清洁验证方案.docx

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1、清洁验证方案.doc KFG300D抗生素瓶螺杆分装机 清洁验证方案 2022 年 10 月 验证方案的起草与审批 验证小组成员 部门人员职责 粉针剂车间李海龙负责验证方案组织与实施 粉针剂车间黄仁春负责验证方案的拟定、验证报告的起草设备部霍育生负责验证所需仪器、设备的正常运行QA 部宋新莉负责验证过程中的监控和取样 QC 部张华负责验证过程中环境和样品的检测 方案起草 部门起草人日期 方案审核 审核签名日期 验证委员会 进行审阅会 签 方案批准 批准人批准日期 方案实施日期： 1. 验证概述 (3) 2. 验证目的 (4) 3. 风险评估 (4) 4. 验证标准 (7) 5. 验证范围 (7

2、) 6. 验证周期 (8) 7. 验证职责 (8) 8. 验证实施的前提条件 (8) 9. 验证方案的起草与审批 (9) 10. 验证时间安排 (9) 11. 验证 (9) 11.1 本次验证具体措施及检测项目 (9) 11.2 取样工具： (10) 11.3 取样溶剂 (10) 11.4 检验仪器 (10) 11.5 取样和检验方法 (10) 11.6 取样位置 (12) 11.7 验证具体实施方法及可接受标准 (15) （ 1）清洁效果验证 (15) （ 2）确定设备存放时间 (15) 11.8 取样计划 (16) 12 偏差处理 (21) 13 风险的接收与评审 (21) 14 验证结果

3、评审和结论 (22) 15. 方案修改记录 (23) 16. 附件 (24) 1.验证概述 本公司粉针剂车间生产设备KFG300D抗生素瓶螺杆分装机，主要用于新产品注射用头孢米诺钠的 分装生产 , 该设备主要结构、清洁方法及其所有接触药品零部件具体面积见附件。为了确保后续产品中 没有带入超过接受标准的污染物，避免产品的交叉污染，须对KFG300D抗生素瓶螺杆分装机生产后的清洁进行验证，测定验证对象清洗程度，并对设备清洁最终效果作出评价。确保药品生产开始前设备表 面的清洁程度符合要求。 设备清洁 :是擦拭清洁设备本身、拆洗设备关键零部件和擦洗相关容器具等，其中主要是设备关键零 部件的清洗，其清洁

4、后随时用随时传进，不用时就传出清洁灭菌。设备关键零部件、容器的灭菌效果已 在两个灭菌柜的验证中进行，所以这里只需要对分装机设备关键零部件、容器清洁效果以及待清洁、清 洁后、灭菌后的最大存放时间进行验证即可。 本验证以产品生产后，按设备清洁标准操作规程进行清洗，检测设备清洁效果、主要活性成分的残 留量、微生物等，验证其结果均在规定的许可范围之内，不会对下一品种的质量造成影响。 2.验证目的 2.1 本次验证 KFG300D抗生素瓶螺杆分装机在头孢米诺钠分装生产后按照KFG300D抗生素瓶螺杆分 装机清洁标准操作规程（文件编号为SOP-0203-C-007/01）进行清洗后，清洁效果能够稳定地达到

5、预定要求。 2.2 通过本次验证确定 生产结束至开始清洁的最长时间（待清洁设备容器保留时间）。 已清洁设备容器用于灭菌前的最长存放时间（设备清洁有效期）。 已灭菌设备容器的存放有效期。 2.3 验证 1% 氢氧化钠溶液灭活效果 3.风险评估 按照质量风险管理规程，并从影响清洁的综合因素出发，发现直接或间接影响产品质量的因素来确 定风险识别。 3.1 经验证小组人员共同结合设备结构、产品性质对清洁程序验证进行风险评估，对存在的质量风险提 出了预防和纠正措施建议，具体见下表 1 ： 表 1： FMEA 记录 风险因现有可严检风险 风险 风险影响能重测优先建议采取措施素控制措施级别 性度性数 设备清

6、 设备清 已建立 洁程序不设备污染、交叉污染 5 3 3 45 高对程序进行验证 洁程序清洁规程 完善 清洁剂设备上的产品或清洁溶剂 选用工艺用水对清洁效果进行目检，并通不适用，清本身不易被清洁除去造成 清洁剂和1% 氢氧化钠 5 3 3 45 高过验证检测产品和清洁剂洁效果不残留进而污染下批生产产 溶液的残留好品 消毒剂未有效降低设备表面微生 对消毒剂的验证文件和培 消毒剂不适用，消物增加灭菌杀灭难度或风75% 乙醇中 好 灭菌失造成产品被微生物污染风已建立其操作 灭菌和维保规程，并效险危及用药安全 进行了培训 人员 未按设设备清洁不彻底、不同人员 人员进行操作备SOP清清洁效果无重现性造成

7、交 操作培训洁叉污染 卫生未按文已建立文件生件规定使设备污染、交叉污染产区清洁工具 工具 用、管理管理规程 生产后未能在产品清洗难度增加，可能原 已进行了培训，所建立时有程序已无法清洁干净，产 清洁前并有待清洁标间前进行品残留于设备中。交叉污 时间识 清洁染、微生物滋生 设备清未能在 洁后灭所建立时 设备存放时，微生物滋生已进行了培训， 菌前时间前进行并有清洁标识间灭菌 环境控已建立检验和 环境环境对设备污染仪器操作规程，制失效 定期维保 检测 检测不 不能作出正确判断 建立相关文件，可靠定期维保 内部结构 复杂不易 设备拆卸，且擦 清洁不彻底 设为取样点重 拭或刷洗、点关注 消毒不好 操作

8、对两台灭菌柜的验证情况， 3 3 3 27 高计量情况，以及人员的相关 培训情况进行确认 对培训情况进行确认，要求 4 3 3 36 高清洗操作要有人复核至少 进行目视检查 4 2 3 24 中 对文件和培训情况进行确 认 43336高 对培训情况进行确认，通过 验证确认时间 4 3 3 36 高 对培训情况进行确认，通过 验证确认灭菌前时间 检查公用系统的验证情况， 4 3 3 36 高并要求设备、工具清洗或灭 菌后均应干燥、密闭保存 4 3 3 36 高 检查仪器、检验方法的验证 情况和回收率试验 53345高 对取样点评估，验证时进行 检测 评估人： 根据风险评估，我们拟定了如下验证内容

9、。 3.2经分析，对上一步判断的关键性风险和非关键性风险应采取初步风险控制措施和验证，并在验证 方案中综合考虑设备使用情况、所使用的清洁剂和消毒剂、取样方法和位置以及相应的取样回收率、残留物的性质和限度、残留物检验方法的灵敏度等因素，综述如下： 3.2.1 设备使用情况 3.2.1.1 验证中使用的文件应是最新版本并已生效，参与验证实施人员都已接受相应的岗位培训和本 方案的培训，粉针车间洁净空调净化系统、纯化水系统、注射用水系统、公用系统及粉针车间相关 设备已通过校验或验证，已具备工作能力；检验方法已经过验证合格（见附件3、4、5）。 3.2.1.2 列出目前我公司分装设备生产的产品的名称、规

10、格、批量、活性成分等相关信息（见表2）， 并对设备使用情况进行简单描述（见表 3 ）。因为注射用头孢米诺钠为新产品，故参照产品定为注 射用头孢米诺钠中的头孢米诺钠，在生产该产品结束后，进行设备清洗验证。 表 2.使用分装设备的产品相关信息 活性成活性成分 批量（万单位剂标准装每次给每天给MTD LDSD 品名水中溶解 分支）量（ g ）量（）药剂量药次数D（ g ）（g ）性能 注射用头 头孢米 3.0 孢米诺钠易溶0.5g 0.646 1.0-2.0 g 2-3 2.0 7.752 诺钠（ 20kg ） （ 0.5g ） 注射用头 头孢米 3.0 孢米诺钠易溶 1.0g 1.291 1.0-

11、2.0g 2-3 2.0 7.752 诺钠（ 40kg ） （ 1.0g ） 注释：以上产品溶解性资料均来自中国药典2022 年版二部、国家药品标准 表 3 设备使用情况（生产此类产品的关键设备仅为分装机） 生产目前共用产品 设备面积（ cm 2） 关键设备 流程 注射用头孢米诺钠0.5g 注射用头孢米诺钠 1.0g KFG300D 抗生 8130.91cm2 分装素瓶螺杆分装机 注：表示需要用此设备； 表示不需要用此设备 3.2.2 所使用的清洁剂和消毒剂 3.2.2.1 清洁剂：注射用水和1%氢氧化钠溶液。 消毒剂： 75% （V/V ）乙醇 3.2.2.2 清洁剂选择的依据： 头孢米诺钠

12、易溶于水，我们选择水为清洁剂。因头孢米诺钠是-内酰胺类抗生素药物，为防止其随清洗水进入下水道带来环保污染，故选择1%氢氧化钠溶液做清洗溶剂，破坏头孢米诺钠的化 学结构。且氢氧化钠易清洗，可采用检测零部件的浸泡水电导率与冲洗用注射用水的电导率进行对 照，若无显著区别，即可判断氢氧化钠无残留。 3.2.3 取样方法和位置以及相应的取样回收率 3.2.3.1 粉针剂车间的KFG300D抗生素瓶螺杆分装机是非整体密闭的，我们按照标准操作规程对设 备进行拆洗。验证过程中选择擦拭取样法，对清洁后设备零部件内表面进行理化检测和微生物限度 检测取样；取各个零部件的浸泡水进行检测细菌内毒素、电导率（清洁剂残留）

13、；并根据活性物质 头孢米诺钠的水溶解性将理化取样的溶剂定为灭菌注射用水。由于上一产品生产对下一产品的污染 并不是均匀分布在整个设备的接触面上，所以我们采用对最难清洁部位直接取样，通过考察有代表 性的最难清洁部位的残留物水平来评价整套生产设备的清洁状况。因此清洁验证的活性成分取样计 划的确定必须先进行风险分析，且在风险分析中确定清洁验证的关键部位（风险分析见附件2）， 3.2.3.2 我们采用取样回收率和检验方法回收率结合进行验证，通过回收率试验验证取样过程的回收 率和重现性。认可标准：以总回收率大于70 ，多次取样回收率的相对标准偏差小于20为符合要求（相应的取样回收率验证情况见附件 5 ）。

14、每个擦拭部位擦拭的面积应以获取的残留物的量在 检测方法的线性范围内为原则。本次验证每个取样点的面积为25cm 2。 3.2.4 残留物的性质和限度 3.2. 4.1 本次验证依据最低日治疗剂量来确定残留物限度，并结合残留物浓度限度10ppm （ 10-6）的标准，进行比较，选择最低值。在上述 3.2.1.2项下，参照药品 A 已确定为头孢米诺钠，因为目前 公司产品单一，只能自身对照，我们仍结合“表 2 ”从以下几个风险因素分析： 1 ）后续品种最大日剂量（安全性风险）；2）后续品种的最小批量（残留污染风险）；则“表3”中“ LDSD/ 批量”其比值最大的仅为注射用头孢米诺钠0.5g ，因此将注

15、射用头孢米诺钠0.5g 作为下一批产品B。 则本次验证中擦拭取样法可接受的最高限度的计算公式如下： 单位面积（ cm 2）最大允许残留量（ g ） ARL 为： 最低日治疗剂量（MTDD ）的 1/1000 最小批量 ARL = 最大日服用剂量设备内表面积（设备与物料直接接触的总面积） = 2.0g 1/1000 20kg =634.61 ug /cm 2 7.752g 8130.91 cm 2 而按残留物浓度限度10ppm 标准计算得出： ARL= 最小批量10ppm / 设备内表面积（设备与物料直接接触的总面积）=20kg10ppm/8130.91 cm 2=24.60 ug /cm 2

16、634.61 ug /cm 2 故我们选择化学残留物浓度限度10ppm（10 -6）标准计算出的可接受的最高限度，即为 24.6ug /cm 2。 3.2. 4.2 微生物残留量接受标准（清洁效果的验证）15cfu/25cm 2。 因 2022 版 GMP 附录要求 C 级区动态表面微生物接触碟( 55mm) 法测试标准为 25cfu/ 碟 ,计算出即为 25cfu/23.75 cm 2，本公司参照此标准和药品生产验证指南（2022 ）标准选择可接受标准为 15cfu/25cm 2。 3.2.5 残留物检验方法的灵敏度 本次验证之前须确认检验方法的验证（验证的参数有回收率、精密度、线性范围、检

17、测限和定量限、系统适用性）和分析仪器设备及时有效的校准，保证分析方法的真实可靠，具有可信度（残 留物检验方法的验证情况见附件5）。 4.验证标准 中国药典（2022 版二部）、药品生产验证指南（2022年版）、药品生产质量管理规范（2022 年修订） 5.验证范围 验证的设备清洁操作规程如下：（表 4 ） （注射用头孢米诺钠 清洁标准操作规程文件编号 设备编号 生产用）设备名称 KFG300D 抗生素瓶螺KFG300D 型抗生素瓶螺杆分装机 SC-0203-003 SOP-0203-C-007/01 杆分装机清洁标准操作规程 6.验证周期 在下列情况发生时，必须考虑是否要进行再验证：清洁剂改变

18、或清洁程序作重要修改；设备有重大 变更；生产产品变化时；产品质量回顾分析趋势表明需要再验证时。 7.验证职责 7.1 验证委员会 7.1.1 负责验证文件格式、内容的审核。 7.1.2 负责对验证中出现的偏差和验证结果进行分析讨论，并作出评价，决定再验证周期。 7.1.3 组织协调验证活动，确保验证进度。 7.1.4 审批验证报告。 7.1.5 验证委员会主任负责验证证书的签字批准。 7.2 验证小组 7.2.1 参与拟订验证方案。 7.2.2 负责验证方案的实施。 7.2.3 负责收集各项验证、试验记录，并对试验结果进行分析后，起草验证报告，报验证委员会。 7.3 设备部 7.3.1 负责组

19、织试验所需仪器、设备的验证。 7.3.2 负责仪器、仪表、量具等的校正。 7.4 质量管理部 7.4.1 负责验证所需的标准品、样品、试剂、试液等的准备。 7.4.2 负责取样及对样品的检验。 7.4.3 负责验证证书发放，验证的文档管理。 7.5 粉针剂车间 7.5.1 负责设备的清洁。 7.5.2 负责根据验证试验结果，修改设备清洁规程。 8.验证实施的前提条件 8.1 验证中使用的文件是最新版本并已生效。见附件3 8.2 参与验证实施人员都已接受相应的岗位培训和本方案的培训。见附件4、附件 12 8.3 粉针车间洁净空调净化系统、纯化水系统、注射用水系统、公用系统及粉针车间相关设备已通过

20、 校验或验证，已具备工作能力；检验方法已验证合格。见附件 5 8.4 相关试验用仪器、培养基、试液的准备。见附件 6 9.验证方案的起草与审批 本次验证方案由验证小组起草，验证委员会进行审阅会签，质量副总进行批准。 10. 验证时间安排 拟将生产 3 批注射用头孢米诺钠产品 1.0g 三批，待每批生产结束后按照KFG300D型抗生素瓶螺杆分装机清洁标准操作规程对分装生产设备进行清洁，我们选择最差条件（规格 1.0g ）三批生产清洁结束后按照验证方案取样进行检查。时间进度如下（表5）： ID任务名称品种规格批号生产时间取样时间 注射用头孢米诺 1第一次验证-生产结束清场时 钠 1.0g 注射用头

21、孢米诺 2第二次验证-生产结束清场时 钠 1.0g 注射用头孢米诺 3第三次验证-生产结束清场时 钠 1.0g 11.验证 11.1 本次验证具体措施及检测项目如下表：（表6） 验证措施取样方法检测项目 擦拭取样法微生物限度设备的清洁效果的验证擦拭取样法活性残留物 浸泡水取样细菌内毒素、电导率待清洁设备保留时间的验证擦拭取样法微生物限度设备清洁有效期的验证擦拭取样法微生物限度已灭菌设备的存放有效期的验证擦拭取样法微生物限度 1% 氢氧化钠溶液灭活试验-活性成分检测 11.2 取样工具： 取样工具按取样管理规程（SOP-0101-ZL-002/01）准备和处理。取样工具有无菌棉签(要求为脱脂棉球

22、 )（ 15cm ）、带螺旋盖试管（15cm ）、带螺旋盖无菌试管（15cm ）、无菌剪刀、250 ml 碘量瓶、无菌无热原的100 ml 具塞锥形瓶 11.3 取样溶剂 灭菌注射用水、0.9% 无菌氯化钠溶液。 11.4 检验仪器 LC-20AT 、 SPD-M20A岛津高效液相色谱仪；检测器为二极管整列检测器。 11.5 取样和检验方法 根据活性物质注射用头孢米诺钠的溶解性将理化取样的溶剂定为灭菌注射用水。微生物取样的擦拭 溶剂定为 0.9% 无菌氯化钠溶液。擦拭取样方法和检验方法验证应有验证证书（见附件 5 相关验证情况检查表）。 11.5.1 取样方法 11.5.1.1 擦拭取样方法

23、使用被核准的棉签（药用棉签供货单位：南昌市康乐卫生材料有限公司），使用清洁验证中指定 的溶剂对活性成分取样。将棉签浸到指定的溶液中，饱和后靠在瓶口上挤压以挤去多余的溶剂。注 意避免操作中棉签被污染。（棉签适用性要求：有一定的机械强度和韧性，经久耐用，棉签的外观 和颜色没有改变，预先用取样用溶剂清洗后，没有纤维脱落及沉淀产生，水的吸收能力满足取样回 收率的要求） 戴上无菌手套后拿住棉签，在取样范围内，将棉签头按在取样表面上，用力使其稍弯曲（使棉签 对设备产生一定的摩擦力），平稳而缓慢地擦拭取样表面，在向前移动的同时将其从一边移到另一 边。在事先划好面积的设备表面用力均匀的擦拭，擦拭过程应覆盖整个

24、表面。翻转棉签，让棉签的 另一面也进行擦拭。但与前次擦拭移动方向垂直。 将擦拭好的棉签剪下放入标记好的试管中，并用螺旋盖旋紧密封，避免外来污染。取样必须尽快 完成以免溶剂挥发和污染物沉积到样品表面。 对所有的取样点进行取样，程序同上。微生物检测取样在理化检测取样之前进行，再在周围附近 进行理化取样。每支棉签擦拭取样25 cm 2, 每个取样点的微生物检测取样、理化检测取样各用 1 支棉签。 将样品送到QC 部化验。 11.5.1.2浸泡水取样方法： 11.5.1.2.1把分装机全部零部件*放入已清洁的小不锈钢桶中，加注射用水至刚浸没零部件为止，盖 盖，浸泡 0.5 小时后，先用无菌无热原的 1

25、00 ml 具塞锥形瓶 *取注射用水 50ml 作内毒素检查，再用普通 250 ml 碘量瓶 *取注射用水 50ml 作电导率检测。 11.5.1.2.2取完后，密封，及时做好标记，送化验室。 11.5.2 检验方法 11.5.2.1棉签擦拭法理化检测取样：样品用高效液相色谱法进行检测。 生产注射用头孢米诺钠后，按各设备清洁标准操作规程对设备进行清洁后，取无菌棉签用灭菌注射 用水湿润后，将其靠在瓶口上挤压以挤去多余的溶剂，严格按照擦拭取样方法， 1 支棉签擦拭一个取样点，每支棉签擦拭取样25 cm 2。将棉签头剪下放入标记好的空试管中（样品上标签应注明产 品名称、批号、样品编号、取样目的、取样

26、人及取样日期）。 供试品的制备：将粉针车间送来的装有棉签头的空试管中加入10mlpH=4.5的醋酸铵缓冲液（取醋 酸铵 7.7g ，加水溶解，加冰醋酸6ml 与适量的水使成1000 ml ） -甲醇（ 94 ： 6）浸泡，超声10 分钟，然后用0.45 m 的滤膜过滤，滤液即为供试品溶液。 对照品的制备：取头孢米诺对照品替代品适量，精密称定，置50ml 容量瓶中，用流动相定容,混匀； 再精密量取10ml 置 50ml 容量瓶中，用流动相定容,混匀 , 再精密量取5ml 置 50ml 容量瓶中，用流动相定容 ,混匀即得6g/ml 的对照品溶液。 检测方法：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以pH=4.5 醋酸铵缓冲液（取醋酸铵7.7g ，加水溶解，加冰醋酸6ml 与适量的水使成1000ml ，摇匀 ,即得）甲醇（ 94:6 ）为流动相，流速为 1.0ml/s ；