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1、药药 物物 不不 良良 反反 应应 与与药药 源源 性性 疾疾 病病主要内容主要内容n概述概述n定义、分类和发生机理定义、分类和发生机理n药源性疾病的药源性疾病的诊断诊断和和处理处理n不良反应和不良反应和药源性疾病的监测药源性疾病的监测n药源性疾病的案例药源性疾病的案例 药物药物生物学基本过程生物学基本过程治病治病 不良反应不良反应药源性药源性疾病疾病 不良反应不良反应监察监察、收集收集提高对药物不良反提高对药物不良反应的警惕和早期发现。应的警惕和早期发现。 完善完善制度制度和和获取获取解释不良反应解释不良反应资料资料( (药流药流学学) )-防治防治药源疾病药源疾病、保护病人、保护病人 药源

2、病是不良反应的后果药源病是不良反应的后果长期存在但一直长期存在但一直未足够重视未足够重视 1919世纪末世纪末和和2020世纪初世纪初才有关于才有关于可疑药物可疑药物不良反应的正式调查报告：不良反应的正式调查报告： 18801880年英国医学杂志报告年英国医学杂志报告氯仿氯仿麻醉可致麻醉可致病人病人突然死亡突然死亡；19221922年英国医学研究会报告年英国医学研究会报告胂胂剂剂治疗梅毒引起治疗梅毒引起黄疸黄疸。 19351935年前后欧美用年前后欧美用二硝基酚二硝基酚减肥而引起减肥而引起白内白内障障（约万人失明）（约万人失明）。 3030年代年代磺胺类磺胺类药的应用引发变态反应性药的应用引发

3、变态反应性多多形态药物性皮炎形态药物性皮炎。 4040年代后年代后青霉素青霉素等等过敏性休克过敏性休克、第八对、第八对脑神经损害脑神经损害、肾损害肾损害和和骨髓抑制骨髓抑制等。等。 6060年代年代皮质激素皮质激素广泛应用的后果、广泛应用的后果、反应停反应停造成数以万计造成数以万计海豹肢畸形海豹肢畸形。 随药物种类增加、大随药物种类增加、大剂量剂量用药、用药、长期长期用药和用药和多药多药合用合用等，药源疾病等，药源疾病增多增多明显。明显。 目前目前抗生素抗生素性药源病相当严重，如青霉素、性药源病相当严重，如青霉素、链霉素、氯霉素等，因这些链霉素、氯霉素等，因这些药物药物致残致残或或丧生丧生者者

4、数字惊人。数字惊人。 5050至至6060年代年代住院病人药源性疾病住院病人药源性疾病发生率发生率约约1 1，到，到7070年代年代上升上升达达10102020。 有些药易引起药源病：如有些药易引起药源病：如异烟肼异烟肼肝损害发肝损害发生率达生率达10102020；氯丙嗪氯丙嗪引起引起黄疽黄疽等。等。 以往认为无明显不良反应的药，由于医学以往认为无明显不良反应的药，由于医学发展，现对其所致发展，现对其所致药源疾病药源疾病也引起了重视：也引起了重视： 如过去认为如过去认为阿司匹林阿司匹林很少引起不良反应，很少引起不良反应，而现在发现它引起而现在发现它引起胃肠道胃肠道出血出血较常见。较常见。 （报

5、道（报道817817例急性胃肠道出血病人中，例急性胃肠道出血病人中，7272小时内小时内服过阿司匹林者占服过阿司匹林者占24242626，而，而413413例无出血的对照例无出血的对照组中只有组中只有3 31212服过该药）服过该药）。 第一节第一节 定义、分类和发生机理定义、分类和发生机理一、定义和分类：一、定义和分类： ( (一一) )定义：定义： 药物药物不良反应不良反应在在一定条件一定条件引起引起人体人体功功能能或或组织结构组织结构损害，损害，有有临床过程临床过程.医源性疾医源性疾病病主要组成部分主要组成部分。 原因：原因：副作用副作用、毒性反应毒性反应、依赖性依赖性、特异质反应特异质

6、反应、过敏反应过敏反应、三致三致等。等。 不良反应是不良反应是药物药物特性和特性和病人病人个体对药物反个体对药物反应的应的先天先天和和获得性获得性性状之间相互作用的结果。性状之间相互作用的结果。 一些人易发生药源病，这主要决定于一些人易发生药源病，这主要决定于l病人病人性状性状l决定于决定于药物药物( (理化性质、剂型、剂量等理化性质、剂型、剂量等) )；有的与有的与两者均有关两者均有关( (二二) )分类：分类：1 1根据与剂量的关系分类：根据与剂量的关系分类： (1) (1) 与剂量有关与剂量有关( (A A型反应型反应) )： 有明确有明确量效量效关系，一般是关系，一般是药理作用药理作用

7、延伸；延伸；药物药物（或代谢物）（或代谢物）引起引起毒性毒性，常可在，常可在毒理毒理研研究中发现，成为预测可能在人体发生不良究中发现，成为预测可能在人体发生不良反应的依据；反应的依据；调整剂量调整剂量可防治。可防治。(2)(2)与剂量无关与剂量无关( (B B型反型反应应) )： 少见少见。 病人病人敏感性高敏感性高所致，多为所致，多为对药物反应对药物反应发生发生质变质变，可能是，可能是遗传变异遗传变异或或药物变态反应药物变态反应。 多数具多数具遗传遗传药理基础药理基础的反应只在病人的反应只在病人接触接触药物后药物后才能发现才能发现首次用药时难预防。首次用药时难预防。 药物不良反应药物不良反应

8、分类分类是是防治防治的的基础基础 2 2根据不良反应根据不良反应性质性质分类：分类：(1)(1)副作用副作用(side effect)(side effect)： 治疗量治疗量时与治疗目的时与治疗目的无关无关的的药理作用药理作用引起引起的药物固有的反应，器官选择性低、作用广泛的药物固有的反应，器官选择性低、作用广泛的药副作用更多的药副作用更多（如阿托品）（如阿托品）。(2)(2)毒性毒性(toxic effect)(toxic effect)： 巴比妥过度抑制中枢是巴比妥过度抑制中枢是药理学药理学毒性；对氨毒性；对氨酚引起肝损害是酚引起肝损害是病理学病理学毒性；氮芥细胞毒作用毒性；氮芥细胞毒作

9、用是是基因基因毒性毒性。 急性急性（循环等）（循环等）和和慢性慢性（肝肾等）（肝肾等）；多与多与剂剂量量和和疗程有关疗程有关，减量或缩短给药时间可防止。，减量或缩短给药时间可防止。 作用部位药浓低作用部位药浓低一般一般可逆可逆；药理药理毒性可因毒性可因药物消除而缓解，药物消除而缓解，病理病理和和基因毒性基因毒性可能修复可能修复。(3)(3)后遗效应后遗效应(residual effect)(residual effect)： 残留残留、低于、低于最低有效浓度最低有效浓度引起的引起的药效药效，可可短暂短暂( (如巴比妥类如巴比妥类) )或持久或持久。 (4)(4)依赖性依赖性(dependenc

10、e)(dependence)： 精神精神（要求用药达要求用药达欣快欣快）和和身体依赖身体依赖（生理功生理功能能障碍，可发生障碍，可发生戒断综合征戒断综合征）。 如吗啡、巴比妥类。如吗啡、巴比妥类。 (5)(5)特异质特异质反应反应(idiosyncratic reaction)(idiosyncratic reaction)： 是是遗传性异常遗传性异常反应反应，多发生在有遗传性药，多发生在有遗传性药代或反应变异的个体：代或反应变异的个体：对低剂量药极敏感性对低剂量药极敏感性，或或对大剂量药极不敏感对大剂量药极不敏感。 如如葡葡-6-6-磷缺乏磷缺乏者服者服伯氨喹伯氨喹发生溶血；发生溶血；维维K

11、 K环氧环氧化还原酶变异化还原酶变异者对者对华法林华法林抗凝作用耐受。抗凝作用耐受。 (6)(6)变态变态反应反应(allergic reaction(allergic reaction，过敏，过敏) ) 事先致敏事先致敏而对某药或结构相似药发生的一而对某药或结构相似药发生的一种不良反应，由种不良反应，由免疫系统免疫系统介导。介导。(7) (7) 致癌致癌作用作用(carcinogenesis)(carcinogenesis)： 发生迟，早期难发现；可能与非药源疾病相似，发生迟，早期难发现；可能与非药源疾病相似，很难与致病药联系。很难与致病药联系。 可引起可引起恶性恶性和和良性肿瘤良性肿瘤；多

12、数致癌药的靶多数致癌药的靶都是都是DNADNA（或（或RNARNA和蛋白质）和蛋白质）。 测试药物致癌的方法：测试药物致癌的方法： 长期体内试验长期体内试验：临床观察临床观察和和流行病学研究流行病学研究。 短期体外试验短期体外试验：一是将受试药经体内或体外一是将受试药经体内或体外代谢转化后，测试代谢物与代谢转化后，测试代谢物与DNADNA的共价结合能力；二是的共价结合能力；二是检查药对染色体的损伤能力；三是突变试验；四是哺检查药对染色体的损伤能力；三是突变试验；四是哺乳动物细胞培养观察肿瘤生成。乳动物细胞培养观察肿瘤生成。(8)(8)致畸致畸作用作用(teratogenesis(teratog

13、enesis) )： 死胎死胎、功能功能或或结构结构异常；需经四步：异常；需经四步： 一是一是药物通过不同机制先引起药物通过不同机制先引起发育发育细胞细胞或或组织组织改变：改变：基因突变；基因突变；染色体断裂或不分离；染色体断裂或不分离； 干扰有丝分裂；干扰有丝分裂；改变核酸结构和功能；改变核酸结构和功能；使正使正常前体和底物缺乏；常前体和底物缺乏；封闭能源，减少能量；封闭能源，减少能量；改变改变细胞膜特性；细胞膜特性；渗透平衡失调；渗透平衡失调；抑制酶活性。抑制酶活性。 二是二是通过上述一种或多种机制引起不同类型通过上述一种或多种机制引起不同类型病理异常病理异常：胚胎发育异常；胚胎发育异常；

14、细胞死亡过多或过细胞死亡过多或过少；少；不能发生细胞相互作用；不能发生细胞相互作用；生物合成障碍；生物合成障碍；形态发生运动不良；形态发生运动不良；组织机械性破碎。组织机械性破碎。 三是三是病理异常使局部组织病理异常使局部组织形态形态发生发生异常异常、器官器官功能功能成熟成熟障碍障碍、生长分化生长分化障碍。障碍。 四是四是最终导致最终导致畸畸胎。胎。 药物致胚胎异常可能可逆药物致胚胎异常可能可逆（新生儿正常）（新生儿正常）；少少数不可逆即引起数不可逆即引起死胎死胎。 致畸可使新生儿致畸可使新生儿功能异常功能异常（如内分泌、大脑（如内分泌、大脑和器官等！）和器官等！）、结构异常结构异常（如全身发

15、育）（如全身发育）、体细胞、体细胞突变突变或或跨胎盘致癌跨胎盘致癌作用。作用。 跨胎盘致癌跨胎盘致癌可遗传可遗传（女胎接触（女胎接触乙烯雌酚乙烯雌酚可发生可发生青春期青春期阴道腺癌阴道腺癌，男性可致生殖功能异常），男性可致生殖功能异常）。 妊娠妊娠3 38 8周周易引起易引起畸胎畸胎（避免用药）（避免用药），或尽或尽量用确无致畸药。量用确无致畸药。 致突变与致癌的相关性约为致突变与致癌的相关性约为67679090，但与致畸的关系度不清楚；致畸比致突变更复但与致畸的关系度不清楚；致畸比致突变更复杂，且不是所有具致畸作用的药就一定有致癌杂，且不是所有具致畸作用的药就一定有致癌或致突变作用。或致突变

16、作用。 已知一些药有明显已知一些药有明显致畸致畸可能可能。(9)(9)致突变致突变(mutagenesis)(mutagenesis)： 引起遗传物质异常引起遗传物质异常(DNA(DNA、染色体、染色体) ) 遗传结遗传结构构改变改变 ；发生在生殖细胞；发生在生殖细胞（精或卵）（精或卵）可致遗传可致遗传性缺损；体细胞突变性缺损；体细胞突变( (非生殖非生殖) ) 可发生恶性肿瘤，可发生恶性肿瘤，如骨髓细胞突变可致白血病。如骨髓细胞突变可致白血病。 可表现于可表现于第一代子代第一代子代，也可，也可隐性隐性，出现在，出现在两个由药物引起的突变个体婚后子代，故短期两个由药物引起的突变个体婚后子代，故

17、短期难发现和确定致突变药！难发现和确定致突变药！ 已确认一些药可致突变，如已确认一些药可致突变，如烷化剂烷化剂等。等。3 3不良反应分类：不良反应分类：WHOWHO (1) (1)副反应副反应：常用量：常用量与药理特性与药理特性有关有关但非用但非用药目的的作用药目的的作用。（阿托品升眼压等）（阿托品升眼压等） (2)(2)不良事件不良事件：用药期发生的不良医疗事件，：用药期发生的不良医疗事件，不一定与治疗有因果关系不一定与治疗有因果关系。（过敏休克等）（过敏休克等） (3)(3)不良反应不良反应：防诊治：防诊治疾病等用常量发生的疾病等用常量发生的有有害害和和非目的非目的药物反应药物反应。（耳聋

18、等）（耳聋等） (4)(4)意外不良反应意外不良反应：性质和严重程度与标记的：性质和严重程度与标记的或批准上市的药物不良反应或批准上市的药物不良反应不符不符，或者是，或者是未能未能预料预料的不良反应。的不良反应。 (5)(5)信号信号： 可能为与药物可能为与药物有因果关系有因果关系的的不良事件不良事件，但，但是未知的是未知的，或在文献中未能完全证实的。，或在文献中未能完全证实的。二、药源性疾病二、药源性疾病病因学基础病因学基础：( (一一) )病人反应病人反应先天性先天性异常异常： 因因遗传因素遗传因素、生理变异生理变异（年龄、性别、（年龄、性别、妊娠等）妊娠等）引起的引起的变态反应性变态反应

19、性或或特异反应性特异反应性不良反应。不良反应。1 1变态反应变态反应：可经四种途径引起：可经四种途径引起 药物为蛋白质或有潜在药物为蛋白质或有潜在免疫源免疫源性性； 药物或代谢物为药物或代谢物为半抗原半抗原，和内源性蛋白结，和内源性蛋白结合后形成抗原；合后形成抗原； 药物或代谢物参与，或药物或代谢物参与，或加强变异性自身加强变异性自身抗抗原原和和抗体抗体的的反应反应； 药或代谢物引起药或代谢物引起自身抗体自身抗体合成，随后的抗合成，随后的抗原抗体反应无需药或代谢物参与原抗体反应无需药或代谢物参与。 变态反应变态反应( (超敏超敏) ) ：I I型型( (速发型速发型) )、型型( (细细胞毒型

20、胞毒型) )、型型( (免疫复合物免疫复合物) )、型型( (迟发型迟发型) )、自身免疫反应自身免疫反应。 药物变态反应复杂，其类型取决于药物变态反应复杂，其类型取决于疗程疗程和和时间时间、途径途径、原有、原有免疫性疾病免疫性疾病、合并用、合并用免疫调免疫调节剂节剂、机体应激状态机体应激状态；一种药可通过一种或多；一种药可通过一种或多种类型免疫反应引起变态反应。种类型免疫反应引起变态反应。 可引起变态反应的药可引起变态反应的药( (表表) ) 。2 2遗传因素遗传因素决定的不良反应决定的不良反应：(1)(1)药动药动学学异常：异常： 对吸收、分布一般没有重要影响，主要对吸收、分布一般没有重要

21、影响，主要为为代谢速率代谢速率、代谢产物代谢产物的个体差异的个体差异 (2)(2)药效药效学学异常：异常： 可以可以量量异常异常（阿托品增高眼内压）（阿托品增高眼内压）； 也可也可质质异常异常（G-6-PDG-6-PD缺乏时缺乏时氧化药氧化药引起溶血等）引起溶血等）。(3)(3)特异特异反应性反应性： 环氧化物水解酶环氧化物水解酶有有遗传遗传差异，淋巴细胞差异，淋巴细胞缺乏该酶的个体不能使缺乏该酶的个体不能使环氧化代谢产物环氧化代谢产物解毒而解毒而发生发生超敏反应综合征超敏反应综合征。 遗传遗传性性谷胱甘肽转移酶谷胱甘肽转移酶缺乏者，氟烷的缺乏者，氟烷的还原代谢异常还原代谢异常可引起肝损害可引

22、起肝损害（一一类是轻度，为类是轻度，为氨氨基转移酶基转移酶和和谷胱甘肽转移酶谷胱甘肽转移酶障碍；障碍；另一类另一类可能是可能是免疫免疫损害损害，发生率低但可致肝坏死），发生率低但可致肝坏死）。3 3其它其它敏感性敏感性变化引起的异常反应：变化引起的异常反应： (1)(1)年龄：年龄： 老人用老人用清除率清除率随年龄增长而显著降低的随年龄增长而显著降低的药未减量，极易发生不良反应药未减量，极易发生不良反应（尤其是血浆半衰（尤其是血浆半衰期长的药，如吡罗昔康）期长的药，如吡罗昔康） 。 (2)(2)妊娠：妊娠： 其其生理生理变化可影响药动和药效过程变化可影响药动和药效过程( (二二) )获得性获得

23、性异常异常：1 1肝肝疾患疾患： 可可降低降低主要经主要经肝代谢肝代谢而消除的药物代谢；而消除的药物代谢；也可因为一般也可因为一般代谢过程紊乱代谢过程紊乱而引起对某些药物而引起对某些药物的的敏感性增高敏感性增高。（如巴比妥、激素等）（如巴比妥、激素等）2 2肾疾患肾疾患： (1) (1) 降低降低主要经肾主要经肾排泄排泄的药或活性代谢物的的药或活性代谢物的清除清除而引起不良反应而引起不良反应（如磺胺类）（如磺胺类） 。 (2)(2)对药物对药物敏感性敏感性改变产生不良反应改变产生不良反应（如（如中枢中枢抑制药抑制药在肾衰易发生在肾衰易发生神经精神反应神经精神反应，可因生物膜，可因生物膜通透通透

24、性改变性改变致使药物到达中枢的量增多、敏感性增高）致使药物到达中枢的量增多、敏感性增高）。 (3)(3)药物本身加重肾药物本身加重肾损伤损伤而引起不良反应而引起不良反应（如（如黄胺类、氨基苷类等）黄胺类、氨基苷类等）。3 3药物药物受体受体异常异常： 某些靶器官代谢或病理改变，可引起某些靶器官代谢或病理改变，可引起受体受体数目数目异常、异常、受体受体敏感性敏感性改变致不良反应：改变致不良反应： 低血钾时，机体对地高辛的毒性敏感性增低血钾时，机体对地高辛的毒性敏感性增高高（可能与强心苷受体有关？）（可能与强心苷受体有关？）。 呼吸抑制或垂体功能减退时，催眠药可引呼吸抑制或垂体功能减退时，催眠药可

25、引起中枢过度抑制起中枢过度抑制 。( (三三) )药物药物因素因素： 1 1剂量剂量过大、生物利用度改变过大、生物利用度改变( (新新剂型剂型、改变、改变赋赋型剂型剂等等) ) 、不恰当给药途径等引起不良反应。、不恰当给药途径等引起不良反应。 2 2停药停药反应：突然终止治疗可能发生严重不反应：突然终止治疗可能发生严重不良反应，多因受体反应性改变所致：良反应，多因受体反应性改变所致： 如如阿片类阿片类戒断症状；戒断症状；皮质激素皮质激素引起引起肾上腺肾上腺危象危象；抗帕金森病药突停致；抗帕金森病药突停致原疾病加重原疾病加重。3 3立体立体异构异构药物和不良反应：药物和不良反应： 许多临床用药是

26、许多临床用药是消旋体消旋体。 一些消旋体的一些消旋体的不同对映体不同对映体有不同药理特性，有不同药理特性，表现出不同的药动学过程和药效，在不良反应表现出不同的药动学过程和药效，在不良反应方面也有重要意义。方面也有重要意义。 ( (四四) )药物药物相互相互作用作用： 同时用同时用多种药多种药可因药物可因药物相互作用相互作用而引起不而引起不良反应增多，特别是良反应增多，特别是代谢途径代谢途径或或作用部位作用部位相同相同的药物合用时更易发生。的药物合用时更易发生。 合用药种类越多其发生率越高亦更复杂。合用药种类越多其发生率越高亦更复杂。( (五五) )间接间接反应反应 1.1.影响影响第二第二、三

27、者：、三者：畸胎、畸胎、乳儿乳儿 2.2.第二第二、三代三代效应：乙烯雌酚引起女儿阴道效应：乙烯雌酚引起女儿阴道癌等，也可在第三代女性发生。癌等，也可在第三代女性发生。 3.3.对其它对其它第二第二、三者三者作用：一些无害药作用：一些无害药（抗（抗组胺药等）组胺药等）偶可引起偶可引起攻击攻击行为行为伤害他人；司机伤害他人；司机事事故故伤及他人；药后伤及他人；药后接触接触者者！第二节第二节 药源性疾病的药源性疾病的诊断诊断和和处理处理一、一、诊断诊断：( (一一) )诊断诊断主要主要依据依据： 1.1.是否对该反应有是否对该反应有结论性结论性报告报告。 2.2.该该不良事件不良事件是否有是否有时

28、序性时序性。 潜伏期潜伏期：A A型反应型反应决定于致病药决定于致病药药动药动和和药理药理特点特点；B B型反应型反应若属变态反应则取决于该药若属变态反应则取决于该药变态变态反应特点反应特点；若与遗传有关，应根据；若与遗传有关，应根据药物遗传学药物遗传学特点特点判断其潜伏期。判断其潜伏期。 3.3.停用停用被怀疑药或用特异对抗药后不良反应被怀疑药或用特异对抗药后不良反应获改善获改善（特别是（特别是A A型反应）型反应）。 4.4.再用再用被怀疑药后其不良反应又发生被怀疑药后其不良反应又发生( (激惹激惹；可使疾病复发而有危险可使疾病复发而有危险) ) 。 5.5.是否有是否有药物外可疑因素药物

29、外可疑因素引起引起（如原有疾病、（如原有疾病、手术或诊断操作等）手术或诊断操作等）。 6.6.用用安慰剂安慰剂后该反应是否仍发生。后该反应是否仍发生。 7.7.是否从血液或其它体液内检测到是否从血液或其它体液内检测到可引起毒可引起毒性性的的药浓药浓。 8.8.当药物当药物剂量剂量增加增加或或降低降低时，反应是否也随时，反应是否也随之加重和改善之加重和改善 。 9.9.病人以前是否用病人以前是否用同一药物同一药物或或相似药物相似药物后有后有相同相同反应反应。 10.10.反应是否被任何反应是否被任何其他客观其他客观证据证据证实。证实。( (二二) )不良反应不良反应可能度可能度： 确定药与药源病

30、间因果关系分类标准：确定药与药源病间因果关系分类标准： 1.1.肯定肯定：时序时序合理；合理；体液或组织测得体液或组织测得药药浓浓证实；证实；符合被怀疑药反应符合被怀疑药反应特点特点；停药停药即即改善、再用又发生；改善、再用又发生；自身自身疾病疾病不能解释。不能解释。 2.2.很可能很可能：时序时序合理；合理；符合符合药物药物已知反已知反应特点；应特点；经经停药停药证实，但未经再给药证实；证实，但未经再给药证实；自身自身疾病疾病不能解释。不能解释。 3.3.可能可能：时序时序合理；合理；可能符合、也可能可能符合、也可能不符合已知的不符合已知的药物药物反应方式；反应方式；可由患者可由患者疾病疾病

31、的临床表现或已知的药物反应特征解释。的临床表现或已知的药物反应特征解释。 4.4.条件的条件的：时序时序合理；合理；与已知的与已知的药物药物不不良反应不符；良反应不符；不能以原有不能以原有疾病疾病解释。解释。 5.5.可疑的可疑的：很可能是药物外：很可能是药物外因素因素引起。引起。二、药物不良反应和药源性疾病的二、药物不良反应和药源性疾病的 处处 理理 原原 则则( (一一) )应急应急措施措施： 怀疑出现的病征是由药物引起而又不能确定怀疑出现的病征是由药物引起而又不能确定为某药，立即为某药，立即停用所有药物停用所有药物，若症状减轻常提，若症状减轻常提示疾病为药源性，酌情进一步处理。示疾病为药

32、源性，酌情进一步处理。( (二二) )根据病情采取根据病情采取防治措施防治措施： 1.1.一般一般药源疾病停药后无需特殊处理，待药物药源疾病停药后无需特殊处理，待药物消除即可缓解。消除即可缓解。 2.2.严重严重症状须对症治疗：致病药明确可用特异症状须对症治疗：致病药明确可用特异性性拮抗药拮抗药；若属药物变态反应，应将致病药；若属药物变态反应，应将致病药告告知病人知病人防止以后再发生。防止以后再发生。( (三三) )向主管部门向主管部门报告备案报告备案是法定职责。是法定职责。第三节第三节 不良反应和不良反应和药源性疾病的监测药源性疾病的监测一、一、监测监测的作用：的作用： 药物开发和应用常重视

33、是否有效，而忽略上药物开发和应用常重视是否有效，而忽略上市后在应用中对不良反应进行监测，难发现新市后在应用中对不良反应进行监测，难发现新的、严重的不良反应和药源疾病。的、严重的不良反应和药源疾病。 监测监测是发现是发现新新的、的、罕见罕见的药物的药物不良反应不良反应和和药药源性疾病源性疾病的主要方法。的主要方法。二、监测的方法：二、监测的方法：( (一一) )列队研究列队研究： 常用、有效的药物流行病学研究方法。常用、有效的药物流行病学研究方法。 回顾性回顾性研究：系统收集过去该药治疗时发生研究：系统收集过去该药治疗时发生的的特定反应特定反应，将发生该反应的病人根据，将发生该反应的病人根据是、

34、否是、否用过被监测药物分组，比较其差异。用过被监测药物分组，比较其差异。 可收集到用药人数和发生反应人数，确定可收集到用药人数和发生反应人数，确定最最常见常见不良反应和不良反应和发生率发生率、促发促发因素因素等。等。 前瞻性前瞻性研究：预先设定用药和不用药人群，研究：预先设定用药和不用药人群，优点是能优点是能定向定向、有、有目的目的地随访病人而收集到地随访病人而收集到全全部资料部资料。 列队研究列队研究广泛用于新药广泛用于新药上市后监测上市后监测，可在，可在用于临床后发现用于临床后发现少见少见的的不良反应不良反应或或未知未知的的药物药物相互作用相互作用。缺点：若发生率低须收集。缺点：若发生率低

35、须收集大量病例大量病例；能估计发生率能估计发生率但但难发现罕见不良反应难发现罕见不良反应。( (二二) )病例对照研究病例对照研究： 怀疑某怀疑某不良事件不良事件为为药源药源疾病疾病时，则在有、时，则在有、无该反应的病人中无该反应的病人中比较比较被怀疑药应用情况。被怀疑药应用情况。 如确由如确由该药该药引起，则有反应的病人会比未引起，则有反应的病人会比未用用该药该药的对照组病人有更高该药的对照组病人有更高该药使用率使用率。 是特殊回顾性研究，可提示药物和不良反是特殊回顾性研究，可提示药物和不良反应的因果关系：如应的因果关系：如反应停反应停等。等。 可发现可发现罕见罕见不良事件不良事件，但难建立

36、对照人群，但难建立对照人群，也不易确定发生率。也不易确定发生率。( (三三) )自愿呈报系统自愿呈报系统： 列队和病例对照研究均有缺陷，列队和病例对照研究均有缺陷，自发报告自发报告不良反应可及时发现不良反应可及时发现早期信号早期信号；是；是查出查出少见少见、罕见罕见、长期用药长期用药、延迟出现延迟出现的不良反应以及的不良反应以及药药物相互作用物相互作用的有效方法。的有效方法。 发现发现可疑可疑药物不良反应时，即应药物不良反应时，即应填写报告填写报告递交监测中心递交监测中心资料收集、整理、分析、评资料收集、整理、分析、评价价向国家药品管理机构提供意见。向国家药品管理机构提供意见。 许多国家把药物

37、不良反应许多国家把药物不良反应自愿呈报自愿呈报作为作为法定法定制度制度（英国（英国黄卡系统）黄卡系统）。 我国的药物不良反应我国的药物不良反应监察网监察网在逐步形成与在逐步形成与完善，各级卫生行政主管部门均设立了药品不完善，各级卫生行政主管部门均设立了药品不良反应良反应监察中心监察中心。 报告药物不良反应是药品生产、经营、医报告药物不良反应是药品生产、经营、医疗卫生保健机构等专业人员的疗卫生保健机构等专业人员的法定任务法定任务。药源性疾病的案例药源性疾病的案例n口服药物致药源性过敏性休克口服药物致药源性过敏性休克 7 7例例案例案例 1 1n患者患者，男，男，0 0岁，因咽痛自服头孢拉定岁，因

38、咽痛自服头孢拉定 . .minmin后感后感周身发热，四肢、颜面部剧痒，次周身发热，四肢、颜面部剧痒，次/min /min ，次，次/min/min，BP60/30mmHgBP60/30mmHg，面色潮红。，面色潮红。n诊断诊断：过敏性休克。：过敏性休克。n处理处理：立即给予平卧、吸氧，地塞米松：立即给予平卧、吸氧，地塞米松 ,i,i，静脉推，静脉推注注 10 10 葡萄糖酸钙葡萄糖酸钙1010，minmin后未见好转，立即建立静后未见好转，立即建立静脉通道，输入脉通道，输入0.90.9氯化钠注射液氯化钠注射液 250ml 250ml ，静脉推注地塞米，静脉推注地塞米松松g g ，异丙嗪，异丙

39、嗪2525g g ，imim，再次静脉推注，再次静脉推注1010葡萄糖酸葡萄糖酸钙钙1010, ,minmin后神志清，心慌、气促好转，后神志清，心慌、气促好转，.5.5后全身后全身症状缓解，生命体征平稳。症状缓解，生命体征平稳。案例案例 2n患者患者，女，女，1 1岁，岁， 因慢性扁桃体炎急性期因慢性扁桃体炎急性期口服头孢氨苄，每次口服头孢氨苄，每次. .， qidqid。20min20min后心慌、烦躁、气闷、面色苍白、呕吐、全后心慌、烦躁、气闷、面色苍白、呕吐、全身大汗。身大汗。n诊断诊断： 过敏性休克。过敏性休克。n入院入院minmin后昏迷、抽搐、面部青紫，血压后昏迷、抽搐、面部青紫

40、，血压0/0 0/0 。经抗过敏性休克抢救无效，于入院后。经抗过敏性休克抢救无效，于入院后 30min30min， 呼吸、心跳停止死亡。呼吸、心跳停止死亡。案例案例 3l 患者患者， 男，男， 岁，岁， 型肺结核进展期，型肺结核进展期， 治疗药物为治疗药物为抗结核组合药，抗结核组合药， 治疗周后患者自述服药后约治疗周后患者自述服药后约 出现胸闷、出现胸闷、 呼吸困难、呼吸困难、 脸色苍白、脸色苍白、 出冷汗等症状，出冷汗等症状， 以以胸闷持续时间较长。为证实该反应系何种药物引起，胸闷持续时间较长。为证实该反应系何种药物引起， 次日次日起在医生面视下分别服药。第起在医生面视下分别服药。第 天给予

41、利福平天给予利福平600mg 600mg ， 服服药后经观察无任何不良反应；药后经观察无任何不良反应； 第天给予异烟肼第天给予异烟肼300mg 300mg ， 约约4.5min4.5minminmin后患者出现面色苍白、大汗淋漓、呼吸困后患者出现面色苍白、大汗淋漓、呼吸困难难. .l 处理处理：立即给予静脉推注：立即给予静脉推注0 0 葡萄糖酸钙葡萄糖酸钙10ml 10ml ， 约约20min20min症状开始缓解，症状开始缓解， 证实本例系异烟肼引起的过敏性休克证实本例系异烟肼引起的过敏性休克案例案例 4n患者患者，女，女， 岁，因感冒口服对乙酰氨基酚岁，因感冒口服对乙酰氨基酚 0.50.5

42、 ，10min10min后，出现头晕、耳鸣、后，出现头晕、耳鸣、 眼花、颜面眼花、颜面红肿、大汗淋漓、全身瘙痒。既往有青霉素、红肿、大汗淋漓、全身瘙痒。既往有青霉素、 复复方对乙酰氨基酚过敏史，方对乙酰氨基酚过敏史， 自述餐前未服其他药品自述餐前未服其他药品n诊断诊断: : 对乙酰氨基酚所致过敏性休克对乙酰氨基酚所致过敏性休克n处理处理：给予抗组胺药、：给予抗组胺药、 激素、激素、 维生素维生素 等治疗，等治疗， 症状消失症状消失案例案例 5n患者患者， 男，岁，因消化性溃疡，给予奥美男，岁，因消化性溃疡，给予奥美拉唑胶囊拉唑胶囊 ， ， 10min10min后，后， 患患者突然全身瘙痒，者突

43、然全身瘙痒， 头昏，头昏， 面色苍白，面色苍白， 四肢冰四肢冰凉，昏迷，凉，昏迷， 血压测不出，血压测不出， 呼吸困难呼吸困难n诊断诊断： 过敏性休克过敏性休克n处理处理：立即给予抗过敏性休克治疗，：立即给予抗过敏性休克治疗， 约约15min15min后，后， 患者神志恢复，患者神志恢复， 1 1后痊愈出院后痊愈出院案例案例 6n患者患者， 男，男， 岁，岁， 因腹痛口服藿香正气水因腹痛口服藿香正气水小瓶，小瓶， 5min5min后即出现胸闷气促、后即出现胸闷气促、 四肢发冷、四肢发冷、 面面色苍白、色苍白、 大汗淋漓，大汗淋漓， 110110次次/min, /min, 2020次次/min/

44、min，30/15mmHg 30/15mmHg 。n处理处理：急救措施：急救措施： 给氧给氧 /min /min ， 抬高下肢，抬高下肢， 氢化可的松氢化可的松100mg 100mg ， ， 多巴胺多巴胺8080g g 、 阿阿拉明拉明60mg 60mg 加入加入10 10 葡萄糖注射液静脉滴注（葡萄糖注射液静脉滴注（ 滴滴minmin）。）。minmin后症状有所缓解，后症状有所缓解， 后恢复后恢复正常正常案例案例 7n患者患者，男，岁，男，岁， 因脑栓塞经甘露醇、因脑栓塞经甘露醇、 血栓通等血栓通等药物治疗后，药物治疗后， 病情渐稳定，后加服乐脉颗粒，病情渐稳定，后加服乐脉颗粒， tidt

45、id 。服用。服用1h1h后突感心悸、胸闷、恶心、呕吐、下泻、后突感心悸、胸闷、恶心、呕吐、下泻、 四肢发冷、出冷汗、呼吸困难，呼之不应。四肢发冷、出冷汗、呼吸困难，呼之不应。n诊断诊断: : 乐脉颗粒致过敏性休克。乐脉颗粒致过敏性休克。n处理处理：立即给予吸氧、肾上腺素、葡萄糖注射液、：立即给予吸氧、肾上腺素、葡萄糖注射液、 地地塞米松、塞米松、 维生素维生素 等治疗，后症状缓解，等治疗，后症状缓解， 神志神志恢复。停服乐脉颗粒，恢复。停服乐脉颗粒， 密切观察病情变化，密切观察病情变化， 无类似无类似情况发生，情况发生， 住院痊愈出院住院痊愈出院n氟桂利嗪致药源性帕金森综合征氟桂利嗪致药源性

46、帕金森综合征（DIPDIP）例）例案例案例1 1n患者：患者： 男，男， 岁。为防治头晕自岁。为防治头晕自19991999年年 月口服氟月口服氟桂利嗪桂利嗪mgmg，qdqd 。半年后出现右上肢震颤，。半年后出现右上肢震颤， 动作缓慢、动作缓慢、 笨拙，双下肢失灵活（笨拙，双下肢失灵活（ 左侧重）左侧重） 及踩棉花感，及踩棉花感， 未停药。未停药。于于 20002000年年 月因症状加重而来我院帕金森病专科门诊就月因症状加重而来我院帕金森病专科门诊就诊。体格检查：诊。体格检查： 表情呆板，动作缓慢，表情呆板，动作缓慢， 右上肢震颤并伴右上肢震颤并伴随运动消失，左上肢伴随运动减少，随运动消失，左

47、上肢伴随运动减少， 双上肢呈铅管样肌双上肢呈铅管样肌张力增高。脑张力增高。脑 检查正常。检查正常。n诊断诊断: :帕金森病。因未服其他药物，帕金森病。因未服其他药物， 立即停服氟桂利嗪，立即停服氟桂利嗪， 个月后症状好转，个月后症状好转， 20002000年年1010月月1616日再次复诊，日再次复诊， 走路灵走路灵活，活， 震颤消失，震颤消失， 动作缓慢有改善，帕金森病的体征消失。动作缓慢有改善，帕金森病的体征消失。n确诊确诊 为氟桂利嗪导致的为氟桂利嗪导致的DIP(DIP(药物诱导的帕金森病）药物诱导的帕金森病）案例案例2 2n患者患者: :女，女， 岁。岁。20002000年月为治疗头晕

48、口服年月为治疗头晕口服氟桂利嗪氟桂利嗪mgmg，qdqd后为了预防未停药，后为了预防未停药， 又服药又服药 个月而出现口角震颤，动作缓慢，个月而出现口角震颤，动作缓慢， 翻身困难，翻身困难， 逐渐加重，逐渐加重， 声音低沉及右手震颤，声音低沉及右手震颤， 偶有呛咳。偶有呛咳。20002000年年1010月我院帕金森病专科门诊检查：月我院帕金森病专科门诊检查： 表情少，表情少， 动作缓慢，动作缓慢， 伴随动作减少，伴随动作减少， 右上肢静止性震颤，右上肢静止性震颤， 颈肌及双上肢肌张力增高（颈肌及双上肢肌张力增高（ 右侧重），右侧重）， 腱反射腱反射活跃，活跃， 无病理征。脑无病理征。脑 检查无

49、异常。立即停检查无异常。立即停服氟桂利嗪，服氟桂利嗪， 个月后复查，个月后复查， 上述症状、上述症状、 体征体征均有好转。诊断为氟桂利嗪引起的均有好转。诊断为氟桂利嗪引起的DIPDIP案例案例3 3n患者，女，岁。因患缺血性脑卒中右侧不全瘫，患者，女，岁。因患缺血性脑卒中右侧不全瘫，以下肢为重。于以下肢为重。于20002000年年1111月口服氟桂利嗪月口服氟桂利嗪10mg10mg， bid bid ，同时服尼莫地平同时服尼莫地平40mg40mg，tidtid ，双氢麦角碱，双氢麦角碱1mg1mg，tidtid ，阿司匹林阿司匹林1010g,g,第天表情减少，动作缓慢，随后第天表情减少，动作缓慢，随后出现全身颤抖，以下颌、头颈及上肢为主，出现全身颤抖，以下颌、头颈及上肢为主， 第第 天检查面无表情，少动明显，全身颤抖随时可见，颈天检查面无表情，少动明显，全身颤抖随时可见，颈肌、双上肢肌张力明显增高。考虑为药物引起的肌、双上肢肌张力明显增高。考虑为药物引起的DIP DIP 。第天即停服氟桂利嗪，第天即停服氟桂利嗪， 其他药物继续服用。其他药物继续服用。10d10d后后 DIPDIP明显好转，第明显好转，第2626天天 DIPDIP表现完全消失。诊断为氟桂表现完全消失。诊断为氟桂利嗪引起的利嗪引起的 DIP DIP 。