2022年型糖尿病易感基因研究进展 .pdf
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1、2 型糖尿病易感基因研究进展2 型糖尿病( T2DM )是遗传和环境因素共同作用导致的复杂疾病。T2DM 的家族聚集性、 同卵双生子发病的高一致性以及在某些种族人群中的高发率均强烈提示遗传因素在其发病中的作用。相关研究预计有30%70%的 T2DM 患者患病风险可归因于遗传易感性。同时,T2DM 具有遗传异质性,其表型受到多基因遗传背景和复杂环境因素的共同控制。具体说来, 每个患者可能有不同的易感基因组合,而非患者人群亦可不同程度集结各种遗传和环境疾病易感因素;就单个遗传或环境因素而言,易感基因在患者群与非患者群中均可存在,其差别仅是频率上的差异。因此,确认T2DM易感基因实非易事。迄今为止,
2、T2DM 易感基因究竟有多少以及其相互作用尚未完全明确,但 2007 年以来 T2DM 相关全基因组关联研究( Genome-Wide Association Studies ,GWAS)取得的丰硕成果仍然令人鼓舞。本文将就寻找 T2DM 易感基因的策略和成果、国内相关研究现状以及进行此类研究的意义进行综述。一、 T2DM 易感基因定位策略的发展过程随着基因分型技术的进步和遗传学统计分析专业的发展,T2DM 易感基因定位策略也在不断地发展变化。 目前为止,T2DM 易感基因定位策略的发展过程可大体分为两个阶段:2006年以前的“前GWAS 阶段”和其后的“以单核苷酸多态性(SNPs)为遗传标记
3、的GWAS”阶段。1.前 GWAS 阶段: 2006 年以前的基因组研究以限制性片段长度多态性(restriction fragment length polymorphism ,RFLP)和微卫星标记(又称简单重复序列,simple sequence repeats,SSR)为遗传标记,这些遗传标记密度低、覆盖性差,加之高通量的基因分型检测技术尚未出现,使得T2DM 的遗传学研究进展相对缓慢。该阶段主要应用的T2DM 易感基因定位策略有以下几种: (1)基于家系的基因组扫描和连锁分析的定位克隆研究策略。基本原理:以限制性片段长度多态性或微卫星为遗传标记,通过遗传连锁分析,将T2DM 易感基因
4、定位在特定的染色体区域,然后再通过不断缩小定位区域并最终克隆该基因,进一步阐明该基因的功能。 成果:这种研究策略的成功主要在于发现了几种符合孟德尔遗传模式的特殊单基因形式糖尿病的致病基因如青少年发病的成年型糖尿病(MODY )基因、新生儿糖尿病致病基因(表型不同,致病基因也不同,已发现的有KCNJ11、 ABCC8、EIF2AK3等等)和某些胰岛素抵抗相关综合征的致病基因(如Wolfram 综合征的致病基因WFS1)等。这些相对少见糖尿病的致病基因的发现,为更多了解参与糖调节的生物学通路打开了新的视野,从而也间接为T2DM候选基因的选择提供了位置和功能上的参考。另外从治疗角度来讲,明确这些特殊
5、类型糖尿病的致病基因也有利于选择相应的治疗方案。比如,我们已知磺脲类药物作用的靶点KCNJ11,而新生儿糖尿病致病基因是KCNJ11 的发现使我们明确了治疗这种糖尿病的最好方法就是应用磺脲类药物而不再需要胰岛素治疗。不足:受遗传学标志的覆盖率及分型技术等的限制,加之连锁分析与复杂疾病的符合度较低等原因,鉴定易感基因时易出现信号不强、遗漏多和重复性差等缺陷,因此, 该研究策略对识别多基因遗传背景的 T2DM 易感基因收效甚微。糖尿病 http:/ (2)基于病例对照研究的候选基因研究策略。 基本原理: 通过选择与血糖稳态、脂代谢及信号传导等有关的基因作为候选基因, 通过比较各个基因的多态性在患者
6、与正常对照中的差别是否有显着性,来筛查可能的易感基因。成果:同样不理想。曾对数百个候选基因进行了研究,2006 年以前,虽然在不同人群中有多个易感基因被发现(如ENPP1、IRS1、IRS2、PPAR-、 KCNJ11) ,但只有PPAR- E23 和 KCNJ11 这雨个基因在多个病例一对照研究中得到了一致的结果。另外, 2007年, Sandhu 等应用候选基因策略在英国人群和德系犹太人发现了WFS1 与 T2DM 的相关性,并以大样本荟萃分析进一步证实了这种相关性。不足:该策略只能发现和验证已知功能的候名师资料总结 - - -精品资料欢迎下载 - - - - - - - - - - -
7、- - - - - - - 名师精心整理 - - - - - - - 第 1 页,共 6 页 - - - - - - - - - 选基因在T2DM中的作用,而不能带领我们了解和发现新的未知的疾病相关代谢通路。由于我们对与血糖稳态相关的许多代谢通路还不清楚,导致候选基因的选择本身就很局限,加之早期病例对照研究样本量小,无法克服这类研究设计的固有缺陷(如更易受人群分层、遗传异质性和对轻中度作用基因的研究把握度低等因素)影响, 研究结果重复性差。 (3)候选基因定位克隆策略。基本原理: 该策略是定位克隆法和候选基因法的结合,是对定位克隆的改进。该方法首先将T2DM易感基因定位到某一染色体区域,然后再
8、找出区域内的所有基因,根据这些基因的生化特性、表达时空特异性、 功能结构域等筛选与疾病相关的候选基因,以病例对照研究确定致病基因。成果:Grant 等应用这种策略发现冰岛人群TCF7L2 多态性与 T2DM显着相关。不足:在该策略中,锁定连锁区只是易感基因定位的第一步,由于连锁区往往已经分布成百上千个基因,常常会在锁定了一个可疑区域以后候选基因筛查却无功而返, 使得该定位策略相当被动。(4)通过表达水平的改变发现易感基因(表型克隆策略) 。基本原理:生物体内任意细胞中得以表达的基因不足10%,而这些基因的表达是按时间和空间顺序有序进行的,此即为基因的差异表达。在真核生物中,从个体的生命活动、组
9、织的分化、 凋亡到细胞对各种生物、理化因子的应答,本质上都涉及基因的选择性表达。表型克隆策略的特点是既不考虑基因的功能线索,也不考虑基因在染色体上的位置信息,而是直接在疾病与正常样本之间寻找分子水平上的差异,联系疾病的表型与基因,故又称为表型克隆。表型克隆研究有差异显示PCR、抑制性消减杂交和基因鉴定集成法等多种技术方法。研究者可以依据自身研究条件,选择适合的方法。成果:通过这种研究策略,Patti 等于 2003 年发现 PGC-1和 PGC-1促进脂肪酸 氧化、肌肉中葡萄糖的转运和肝糖异生,与T2DM显着相关; 2005 年, Gunton 等发现 ARNT/Hif1 与 T2DM 显着相
10、关。不足:各种鉴定技术各具特点也各有不足,比如假阳性率高和操作自动化程度低等等,需要结合自身情况选择适合方法。 总体来说, 在这个阶段, 除了在一些特殊单基因糖尿病的致病基因研究方面有了不错的成绩, T2DM 易感基因的研究可谓事倍功半,似乎陷入了瓶颈。2.GWAS 阶段: GWAS 是指在全基因组层面上,开展多中心、大样本、反复验证的基因与疾病的关联研究,全面揭示疾病发生、发展与治疗相关的遗传基因。简言之, 就是从人类全基因组范围内的序列变异-单核苷酸多态中,筛选出那些与疾病性状关联的SNPs。近几年来,几种关键技术的进展使我们能够将关联研究从候选基因扩展到全基因组。首先, 数百万个 SNP
11、 公共数据库的建立是基础;这些常见变异解释了绝大多数人类个体间的差异,它们在疾病发生中的作用也将逐渐被揭示。其次,“国际 HapMap 计划”对270 个 DNA 样本中380 万个 SNP 基因型的测定及对单倍tagged-SNP 的鉴定, 可用于指导所谓tagged-SNP 的选择,从而加快发现大多数余下的常见基因变异。此外, 高通量基因型检测技术的建立和随之开发的遗传学统计分析方法使得大规模高通量的T2DM易感基因病例对照研究成为现实。目前为止,公认的T2DM 易感基因已经增至20 个,同时还发现了13 个影响空腹血糖的基因以及 5 个影响餐后血糖的基因。可以说GWAS 使糖尿病的病因学
12、研究突破瓶颈,迎来了新的曙光。(1)GWAS 的基本原理和研究设计类型:GWAS 的设计基本原理与经典的病例对照研究相同,即假设某个SNP 与疾病发生关联,则理论上病例组中该SNP 的等位基因频率应当高于对照组(未患有该疾病) 。然后通过假设检验来检验该假设。考虑到研究的成本、基因分型的成本以及研究的把握度等方面的因素,GWAS 的研究设计目前分为单阶段研究、两阶段研究或多阶段研究设计。单阶段研究因基因分型耗资,为节约基因分型的数量和成本,两阶段研究正在被更多研究者所采用。多阶段研究基本思路与两阶段研究类似,不过在进人大样本验证之前,用更多步骤、更加细化了第一阶段SNP 筛选的过程;(2)GW
13、AS 在寻找T2DM 易感基因方面的成果:T2DM 相关 GWAS 研究不仅验证了前期一些已知基因位点的作用,还发现了多个新的T2DM相关基因。这些研究使我们得以从更多角度理解了遗传因素在 T2DM 发生发展中所起的作用。GWAS 成果:如前所述,2006 年以前,通过“候选基名师资料总结 - - -精品资料欢迎下载 - - - - - - - - - - - - - - - - - - 名师精心整理 - - - - - - - 第 2 页,共 6 页 - - - - - - - - - 因”筛查出的T2DM 基因有 PPAR- 和 KCNJ11; 2006 年,经部分精细制谱定位出TCF7L
14、2 ;2007年 Sandhu又通过候选基因策略发现WFS1。 2007 年, Sladek 以 GWAS 定位发现TCF7L2 、HHEX 、SLC30A8 与 T2DM 相关。 以上 6 个基因与 T2DM 的相关性均在后来的GWAS 中得到验证。 2007 年,WTCCC 、DGI 、FUSHION3 个国际知名研究组发表了其GWAS 的成果T2DM 的 6 个新的易感基因:FTO 、HHEX 、CDKAL1 、IGF2BP2 、CDKN2A 、SLC30A8 。在此基础上, WTCCC 研究者综合3 个研究组的数据,再次确认了6 个新的 T2DM 基因:JAZF1、 CDC123-CA
15、MK1D、TSPAN8-LGR5 、THADA 、 ADAMTS9 、 ADAM30/NOTCH2。2008 年, Yasuda 等在日本人群中发现了KCNQ1 与 T2DM 的相关性,并将该结果在韩国、中国、欧洲人群中进行了验证。2009 年, Miyake 等又公布了基于11 个 T2DM 强关联易感基因而建立的日本人群T2DM 风险预测模型。同年,Bouatia-Naji 等先后于法国、欧洲人群中发现了MTNRIB基因与空腹血糖升高及T2DM 的相关性。 2010 年 6 月,对欧洲人群的GWAS 及荟萃分析显示,染色体2q24 上的易感位点SNPrs7593730 可能因影响糖代谢及胰
16、岛素抵抗而与T2DM 风险相关。 2010 年 9 月,Vanderbilt 大学研究人员又公布了3 个分别位于染色体13q31.1、10p13 和 15q22.2 上的 T2DM 风险位点。至此,T2DM 的易感基因已定位多达 20 余个。另外值得注意的是,空腹及餐后血糖是糖尿病的重要性状,近来有研究发现, 影响这些性状的基因与糖尿病的易感基因有很多重叠,如 TCF7L2 、 SLC30A8、 MTNR1B 、GCKR 等。 T2DM相关GWAS 研究的成果带来的启示:人们注意到在这些新被定位的T2DM 易感基因绝大多数与胰岛 细胞的发育或功能密切相关,只有 IGF2BP2、PPAR- 和F
17、TO 被发现与胰岛素抵抗相关。然而这未必说明在T2DM 发病机制当中,细胞功能缺陷起着比胰岛素抵抗更重要的作用。一般在GWAS 中选择的病例人群往往集中于已有明显血糖升高的糖尿病患者,这部分人都已有明显的细胞功能缺陷, 研究结果同样倾向于发现影响 细胞发育或功能的基因。若想发现通过胰岛素抵抗机制引起T2DM的易感基因可能需要有另外一种实验设计,比如选择糖尿病前期人群作为研究人群。另外, 相比胰岛素分泌的遗传控制的更纯粹性,胰岛素抵抗与体重、运动等因素之间的强烈的遗传一环境相互作用也会给 GWAS 发现潜在的胰岛素抵抗相关基因带来障碍。这些易感基因的频率普遍较高(从TCF7L2 的 0.26 到
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