的 恢 复 了 健 康 ， 能 与正 常 孩 子 一 样 进 入 学 校 上 学 。 #&#A(# 第 J 例 患 儿 接 受 了 同 样的 基

7、因 治 疗 并 取 得 了 相 同 的 疗 效 。随 着 临 床 试 验 的 成 功 ， 基 因 治 疗 得 到 了 社 会 的 认 可 ， #( 年的 “ 禁 锢 ” 也 被 解 除 了 。 基 因 治 疗 进 了 狂 热 期 。 于 此 同 时 基 因 治疗 临 床 试 验 的 管 理 也 发 生 了 变 化 ， 主 要 表 现 于 项 目 审 批 过 于 简单 化 ， 如 美 国 的 基 因 治 疗 方 案 由 原 来 的 B 级 审 批 即 先 通 过 地 方伦 理 小 组 和 生 物 安 全 小 组 ， 再 送 国 立 卫 生 研 究 院 （ ,FL） 的 重 组=, 顾 问 委 员

8、 会（5?） 下 属 的 人 类 基 因 治 疗 小 组 委 员 会（LME3） ，LME3 审 查 后 呈 送 5?， 5? 审 查 后 再 送 交 食 品 和 药品 管 理 局 （ =） 。 简 化 为 只 需 经 过 5? 与 = 审 批 。 到#&+A($， 已 有 J( 多 例 基 因 治 疗 的 记 录 ， 并 有 J$ 个 临 床 试 验 结果 被 公 布 ， 甚 至 有 些 还 未 成 熟 的 项 目 也 过 早 的 进 入 了 临 床 试验 。 结 果 导 致 基 因 治 疗 的 临 床 试 验 疗 效 不 尽 人 意 ， 甚 至 有 一 定的 副 作 用 。 这 时 人 们

9、 才 不 得 不 理 性 的 看 待 基 因 治 疗 。#% $ 第 $ 阶 段 ： 理 性 时 期（#&+ )） 虽 然 基 因 治 疗 过 早 的 进 入狂 热 期 导 致 了 一 些 副 面 影 响 ， 但 基 因 治 疗 在 人 体 健 康 领 域 的 巨大 潜 力 已 得 到 公 认 ， 基 因 治 疗 的 研 究 工 作 也 决 不 是 冷 却 而 是 进一 步 加 强 。 近 几 年 随 着 基 因 治 疗 技 术 的 不 断 提 高 、 资 金 投 入 力度 的 不 断 加 大 ， 为 临 床 试 验 打 下 了 坚 实 的 基 础 。 据 统 计 ， 到J(A(B， 全 球

10、范 围 内 已 经 完 成 的 基 因 治 疗 临 床 试 验 有 KJB 项 ，总 共 纳 入 患 者 $ K+ 例 ， 其 中 期 临 床 试 验 占 +% *N )#期占 JB% BN #期 占 #B% N $ 期 占 % JN 。 受 治 疾 病 包 括 肿 瘤 、单 基 因 遗 传 病 、 感 染 性 疾 病 、 心 血 管 疾 病 、 风 湿 病 、 肘 管 综 合 征等 。 进 行 基 因 治 疗 的 国 家 有 ： 美 国 J& 项 （ (% KN ） ； 英 国 KK 项（#(% KN） ； 法 国#B 项（$% BN） ； 加 拿 大# 项（J% +N） ； 德 国& 项（

11、J% #N） ； 意 大 利 项（#% +N） ； 瑞 士 项（#% +N） ； 荷 兰B 项（#% JN） ； 其 他 国 家* 项（+% +N） ， 中 国 有J 项 #K 个 病 例 未 统 计在 内 。 以 上 资 料 表 明 ， 全 球 已 经 完 成 的 基 因 治 疗 临 床 试 验 数 目是 十 分 可 观 的 。中 国 的 基 因 治 疗 研 究 始 于 J( 世 纪 *( 年 代 末 期 ， 虽 然 比 国外 起 步 晚 近 J( 年 ， 但 是 中 国 成 功 也 研 究 开 发 了 一 系 列 基 因 治 疗技 术 平 台 ， 如 通 用 性 病 毒 型 基 因 导 入

12、 系 统 、 靶 向 性 非 病 毒 性 基因 导 入 系 统 和 基 因 定 点 整 合 载 体 系 统 ； 基 因 定 点 纠 正 技 术 、 对肝 癌 、 早 老 性 痴 呆 等 的 基 因 治 疗 的 关 键 技 术 已 有 了 相 当 的 储备 。 遗 传 病 、 恶 性 肿 瘤 、 心 脑 血 管 病 等 严 重 危 害 人 民 健 康 的 疾 病的 基 因 治 疗 先 后 列 入 国 家 “ *+$” 计 划 。 中 国 对 血 友 病 O 基 因 治疗 研 究 居 世 界 领 先 水 平 ， 是 最 先 进 入 临 床 试 验 的 国 家 ， 无 论 是选 择 的 病 种 还

13、是 采 用 的 靶 细 胞 在 基 因 治 疗 临 床 研 究 中 均 为 首创 。 中 国 血 友 病 基 因 治 疗 研 究 还 首 创 了 通 过 调 节 9L 值 ， 改 变 细胞 凝 结 状 态 ， 细 胞 胶 原 混 合 物 皮 下 直 接 注 射 的 移 植 方 法 ， 避 免了 繁 杂 的 手 术 和 出 血 ， 更 安 全 、 更 简 单 ， 便 于 临 床 推 广 。 目 前 中国 有 $ 项 基 因 治 疗 项 目 O 型 血 友 病 治 疗 、 脑 瘤 自 杀 基 因 治 疗 和喉 癌 基 因 治 疗 已 通 过 国 家 药 审 ， 即 将 进 入 临 床 试 用 。J

14、 基 因 治 疗 的 有 效 性 和 安 全 性安 全 性 和 有 效 性 是 基 因 治 疗 的 两 大 要 点 ， 这 两 大 要 点 能 否实 现 取 决 于 目 的 基 因 的 定 向 运 送 和 表 达 调 控 系 统 。J% # 目 的 基 因 的 运 送 在 基 因 治 疗 过 程 中 ， 首 先 针 对 要 治 疗 的疾 病 选 择 最 合 适 的 目 的 基 因 ， 然 后 通 过 基 因 运 送 系 统 将 目 的 基因 准 确 地 运 送 到 靶 细 胞 或 组 织 ， 并 有 效 地 发 挥 作 用 ， 从 而 达 到治 疗 的 目 的 。 目 前 ， 在 目 的 基

15、因 的 定 向 运 送 过 程 中 亟 待 解 决 的问 题 是 运 送 的 准 确 性 和 载 体 的 安 全 性 。J% #% # 运 送 的 准 确 性 在 基 因 治 疗 过 程 中 ， 需 要 运 送 系 统 将 目的 基 因 运 送 到 靶 细 胞 ， 这 样 运 送 的 准 确 性 就 成 了 基 因 治 疗 成 功的 关 键 性 的 问 题 。 第 一 、 如 果 目 的 基 因 被 运 送 到 非 靶 细 胞 ， 非 靶细 胞 就 会 被 目 的 基 因 感 染 ， 这 些 基 因 就 会 产 生 一 些 细 胞 本 来 并不 需 要 的 蛋 白 质 而 打 破 了 细 胞

16、的 正 常 生 理 功 能 ， 从 而 产 生 毒 副作 用 。 第 二 、 如 果 只 有 少 数 靶 细 胞 获 得 目 的 基 因 ， 而 大 部 分 靶 细胞 没 有 获 得 目 的 基 因 ， 就 不 会 有 高 疗 效 。J% #% J 载 体 的 安 全 性 运 送 目 的 基 因 的 载 体 主 要 有 病 毒 载 体 、万方数据!#中 国 临 床 康 复 第 ! 卷 第 期 !#$%$!& 出 版!#$%&% ()*$+, (- !,#$#.+, /%+0#,#1+1#($2 34*#, 56 5778 9(,: ; ? 和 ABC 要 求 ： 即 便 好 基 因 导 入 生

17、 殖 细 胞 中能 阻 止 患 者 的 下 一 代 患 同 样 的 病 ， 也 不 允 许 把 正 常 基 因 导 入 患者 的 卵 子 或 精 子 中 。 那 么 ， 把 目 的 基 因 导 入 非 生 殖 细 胞 中 是 否就 安 全 呢 ？ 美 国 加 州 的 39-. 公 司 将 正 常 基 因 导 入 1 型 血 友 病患 者 的 肝 脏 中 ， 从 而 达 到 治 疗 的 目 的 。 但 是 在 治 疗 过 程 中 ， 在 患者 的 精 子 中 却 发 现 了 带 有 目 的 基 因 的 病 毒 载 体 。 这 说 明 非 生 殖细 胞 的 基 因 治 疗 也 是 不 安 全 的

18、。 在 后 来 的 实 验 中 患 者 被 要 求 带上 避 孕 套 ， 以 免 生 出 遗 传 类 型 改 变 的 孩 子 。综 上 所 述 ， 基 因 治 疗 虽 然 具 有 广 泛 的 研 究 、 应 用 和 开 发 前景 ， 但 是 它 还 存 在 着 有 效 性 和 安 全 性 问 题 有 待 于 解 决 ， 说 明 基因 治 疗 任 重 而 道 远 。( 参 考 文 献骨 组 织 工 程 研 究 现 状!# $#%#&$ () *()# +,%-# .$(/#+ 学 术 探 讨 ()!)#)顾 健 人 ， 曹 雪 涛 * 基 因 治 疗 +)* 北 京 ： 科 学 出 版 社 , !(- ! . /， % . &余 其 兴 ， 赵 刚 * 人 体 遗 传 学 导 论 +)* 北 京 ： 高 等 教 育 出 版 社 , !- (00 . 1%刘 谦 ， 朱 鑫 泉 * 生 物 安 全 +)* 北 京 ： 科 学 出 版 社 , !(- !0# . &何 锋 ! #$%， 张 伟 曾 &($% )*+$%! 彭 磊 ,$% -*万方数据