最新医学ppt--推进个体化用药,迈入个体化医疗-杭州精品课件.ppt

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1、 何为个体化医疗？何为个体化医疗？ 个体化用药的前体，今生，来世个体化用药的前体，今生，来世 个体化用药的基石个体化用药的基石药物基因组学药物基因组学 “基因检测基因检测”个体化医疗，个体化用药的核个体化医疗，个体化用药的核心武器心武器 期待实现的未来期待实现的未来“个体化个体化”关注基因 改善健康BaiO 内容大纲诊断诊断分子诊断分子诊断- -预测反应预测反应 治疗治疗理想反应理想反应打破试误医学的循环打破试误医学的循环BaiO关注基因 改善健康BaiO新的医学模式新的医学模式: :个体化治疗个体化治疗个体化治疗是根据每个病人的遗传结构个体化治疗是根据每个病人的遗传结构实行分子诊断，选择合适

2、的药物和剂量，实行分子诊断，选择合适的药物和剂量，优化治疗方案。优化治疗方案。个体化用药个体化用药BaiO关注基因 改善健康BaiO把把“试误医学试误医学”当做标准医疗模式是当做标准医疗模式是不完善的不完善的 旧的医学模式旧的医学模式: : 反复尝试，不断摸索反复尝试，不断摸索-“-“试误医学试误医学”循证医学：以群体数据为依据，对个循证医学：以群体数据为依据，对个体来说，仍为反复尝试，不断摸索，体来说，仍为反复尝试，不断摸索，达到理想治疗的过程达到理想治疗的过程医不识药，药不知医医不识药，药不知医千人一药、千人一量千人一药、千人一量恶性肿瘤恶性肿瘤老年滞呆老年滞呆粪尿失禁粪尿失禁丙型肝炎丙型

3、肝炎骨质疏松症骨质疏松症偏头痛偏头痛(慢性慢性)风湿性关节炎风湿性关节炎偏头痛偏头痛(急性急性)糖尿病糖尿病哮喘哮喘心律失常心律失常精神病精神病抑郁症抑郁症(SSRI)镇痛镇痛(Cox2)无效无效 安全有效安全有效 毒性毒性 有效率有效率:25%-80%药物药物ADR严重严重p全球死亡主要原因第全球死亡主要原因第 46 位位p我国因药物不良反应我国因药物不良反应住院人数：住院人数： 250万万/年年; 因药物不良反应因药物不良反应死亡人数：死亡人数：20万万/年年80-60-40-20-0-中国工程院院士周宏灏介绍，中国工程院院士周宏灏介绍，每个每个人都有自己独特的个体化遗传特征，人都有自己独

4、特的个体化遗传特征，因此在患病选择药物时，应该根据个因此在患病选择药物时，应该根据个体特征来选择用药。体特征来选择用药。BaiO关注基因 改善健康BaiO药物治疗的有效性和毒性存在着显著的个体差异药物治疗的有效性和毒性存在着显著的个体差异循证医学循证医学个体化用药个体化用药健康体系健康体系循证医学循证医学个体化用药个体化用药l疗效不同疗效不同-浪费资源和时间浪费资源和时间l常见和不可预知的药物不良反应常见和不可预知的药物不良反应l量体裁衣治疗量体裁衣治疗l提高疗效，减少不良反应提高疗效，减少不良反应BaiO关注基因 改善健康BaiO个体化用药个体化用药- -个体化医学的先行领域个体化医学的先行

5、领域俱身热头痛发汗药俱身热头痛泻下药已知一为表证，用发汗法可解一为里热证，非泻下难于为治治愈治愈今天的临床个体化用药意义可能更加深远，今天的临床个体化用药意义可能更加深远，人类基因组人类基因组的解码、药物基因组的解码、药物基因组的发展为其发展提供了理论支持。的发展为其发展提供了理论支持。BaiO关注基因 改善健康BaiO中国古代中国古代神医华佗神医华佗就有个体化用药的先例就有个体化用药的先例BaiO关注基因 改善健康BaiO人类基因组的解码人类基因组的解码人类基因组约含有人类基因组约含有25000个不同的基个不同的基因。美国能源部（因。美国能源部（U.S. Department of Ener

6、gy）及美国国立卫生研究院）及美国国立卫生研究院（NIH）的研究人员将这些基因）的研究人员将这些基因“绘制绘制”成了一张人类基因组图谱，这是人类成了一张人类基因组图谱，这是人类基因组计划所取得的重要成果之一。基因组计划所取得的重要成果之一。在全世界科研人员的不懈努力下，人在全世界科研人员的不懈努力下，人类基因组计划已于类基因组计划已于2003年完成。人类年完成。人类基因组计划（基因组计划（Human Genome Project）的完成大大推进了个性化用）的完成大大推进了个性化用药的发展进程。药的发展进程。针对每位病人的不同特点制定更适合的治疗方案针对每位病人的不同特点制定更适合的治疗方案Ba

7、iO关注基因 改善健康BaiO人类基因组计划的一个重要目标人类基因组计划的一个重要目标通过通过“阅读阅读”一个人的一个人的DNA序列，我们有可能预知药物是否会对此人产生预序列，我们有可能预知药物是否会对此人产生预期疗效。然后，医生会综合考虑基因组提供的这部分诊断信息，再确定究竟期疗效。然后，医生会综合考虑基因组提供的这部分诊断信息，再确定究竟采用何种药物对患者进行治疗。采用何种药物对患者进行治疗。例如，甲磺酸伊马替尼（例如，甲磺酸伊马替尼（Gleevec，可，可治疗费城染色体阳性慢性骨髓性白血病，治疗费城染色体阳性慢性骨髓性白血病，、赫赛汀（、赫赛汀（Herceptin）、易瑞沙）、易瑞沙（I

8、ressa）、）、 和特罗凯（和特罗凯（Tarceva，对，对部分小细胞肺癌患者有效用）四种药物部分小细胞肺癌患者有效用）四种药物在近几年开始用于白血病、乳腺癌及肺在近几年开始用于白血病、乳腺癌及肺癌的治疗，但它们并非癌的治疗，但它们并非 对每个人都一样对每个人都一样有效，因为不同人拥有不同的遗传背景，有效，因为不同人拥有不同的遗传背景，而导致疗效各异。而导致疗效各异。 由此发展出1000余种疾病的基因诊断技术，目前已经有700余种用于临床。其中大部分可以诊断发病率低的遗传病，但是越来越多的基因诊断技术被用于广大人群，主要用于： 1. 1. 疾病相关基因变异携带者的发现疾病相关基因变异携带者的

9、发现 2. 2. 常见疾病的遗传风险预测和提示常见疾病的遗传风险预测和提示 3. 3. 指导个体化用药指导个体化用药 基因检测和其它正在发展遗传筛选和预防技术将对人类的健康医疗产生巨大的影响。” 美国国家疾病控制中心基因检测部BaiO关注基因 改善健康BaiO人类基因组计划的完成为医学提供了大量信息人类基因组计划的完成为医学提供了大量信息年龄年龄老年人老年人儿童儿童新生儿新生儿 性别性别身高身高/体重体重 并发症并发症病程病程 脏器功能脏器功能肝肝, 肾肾, 心心环境因素环境因素饮食饮食 / 吸烟吸烟/ 合并用药合并用药药物反应个体差异药物反应个体差异基因多态性基因多态性BaiO关注基因 改善

10、健康BaiO药物个体差异的影响因素药物个体差异的影响因素 药物作用受药物代谢、转运、靶点多态性控制药代动力学药代动力学药效动力学药效动力学药物疗效和毒性的个体差异药物疗效和毒性的个体差异基因组基因组基因变异基因变异 ( (单核苷酸多态性单核苷酸多态性) )药物靶点药物靶点药物转运体药物转运体药物代谢酶药物代谢酶BaiO关注基因 改善健康BaiO基因变异与药物效应的差异具有相关性基因变异与药物效应的差异具有相关性相同病症相同病症相同治疗药物相同治疗药物相同剂量相同剂量毒副反应毒副反应治疗作用治疗作用不起药效不起药效常见临床药物治疗有效常见临床药物治疗有效率率哮喘、糖尿病、抑郁症哮喘、糖尿病、抑郁

11、症等等 60%丙肝、骨质疏松、风湿丙肝、骨质疏松、风湿性关节炎性关节炎 50%抗肿瘤药物抗肿瘤药物 24%药物治疗的个体差药物治疗的个体差异现象无法用传统异现象无法用传统药动学和药效学解药动学和药效学解释释BaiO关注基因 改善健康BaiO个体化用药的基石个体化用药的基石药物基因组学药物基因组学 早在早在2020世纪世纪5050年代，人们就发现不同的遗传背年代，人们就发现不同的遗传背景会导致药物反应的差异，而这些差异是由基景会导致药物反应的差异，而这些差异是由基因多态性造成的因多态性造成的 基因组中每基因组中每500-1000bp500-1000bp就有就有1 1个呈现变异，但个呈现变异，但是

12、直到是直到2020世纪世纪8080年代这些差异才引入药物遗传年代这些差异才引入药物遗传学。学。 人们发现了许多具有基因多态性的酶，在此基人们发现了许多具有基因多态性的酶，在此基础上建立了药物基因组学。础上建立了药物基因组学。BaiO关注基因 改善健康BaiO 药物基因组学的诞生药物基因组学的诞生是研究基因序列多态性与药物效应多样性之间关系，即基因本身及其是研究基因序列多态性与药物效应多样性之间关系，即基因本身及其突变体与药物效应相互关系的一门科学。突变体与药物效应相互关系的一门科学。药物基因组学是以药物效应及安全性为目标，研究各种基因变药物基因组学是以药物效应及安全性为目标，研究各种基因变异与

13、药效及安全性异与药效及安全性药物基因组学的重点并不是疾病发生的内在分子机理，而是个药物基因组学的重点并不是疾病发生的内在分子机理，而是个体遗传差异对药物反应的不同作用，因此，药物基因组学着重体遗传差异对药物反应的不同作用，因此，药物基因组学着重于遗传差异（即基因多态性）的快速测定的关系。于遗传差异（即基因多态性）的快速测定的关系。BaiO关注基因 改善健康BaiO 药物基因组学的定义药物基因组学的定义 PharmacogenomicsPharmacogenomics基础基础遗传多态性遗传多态性药物代谢酶药物代谢酶药物转运体药物转运体药物受体药物受体药物靶标药物靶标 内容内容揭示差异的遗传特征揭

14、示差异的遗传特征鉴别基因序列的差异鉴别基因序列的差异研究药物作用的差异研究药物作用的差异研究基因突变与药效研究基因突变与药效及安全性的关系及安全性的关系 目的目的改善病人用药改善病人用药提高用药安全性有提高用药安全性有效性效性减少药物不良反应减少药物不良反应个体差异个体差异基因水平基因水平个体化用药个体化用药基因多态性基因多态性药物作用多样性药物作用多样性BaiO关注基因 改善健康BaiO药物基因组学药物基因组学BaiO关注基因 改善健康BaiO药物相关的基因大致可分为四类编码基因：药物相关的基因大致可分为四类编码基因：1）药物代谢相关的酶）药物代谢相关的酶2）药物结合相关的受体）药物结合相关

15、的受体3）药物转运相关的膜通道）药物转运相关的膜通道4）信号传导相关的蛋白质）信号传导相关的蛋白质根据药物基因组学的原理，为特定人群设计最为有效的药物根据药物基因组学的原理，为特定人群设计最为有效的药物提高疗效提高疗效缩短病程缩短病程减少毒副反应减少毒副反应降低治疗成本降低治疗成本 药物基因组学的目的药物基因组学的目的-正确药物、正确剂量正确药物、正确剂量药物基因组学的目标药物基因组学的目标-“价廉物美价廉物美”运用遗传信息进行个性化用药，将正确药物、正确剂量在恰当的运用遗传信息进行个性化用药，将正确药物、正确剂量在恰当的时间给予合适的患者。时间给予合适的患者。BaiO关注基因 改善健康Bai

16、OBaiO关注基因 改善健康BaiO个体化用药的临床意义个体化用药的临床意义1998年，美国推出新药“赫赛汀”，标志着个体化用药时代的来临。1999年4月19日，美国首次提出以遗传为导向的个体化用药.2003年，美国FDA颁布行业指南草案：药物基因组学数据报送，2005年3 月22 日正式颁布2005年美国FDA批准第一个个体化用药基因检测产品上市，个体化用药 基因型检测的序幕正式被拉开。 据美国据美国FDA统计表明，近年来，化学新药的获批比例在逐年下降，而与个体统计表明，近年来，化学新药的获批比例在逐年下降，而与个体化用药有关的基因检测产品的获批比例却在逐年提高。美国化用药有关的基因检测产品

17、的获批比例却在逐年提高。美国FDA已经成立了已经成立了专门机构研究指导基因与用药的相关政策，奥巴马政府也已把专门机构研究指导基因与用药的相关政策，奥巴马政府也已把“个体化治疗个体化治疗”作作为美国医疗改革的重要内容。为美国医疗改革的重要内容。BaiO关注基因 改善健康BaiO个体化用药里程碑性事件个体化用药里程碑性事件2002: 2002: 提出提出PGxPGx是资料提交的是资料提交的安全港安全港概念概念 2003: 2003: 发布药企提交资料指导原则草稿发布药企提交资料指导原则草稿 2004: 2004: PGxPGx 被确认为被确认为FDAFDA通向未来的通向未来的“重要途径重要途径”中

18、的关键机会中的关键机会 多专业多专业PGxPGx评估小组组成评估小组组成. . FDAFDA受理受理“自主基因组学数据的提交自主基因组学数据的提交 (Voluntary Genomic Data (Voluntary Genomic Data Submission, VGDS)”Submission, VGDS)”2005 2005 设立基因组网站设立基因组网站: www.fda.gov/cder/genomics: www.fda.gov/cder/genomics 药企指导原则最终规定发布药企指导原则最终规定发布BaiO关注基因 改善健康BaiOFDAFDA与药物基因组学与药物基因组学生物

19、标记检测药物或代表药1CC趋化因子受体5(CCR-5) 1马拉维若(抗逆转录病毒药) 2EGFR 表达等1Panitumab （EGFR单抗）、吉非替尼（大肠癌）3Her2/neu 过表达1西妥昔单抗4费城染色体阳性反应等1达沙替尼 b 要求检测推荐检测有报告BaiO关注基因 改善健康BaiOFDAFDA批准药品说明书中的遗传变异批准药品说明书中的遗传变异2022-7-23关注基因 改善健康生物标记检测药物或代表药5C蛋白缺损 (遗传性或获得性）2华法林6TPMT 变异2硫唑嘌呤 7UGT1A1 变异2伊立替康8HLA-B*1502 等位基因2*卡马西平 9尿素循环障碍(UCD) 2丙戊酸 1

20、0CYP2C9 突变等2华法林11Vit K 环氧化还原酶 (VKORC1) 变异 2华法林12家族性高脂蛋白血症 LDL受体缺损或突变2阿托伐他汀13G6PD 缺损2拉布立酶14HLA-B*5701 等位基因2阿巴卡韦2*. 在危险人群中检测BaiO关注基因 改善健康BaiOFDAFDA批准药品说明书中的遗传变异批准药品说明书中的遗传变异生物标记生物标记检测检测药物或代表药药物或代表药15C-KIT 表达表达3伊马替尼甲磺酸伊马替尼甲磺酸 16PML/RAR( )表达表达(维甲酸受体反应维甲酸受体反应/无反应无反应)3维甲酸维甲酸17UGT1A1 变异等变异等3尼罗替尼尼罗替尼 18CYP2

21、C19 突变突变3伏立康唑伏立康唑19CYP2C9 突变突变3塞来昔布塞来昔布20CYP2D6 变异变异3托莫西汀托莫西汀 21CYP2D6 和其他变异和其他变异3 盐酸氟西汀盐酸氟西汀 22第五对染色体长臂间隙基因缺损第五对染色体长臂间隙基因缺损 3来那度胺来那度胺 23DPD 缺损缺损3卡培他滨卡培他滨 24EGFR 表达表达3埃罗替尼埃罗替尼25EGFR 表达等表达等3吉非替尼吉非替尼 （头颈癌）（头颈癌）26G6PD 缺损等缺损等3伯氨喹伯氨喹27NAT 变异变异3异烟肼，马利兰异烟肼，马利兰28费城染色体阳性反应者费城染色体阳性反应者3马利兰马利兰BaiO关注基因 改善健康BaiOF

22、DAFDA批准药品说明书中的遗传变异批准药品说明书中的遗传变异基因药物（具有相似剂量调整的药物）CYP2C19伏立康唑、奥美拉唑,泮托拉唑、艾美拉唑、雷贝拉唑、地西泮、那非那韦CYP2C9塞来考昔、华法林CYP2D6阿托西汀、文拉法辛、利哌利酮、塞托溴胺吸入、他莫昔芬、噻吗洛尔、氟西汀、奥氮平、西维美林、托特罗定、特比萘芬、；曲马多、氯氮平、阿立哌唑、美托洛尔、普萘洛尔、卡维地洛、普罗帕酮、硫利达嗪、普罗替林、可待因DPYD卡培他滨、氟尿嘧啶乳膏和外用液G6PD拉布立酶、氨苯砜、伯氨喹、氯喹NAT利福平、异烟肼、吡嗪酰胺TPMT硫唑嘌呤、硫鸟嘌呤、6-巯基嘌呤UGT1A1(*28)依立替康(I

23、rinotecan)VKORC1华法林BaiO关注基因 改善健康BaiO药品说明书药品说明书FDAFDA确认的与基因多态性确认的与基因多态性被撤出市场的药物适用症毒性相关基因突变阿洛司琼（Alosetron）肠道综合症缺血性结肠炎SLC6A4 (羟色胺转运体)阿司咪唑（Astemizole）变态反应QT 延长CYP2J2, 西立伐他汀（Cerivastin）高脂血症横纹肌溶解CYP2C8, SLCO1B1 (阴离子转运体1B1)西沙必利（Cisapride）胃十二指肠返流QT 延长SCN5A (钠离子通道亚单位基因), KCNQ1右芬氟拉明（Dexfenfluramine）肥胖肺动脉高压CYP

24、2D6, BMPR2 (骨形态发生蛋白 II型受体)罗非考昔 (Rofecoxib, Vioxx)疼痛心脏猝死UDP-葡萄糖苷酸转移酶: UGT2B7, UGT2B15特非那定（Terfenadine）变态反应QT, 扭转型室速KCNQ1(钾离子通道基因)地来洛尔（Dilevalol）高血压肝毒性UGT (2001, UK)舍吲哚 (Sertindole)精神分裂症QT, 扭转型室速KCN (1998, UK)特罗地林（Terodiline）尿失禁 扭转型室性心动过速CYP2C19 (1991, UK)1990-基因变异致严重毒性而从市场撤出的药物基因变异致严重毒性而从市场撤出的药物BaiO关

25、注基因 改善健康BaiOPGxPGx可避免新药的临床毒性和市场召回可避免新药的临床毒性和市场召回数据截止至2010年6月份BaiO关注基因 改善健康BaiO美国FDA拉开个体化用药基因型检测全球战略序幕基因检测就是提取血液中的DNA样品，根据不同的疾病易感基因和药物不良反应的不同要求，分别采用DNA测序或SNP基因分型技术共同完成检测。基因检测使人们能及时了解自己的基因信息，了解身体患疾病的风险，预防疾病的发生。 BaiO关注基因 改善健康BaiO什么是基因检测？什么是基因检测？未来医院疾病诊断的核心未来医院疾病诊断的核心基因检测有效预防有效预防预知疾病、提前保健 药物创新利用、疾病得到治愈，

26、医疗水平得到提升个体化用药、更加有效，避免风险有效治疗有效治疗意义深远意义深远BaiO关注基因 改善健康BaiO基因检测的意义基因检测的意义 医院药剂科评选全国重点药剂科，将遗传药理学或者说药物代谢酶基因检测作为重点评分内容（约占100分中的40分）2001年，成功研制国际上第一张针对具体疾病的“高血压个体 化用药基因芯片”。2004年，成立个体化用药指导咨询中心2006年，成立个体化治疗遗传分析中心2009年9月，国内第一张个体化用药指导基因检测产品批文获批，弥补了中国个体化用药基因检测市场的空白。2010年成立中南大学湘雅医学检验所。2012年召开个体化用药前沿研讨会 BaiO关注基因 改

27、善健康BaiO基因检测技术在中国的发展基因检测技术在中国的发展 诊断性基因检测诊断性基因检测 多数用于有症状单基因疾病诊断 单基因疾病症状出现前的诊断 预测性基因检测预测性基因检测 多数用于多基因常见疾病的遗传风险预测 个体化用药基因检测个体化用药基因检测 用于指导临床药物治疗BaiO关注基因 改善健康BaiO基因检测的分类基因检测的分类临床可用于药物代谢酶（CYP）基因多态性检测的技术主要有三种：DNA测序技术（DNA sequence）基因芯片技术（gene microarray）和 实时定量PCR技术（Real time PCR，RT-PCR）BaiO关注基因 改善健康BaiO什么是基因

28、芯片什么是基因芯片基因芯片（Gene Chip）通常指DNA芯片，其基本原理是将指大量寡核苷酸分子固定于支持物上，然后与标记的样品进行杂交，通过检测杂交信号的强弱进而判断样品中靶分子的数量。基因芯片的概念现已泛化到生物芯片（biochip）、微阵列（Microarray）、DNA芯片（DNA chip），甚至蛋白芯片。 BaiO关注基因 改善健康BaiO疾病诊断药物1药物2药物3疾病诊断药物1药物2药物3药物敏感性测定将来的疾病治疗将来的疾病治疗个体化用药还是处于初始阶段，为了推进个体药物治疗，个体化用药还是处于初始阶段，为了推进个体药物治疗，在技术层面上需要更多大样本、多中心、多因素、多基因

29、的临床试验；在技术层面上需要更多大样本、多中心、多因素、多基因的临床试验；同时也需要更精确、方便、低廉、快速的分子诊断技术和检测方法。同时也需要更精确、方便、低廉、快速的分子诊断技术和检测方法。 现在的疾病治疗现在的疾病治疗BaiO关注基因 改善健康BaiO个体化用药的实现BaiO关注基因 改善健康BaiO个体化医疗的未来除了针对用药和个体遗传变异之间的关系，开展个体化药物治疗研究以外，我们还在着手个体化医学在疾病预测方面的研究。周宏灏说，也许不久的将来，新生儿一出生后，就可以为他建立一份“基因档案”并定期更新，预防疾病，一旦生病，还可以通过查询基因档案来进行个体化药物治疗。BaiO关注基因

30、改善健康BaiO美国疾病预防控制中心美国疾病预防控制中心http:/www.cdc.gov/美国基因检测中心美国基因检测中心http:/www.genetests.org/BaiO关注基因 改善健康BaiO个体化用药的理想个体化用药的理想 。姓名性别年龄生活史。药物代谢基因型资料智能就医卡“基因身份证基因身份证”：详细记录了你所有的遗传信息和详细记录了你所有的遗传信息和基因缺陷，预测将来可能会患上哪些疾病以及基因缺陷，预测将来可能会患上哪些疾病以及如何进行防治。如何进行防治。就诊时，经过系列检查，确诊后，只要把就诊时，经过系列检查，确诊后，只要把“基因身基因身份证份证”插入电脑同时输入疾病和检查的相关信息，插入电脑同时输入疾病和检查的相关信息，电脑就会提示你该选择什么药物、什么剂型、最佳电脑就会提示你该选择什么药物、什么剂型、最佳剂量和注意事项，快捷准确。剂量和注意事项，快捷准确。THANKS!BaiO关注基因 改善健康BaiO45 结束语结束语