2022年FDA人用药品和生物制品包装用容器密封系统指导原则 .pdf

《2022年FDA人用药品和生物制品包装用容器密封系统指导原则 .pdf》由会员分享，可在线阅读，更多相关《2022年FDA人用药品和生物制品包装用容器密封系统指导原则 .pdf（21页珍藏版）》请在淘文阁 - 分享文档赚钱的网站上搜索。

1、发布日期20110531 栏目化药药物评价 化药质量控制标题FDA 人用药品和生物制品包装用容器密封系统指导原则（一）作者高杨部门化药药学二部正文内容按语：美国 FDA 于 1999 年 5 月发布了人用药品和生物制品包装用容器密封系统指导原则（ Container Closure Systems for Packaging Human Drugs and Biologics ），继而于 3 年后再次发布了人用药品和生物制品包装用容器密封系统指导原则 -问与答（Container Closure Systems for Packaging Human Drugs and Biologics-Q

2、uestions and Answers），该指导原则代表了FDA 关于人用药品和生物制品包装用容器密封系统的现行观点，对于我国药品注册申请者和药品监管当局都具有很高的借鉴意义。EMEA 直接接触塑料包装材料指导原则的中文版已经于2011 年 4 月在药审中心网站上以电子刊物发表。此次将FDA的相关指导原则翻译成中文，供业界参考研究。本文在翻译过程中得到了百特（中国）投资有限公司的金天明女士和龚明涛博士的大力支持，在此表示诚挚谢意。尽管译稿经过笔者认真校核，但是由名师资料总结 - - -精品资料欢迎下载 - - - - - - - - - - - - - - - - - - 名师精心整理 -

3、- - - - - - 第 1 页，共 21 页 - - - - - - - - - 于水平有限，文中错误再所难免，恳请批评指正。限于电子刊物的篇幅，将该指导原则将分为四篇连续刊出，前三篇为人用药品和生物制品包装用容器密封系统指导原则，最后一篇为人用药品和生物制品包装用容器密封系统指导原则-问与答，本文为第一篇。指导原则人用药品和生物制品包装用容器密封系统化学，生产和质控文件美国卫生及公共服务部食品与药品管理局药品评价与研究中心(CDER) 生物制品评价和研究中心(CBER) 1999 年 5 月指导原则人用药品和生物制品包装用容器密封系统化学，生产和质控文件另外的副本可以从以下地点得到：培训

4、和交流办公室交流管理处药品信息科， HFD-210 药品评价与研究中心(CDER) 5600 Fishers Lane 名师资料总结 - - -精品资料欢迎下载 - - - - - - - - - - - - - - - - - - 名师精心整理 - - - - - - - 第 2 页，共 21 页 - - - - - - - - - Rockville, Maryland 20857 （电话）301-827-4573 （网址）http:/www.fda.gov/cder/guidance/index.htm或交流，培训和生产商支持办公室，HFM-40 生物制品评价和研究中心(CBER) 14

5、01 Rockville Pike Rockville, Maryland 20852-1448 （传真）888-CBERFAX或 301-827-3844 （语音信息）800-835-4709 或 301-827-1800 （网址）http:/www.fda.gov/cber/guidelines.htm美国卫生及公共服务部食品与药品管理局药品评价与研究中心(CDER) 生物制品评价和研究中心(CBER) 1999 年 5 月目录I引言II背景A定义BCGMP 、CPSC 和 USP 对包装容器的要求名师资料总结 - - -精品资料欢迎下载 - - - - - - - - - - - - -

6、 - - - - - 名师精心整理 - - - - - - - 第 3 页，共 21 页 - - - - - - - - - C其他需要考虑的因素III包装组件的合格性确认和质量控制A引言B一般要求C为支持任何药品的原始申请而应提供交的资料D吸入制剂E注射剂和眼用制剂F口服液体制剂、局部用制剂及其局部用给药系统G口服固体制剂和复溶用粉末H其他剂型批准后的包装变更类 DMF 文件A总体说明B类 DMF 中包括的信息大包装容器A散装原料药用容器B散装制剂用容器附件 A 法规要求附件 B 与包装有关的政策指南名师资料总结 - - -精品资料欢迎下载 - - - - - - - - - - - - -

7、 - - - - - 名师精心整理 - - - - - - - 第 4 页，共 21 页 - - - - - - - - - 附件 C 提取物研究附件 D 缩略语附件 E 参考文献行业指南1人用药品和生物制品包装用容器封闭系统指导原则化学，生产和质控文件I引言本指导原则为提交人用药品与生物制品2所用包装材料信息提供一般原则的指导3。本文件替代FDA 于 1987 年 2 月发布的关于提交人用药品和生物制品包装资料的指导原则和仿制药办公室于1995 年 6 月 30 日向行业发布的包装政策声明4。本指导原则并非是阐述制剂生产有关的包装操作应提供的信息。可以采用与本指导原则不同的研究方法，但建议申

8、请人提前就重大的差异，和 CDER 化学审评员或CBER 审评员进行讨论。这是为了避免申请人花费不必要的时间和精力去准备资料，而这种资料可能不被FDA 接受。II背景联邦食品、药和化妆品法（以下简称 “ 法案” ）要求必须提供包装材料的充分信息。法案第501（a）（3）部分规定， “ 如果某个药品的容器整体或部分含有毒或有害物质，可能导致药品对健康有害的. ”，则该药为劣药。此外，法名师资料总结 - - -精品资料欢迎下载 - - - - - - - - - - - - - - - - - - 名师精心整理 - - - - - - - 第 5 页，共 21 页 - - - - - - - -

9、- 案第 502 部分规定，如果某药品的包装存在过失，则被认为错标药品。另外，法案第 505 部分要求详细描述包装药品所使用的方法，用于包装的设施设备及控制措施（见附录A）。法案第 505（b）（1）（D）部分规定，申请人应完整描述药品的生产、加工和包装过程中所采用的方法。其中包括包装药品所使用的设备和控制措施。A定义5组成材料6指的是用来生产包装组件的物质（例如玻璃、高密度聚乙烯（HDPE）树脂、金属）。包装组件指容器密封系统的任何一个组成部件。典型的组件有容器（例如安瓿、西林瓶、瓶子）、容器衬垫（例如管衬）、密封件（螺旋盖、胶塞）、密封件垫片、胶塞顶封、容器内封、输液口（例如大容量注射剂（

10、LVP）、外包装、给药附件和容器标签。主包装组件指的是与药物直接接触或可能直接接触的包装组件。次级包装组件指的是不与药物直接接触的包装组件。容器密封系统指共同盛装和保护制剂的所有包装组件的总和。如果次级包装组件具有为药品提供额外保护的功能，则容器密封系统包括主包装组件和次级包装组件。包装系统等同于容器密封系统。包装或上市包装7是指容器密封系统和标签、相关配件（例如量杯、滴管、药匙）和外包装（例如纸箱或热缩塑料包装）。上市包装是指提供给药师或零售消费者的包装物件，不包括专门用于运输的包装物件。质量是指一种药品若被认为具有治疗或诊断用途时，它所具有的物理、化学、微生物、生物、生物利用度和稳定性方面

11、的品质。在本指导原则中，该术名师资料总结 - - -精品资料欢迎下载 - - - - - - - - - - - - - - - - - - 名师精心整理 - - - - - - - 第 6 页，共 21 页 - - - - - - - - - 语还可理解为安全性、鉴别、规格、质量和纯度等性质（请见21 CFR 211.94（a）。提取物特性是指从包装组件中提取的物质的分析特征（通常采用色谱方法）。提取物定量特性是指每种检测成分都可以被量化。B CGMP 、CPSC 和 USP 对包装容器的要求药品生产质量管理规范（cGMP ）对药品包装容器的要求在21 CFR 第210 和 211 部分。相

12、关部分的列表见附录A。此外，附录B 列出了涉及包装问题的政策指南。本指导原则中有关cGMP 的参考文献，有助于完整地理解相关要求。更多的信息，请参考FDA 关于批准前检查 /调查的合规性指导手册(7346.832) ，它提供了 CDER 科学家和地区检查员的具体职责。FDA 关于保险包装的要求列在21 CFR 211.132中，消费品安全委员会（CPSC）关于儿童安全盖的要求列在16 CFR 1700 中。这些法规要求以及其他相关法规要求的要点见附录A。美国药典会已经制定了药物容器相关的要求，在美国药典/国家处方集（USP/NF ） 收载的药品专论中有所阐述。 对于胶囊剂和片剂用包装容器的要求

13、，一般与容器的设计特性有关（例如，牢固、密封良好或避光）。对于注射剂用包装材料，还对包装材料进行了要求（例如，“ 单剂量或多剂量用容器，优先选择 I 类玻璃，避光 ” ）。这些要求详见USP “凡例和要求 ” 项下（保存、包装、贮藏和标签）部分。关于包装材料的要求，USP 的“ 通则” 中有详细说明（详见附录 A）。C其他需要考虑的因素名师资料总结 - - -精品资料欢迎下载 - - - - - - - - - - - - - - - - - - 名师精心整理 - - - - - - - 第 7 页，共 21 页 - - - - - - - - - 1IND 的申报资料要求IND 的化学、生产

14、和质控部分通常应提供临床样品的包装容器信息，包括包装组件、组装后的完整包装系统和所有使用注意事项，以保证原料药及制剂在其临床试验期间得到合适的保护及保存。关于新药 I 期临床试验需申报的容器密封系统信息的指导原则，请参考 FDA关于新药（包括经充分鉴定的治疗性生物技术制品）I 期临床试验（ IND）申报资料的内容和格式要求（1995 年 11 月）。关于新药 II 期或 III 期临床试验需申报的容器密封系统信息的指导原则，将发布在 FDA 关于新药（包括经充分鉴定的治疗性生物技术制品）II 期或 III 期临床试验（ IND ）申报资料的内容和格式要求最终版（草案于1999 年 4 月 21

15、 日公布）。2由其他公司包装制剂的申报资料要求a合同包装商合同包装商是指受申请人委托，代为包装药品的公司。申请人对制剂运输、储存和包装期间的质量负责。和申请人自己包装药品相同，合同包装商所使用的容器密封系统的相关信息，须包括在NDA、ANDA 或 BLA 申报资料的 CMC 部分或引用的DMF 文件中。如果需引用DMF 文件，申保资料中应提供相应DMF 的授权许可证明（详见第 V.A 部分）。b再包装商8再包装商是指从制剂生产厂或经销商处购买制剂，经重新包装，标签标注名师资料总结 - - -精品资料欢迎下载 - - - - - - - - - - - - - - - - - - 名师精心整理

16、- - - - - - - 第 8 页，共 21 页 - - - - - - - - - 新生产厂后，再销售的公司。再包装商对该药品的质量和稳定性负责。重新包装的操作要求须符合cGMP （21 CFR 第 211 部分）的要求。除非再包装商进行稳定性研究外， cGMP（21 CFR 第 211 部分）还对重新包装制剂的有效期有所限制9。如果再包装商使用与原申请中已批准的相同容器密封系统，则不要求提供包装容器的合格性确认信息。药品生产和加工的所有重要流程（包括制剂包装流程），须包括在NDA 、ANDA 或 BLA 申报资料的 CMC 部分或引用的DMF 文件中。唯一例外的情况是固体口服制剂的再包

17、装步骤，因为其注册申请已经被批准10。对于生物制品，认为重新包装步骤是生产工艺中的一部分，需要得到批准（21 CFR 600.3 （U）和 601）。III包装组件的合格性确认和质量控制A引言药品或生物制品的包装用容器密封系统，作为药品或生物制品NDA、 ANDA或 BLA 申请的一部分，由CDER 和 CBER 批准。一种包装系统被批准用于某种药品，并不自动认为也适合其他药品。每个申请均应提供足够的信息来证明所拟定的容器密封系统及其组件适合其预期用途。申请资料中应当提供信息的类型和程度取决于剂型和给药途径。例如，注射剂或吸入制剂用的包装系统应当提供的资料，通常比口服固体制剂用包装系统所提供的

18、信息要更详细。因为液体类制剂更可能与包装组件发生相互作用。表 1.列出了不同给药途径的相关程度与包装组件-制剂相互作用之间的关系。表 1 常用制剂的包装容器关注度分级与给药途径的包装组件与制剂相互作用的可能性名师资料总结 - - -精品资料欢迎下载 - - - - - - - - - - - - - - - - - - 名师精心整理 - - - - - - - 第 9 页，共 21 页 - - - - - - - - - 相关程度高中低最高吸入用气雾剂和溶液；注射液和注射用混悬液a无菌粉末和注射用粉末；吸入粉末高眼用溶液和混悬液；透皮软膏剂和贴剂；鼻用气雾剂和喷雾剂低局部用溶液和混悬液；局部用

19、和口腔气雾剂 ; 口服溶液和混悬液外用粉末 ; 口服粉末口服片剂和口服胶囊( 硬胶囊和软胶囊) a表格中混悬液是指2 个非混溶相（例如液相中的固相或液相中的液相）的混合物。同样，它包括各种剂型，例如乳膏剂、软膏剂、凝胶剂和乳状剂以及药用意义的混悬剂。本指导原则将对最常用剂型的容器密封系统，按照 5 种基本类型进行讨论：吸入用制剂（第III.D 部分）；注射剂和眼用制剂（第III.E 部分）；口服液体制剂和局部用药制剂，以及局部给药系统（第III.F 部分）；口服固体制剂和复溶用粉末（第 III.G 部分）；其他剂型（第III.H 部分）。B一般要求适用性指的是为证明组件或容器密封系统适用于预期

20、用途，而开展的符合事先确定指标的一系列测试和研究。质量控制（QC）是指所采用并认可的一系列特有测试，以保证该申请被批准后，组件或容器密封系统能持续具备在适用性研究中所确定的特性。相关配件和次级包装组件两小节阐述了为确定这些类型的组件的适用性和质量控制而进行的测试和研究。但是，容器密封系统和包装工艺的适用性，最终要通过完整的长期稳定性研究来确定。1预期用途的适用性每个拟采用的包装系统应证明适合其预期用途：须充分保护该制剂；应当与该制剂相容；在该制剂的使用和特定给药途径下，其组成材料须安全。如果名师资料总结 - - -精品资料欢迎下载 - - - - - - - - - - - - - - - -

21、 - - 名师精心整理 - - - - - - - 第 10 页，共 21 页 - - - - - - - - - 包装系统除盛装该制剂外的其他功能，应证明装配后的容器密封系统可以正确发挥作用。用于证明包装适用性的资料，可由申请人、或材料或组件的供应商提供，也可以由他们的合同实验室提供。应当提供以下详细资料：试验、方法、接受标准、标准品和方法验证。 上述资料可放在申报资料中直接提交，也可通过 DMF的引用而间接提交。如果引用了DMF，申报资料中必须附上DMF 的授权许可（LOA）（请见第 V.A 节）。下面将阐述包装组件和/或系统相关的保护性、相容性、安全性和性能的一般关注点。在本指导原则中，

22、也将结合特定的剂型和给药途径对组件功能性和给药系统一并进行阐述（见第III.D、III.E、III.F、III.G 和 III.H 部分）。a保护性容器密封系统应为制剂提供充分的保护，以保证该制剂在有效期内避免一些不良因素（例如温度、光）的影响而导致质量下降。引起质量下降的因素通常有：光照、溶剂损失、接触活性气体（例如氧气）、吸收水蒸气和微生物污染。还可能因为受到污染而造成无法接受的质量下降。并非所有药品都易于受上述因素影响而质量下降。不是所有药品都具有光敏性。不是所有片剂都因吸收水分导致质量下降。对氧气敏感多见于液体制剂。对于某一特定制剂，可以通过实验室研究来确定哪些因素会影响药品质量。避光

23、保护常用不透明或棕色容器，或采用不透明的次级包装组件（例如纸箱或外袋）11。USP 光透过检查（ USP ）是评价容器光透过性的公认标准。在贮藏期间，固体和口服液体制剂，常因为不透明外包装组件被去除而名师资料总结 - - -精品资料欢迎下载 - - - - - - - - - - - - - - - - - - 名师精心整理 - - - - - - - 第 11 页，共 21 页 - - - - - - - - - 发生暴露于光照的情形，与标签和 USP 专论的要求不符合。 因此，公司在必要时，须考虑采用附加或替代措施为这些药品提供避光保护。溶剂损失，常发生于可透过性屏障（例如聚乙烯容器壁），

24、密封不当或泄漏。泄漏可能是因为粗暴操作或容器和密封件之间结合不紧密（例如由于储存期间压力增大）。泄漏还可能发生于管状容器中，原因是焊封处有裂缝。水蒸气或活性气体（例如氧气）可能通过可透过性容器表面（例如低密度聚乙烯（ LDPE ）瓶壁）或通过密封处慢慢扩散而穿过容器密封系统。塑料容器易于发生上述两种情况。玻璃具有相对不可透过性，玻璃容器似乎能提供更好的保护，但只有在玻璃容器和封盖良好密封时才更有效。避免微生物的污染，在于包装系统密封后容器继续维持适当的完整性。制剂的生产和包装过程中须使用恰当的、经验证过的方法。b相容性与制剂相容的包装组件不应发生足以导致制剂或包装组件不合格的相互作用。相互作用

25、的情形有：因吸附和吸收原料药而导致的含量下降、由于从包装组件中迁移出来的化学成分引起原料药降解而导致效价损失；因吸附、吸收或迁移物诱导的降解引起赋形剂浓度降低；沉淀；制剂pH 变化；制剂或包装组件变色；或者包装组件脆性增大。有些相互作用，可在容器密封系统及其组件的合格性研究中发现。有些相互作用，则只有在稳定性试验中得以发现。因此，不管是为初次申请、补充申请进行的稳定性试验，还是为满足上市后承诺而进行的稳定性试验，都应对稳名师资料总结 - - -精品资料欢迎下载 - - - - - - - - - - - - - - - - - - 名师精心整理 - - - - - - - 第 12 页，共 2

26、1 页 - - - - - - - - - 定性试验过程发现的、可能由于制剂和包装组件间相互作用的而引起的任何变化，进行研究并采取适当措施。c安全性包装组件应由不会迁移出有害或过量物质的材料组成，避免患者在接受该药品治疗时暴露于上述物质。这一点对于那些直接接触药品的包装组件尤为重要。此外，任何有可能迁移到制剂中的其他组件也适用于此要求（例如油墨或粘合剂）。确定生产包装组件所使用的材料按其预期用途是否安全，并不是一个简单的过程，现在还没有建立一个标准化的方法。但是，根据给药途径和组件与制剂间发生相互作用的可能性，有大量的经验可以支持某些方法的应用（请见表1）。对于注射剂、吸入剂、眼用制剂或透皮制

27、剂等药品，需要进行综合研究。包括 2 个部分：首先，对包装组件进行提取物研究12，以确定哪些化学物质可能迁移到制剂剂型中（以及迁移物浓度）；其次，对这些提取物进行毒理学评估，以确定标签指定给药途径下的安全暴露水平。美国食品安全和应用营养中心（CFSAN ）采用这一方法来评估一些间接食品添加剂（例如食品包装可能使用的聚合物或添加剂）的安全性13。提取物的毒理学评估，应以良好的科学原则为基础，并考虑具体的容器密封系统、药品处方、剂型、给药途径和给药方案（慢性或短期给药）等。对于许多注射剂用和眼用制剂（见第III.E 和 III.F 部分），USP 生物反应性试验和 USP 注射剂用人造橡胶密封塞测

28、试所获得的数据一般作为材料安全性名师资料总结 - - -精品资料欢迎下载 - - - - - - - - - - - - - - - - - - 名师精心整理 - - - - - - - 第 13 页，共 21 页 - - - - - - - - - 的充分证据。对于许多口服固体和液体制剂，恰当引用CFSAN 为包装组件所用的材料而发布的间接食品添加剂条例（21 CFR 174 - 186 ），通常被认为是足够的。虽然这些条例并非专门适用于药品的包装材料，但其中根据食品包装的特定用途而制定的纯度标准和限制性要求，可能在药品包装组件的评价时被接受。申请人须注意，此方法不适用于预期长期使用的口服液

29、体剂型（见第 III.F.1 部分）。对于正在进行临床试验的药品，如果不存在跟包装容器相关的不良反应，即可视为材料安全性的支持证据。具体剂型的安全性评价将在本指导原则的第III 部分进一步讨论。d性能容器密封系统的功能性是指其按照设计方式发挥作用的能力。容器密封系统通常不仅仅要求盛装制剂。在评价功能性时，主要考虑两个方面，容器密封系统的功能性和给药能力。i容器密封系统功能性容器密封系统常设计有一些功能，如改善患者的依从性（例如含计数器的瓶盖）、减少浪费（例如双室瓶或输液袋）、方便使用（例如预灌封注射器），或其他功能。ii药物递送药物递送是指包装系统能按照说明书的要求输出一定量制剂或以一定速度输

30、出制剂的能力。一些具有药物递送功能的包装系统有预灌封注射器、透皮贴剂、定量管、滴管或喷雾瓶、干粉吸入器和定量吸入器。名师资料总结 - - -精品资料欢迎下载 - - - - - - - - - - - - - - - - - - 名师精心整理 - - - - - - - 第 14 页，共 21 页 - - - - - - - - - 当包装系统达不到设计要求时，将影响包装系统的功能性和/或药品递送。原因可能是使用不当，设计缺陷，生产缺陷，装配不当，或者使用中磨损或破裂。包装系统的药物递送和容功能性相关的测试标准和限度应与特定的剂型、给药途径和设计性能相匹配。e总结表 2 总结了常见类型药品的包

31、装适用性的考虑要点。表 2 常见类型药品包装适用性的考虑要点（本表仅为一般性指导，并不全面。关于更多详细的内容，请见第 III.C-III.H 部分）。给药途径/ 剂型适用性a保护性相容性安全性性能/ 药送吸入气雾剂和溶液，鼻腔喷雾剂L, S, M, W, G情况1c情况1s情况吸入粉末L, W, M情况3c情况5s情况注射液，注射用混悬液bL, S, M, G情况1c情况2s情况无菌粉末和注射用粉末L, M, W情况2c情况2s情况眼用溶液和混悬液L, S, M, G情况1c情况2s情况局部药系统L, S情况1c情况3s情况局部用溶液和混悬液，局部用和口腔用气雾剂L, S, M情况1c情况3

32、s情况局部用粉末L, M, W情况3c情况4s情况口服溶液和混悬液L, S, M情况1c情况3s情况口服粉末L, W情况2c情况3s情况口服片剂和口服(硬和软)胶囊剂L, W情况3c情况4s情况a如果在药品设计有特殊的功能（例如含计数器的瓶盖），则不论是什么剂型或给药途径，都要证明包装系统能正常发挥此功能，这点须注意。b关于术语混悬剂的定义，请见表1 的脚注。表 2 中代码的含义：名师资料总结 - - -精品资料欢迎下载 - - - - - - - - - - - - - - - - - - 名师精心整理 - - - - - - - 第 15 页，共 21 页 - - - - - - - -

33、- 保护性：L（避光，如果适用的话）S（避免溶剂损失 /泄漏）M（避免无菌制剂或有微生物限度的制剂受到微生物污染）W（避免水蒸气影响）G（避免活性气体影响，如果适用的话）相容性：情况 1c：液体制剂，可能会与容器密封系统组件发生相互作用（请见第III.B.1中有关例子）。情况 2c：待溶解的固体制剂；在溶解后极可能与其容器密封系统组件发生相互作用。情况 3c：固体剂型，与其容器密封系统组件发生相互作用的可能性较低。安全性：情况 1s：通常要提供 USP 生物反应性测试数据、 提取物研究 /毒理学评估报告、迁移物限度和每批药品迁移物的监控数据。情况 2s：通常提供 USP 生物反应性测试数据，可

34、能需提供提取物研究/毒理学评估报告。情况 3s：通常以水介质的制剂，合理引用间接食品添加剂条例就足够了。非水介质或含有助溶剂的水介质制剂，一般要求提供额外的适用性信息（请见第 III.F部分）。情况 4s：通常合理引用间接食品添加剂条例就足够了。名师资料总结 - - -精品资料欢迎下载 - - - - - - - - - - - - - - - - - - 名师精心整理 - - - - - - - 第 16 页，共 21 页 - - - - - - - - - 情况 5s：通常除口腔接触组件外（应提供USP 生物反应性测试数据），所有组件可合理引用间接食品添加剂条例。性能：情况 1d：经常要关

35、注。情况 2d：可能要关注。情况 3d：很少关注。2包装组件的质量控制申报资料除提供证明拟用容器密封系统适合其预期用途的数据外，还应提供保证包装组件质量一致性的质量控制方法（请见第III.C.3 节）。这些质量控制方法的目的是避免上市后包装组件的生产工艺或材料的变化，以防止对制剂的质量造成不良影响。通常主要考虑的是物理特性和化学组成的一致性。a物理特性所关注的物理特性包括尺寸标准（例如形状、口径、壁厚、允许公差）、包装组件连续生产的关键物理参数（例如单位重量），以及性能特征（例如定量阀喷药体积或注射器活塞滑动性）。如果尺寸参数的异常变化未被检测到，则可能会影响包装的透过性、药物递送性能或容器与

36、封盖间密封性。任何能够影响制剂质量的物理参数的变化，均被视为重大的变化。b化学组成包装材料的化学组成可能会影响包装组件的安全性。新材料14可能导致新物质迁移到制剂中或造成已知提取物含量的变化。化学组成还可以通过改变流名师资料总结 - - -精品资料欢迎下载 - - - - - - - - - - - - - - - - - - 名师精心整理 - - - - - - - 第 17 页，共 21 页 - - - - - - - - - 变学特性或其他物理性质（例如弹性、耐溶剂性或透气性）而影响包装组件的相容性、功能特性或保护性能。化学组成的改变可能是由于配方或加工助剂（例如使用不同的脱模剂）的变化

37、引起的，也可能是使用新供应商的原料造成的。与纯化学品供应商的变化不同，聚合物材料或生物来源材料的供应商改变，很可能导致意外的组成变化，因为聚合物材料和天然材料通常是复杂的混合物。生产工艺的变化也可能导致组成变化，例如使用不同的操作条件（如固化温度的显著改变）、或者采用不同的设备，或二者均不同。配方变更可视为包装组件质量标准的变更。包装组件的生产厂改变配方后，应向购买该组件的公司报告，并且修改相关的DMF 文件。然后，按照21 CFR 314.70（a）或 601.12 的规定，购买该组件的公司须申报相关药品的变更报告。包装组件的原料或中间体生产厂，应当通知其客户拟变更的配方或生产工艺，并在实施

38、这类变更前更新其DMF。 看起来无关紧要的变更可能会对上市药品造成意外的后果。用稳定性研究方法，来监测容器密封系统的质量一致性、与制剂的相容性和对制剂提供的保护程度，通常是可接受的。关于安全性，目前还没有监测包装系统和组件安全性相关的通用政策。唯一例外的是吸入性制剂须常规每批监测聚合物和人造橡胶组件的提取物特性。3相关配件相关配件一般用来将制剂输送给患者的包装组件，但在其整个有效期内，存放时不与药品接触。这些配件在上市包装中独立包装，在容器打开时连接到名师资料总结 - - -精品资料欢迎下载 - - - - - - - - - - - - - - - - - - 名师精心整理 - - - -

39、- - - 第 18 页，共 21 页 - - - - - - - - - 容器上，或仅在给药时使用。量勺、量杯、定量注射器和阴道给药管是典型的一些仅在给药过程中接触制剂的例子。与密封件结合的手动泵或滴管是从打开包装系统到完成给药方案期间接触制剂的例子。根据具体的药品，以及组件在药品中的实际应用，完整装配的组件及其部件应符合适用性标准（请见第III.B.1 节和第 III.B.2 节）。安全性和功能性是确定适用性最常见的考虑因素。在评估配件的适用性时，还应考虑相关组件和制剂直接接触的的时间长短。4次级包装组件与主要包装和相关配件不同，次级包装组件不与制剂接触。例如纸箱（一般由纸或塑料制成）和外

40、包装（可能由单层塑料或金属箔材、塑料和/或纸制成的板材）。次级包装组件一般起到以下列一种或多种额外功能：a避免水汽或溶剂过多地透过包装系统。b避免活性气体（空气中氧气、顶端填充气体或其它有机蒸汽）过多地透过包装系统。c为包装系统提供避光保护。d保护易变形的包装系统，或为包装系统免受粗暴操作而提供额外保护。e避免微生物污染的额外措施（即通过维持无菌状态或避免微生物侵入包装系统）。申请资料中提交的容器密封系统信息，重点通常是主包装组件。对于次级包装组件，大概描述即可，除非该组件用来为制剂提供某些额外的保护措施。名师资料总结 - - -精品资料欢迎下载 - - - - - - - - - - - -

41、 - - - - - - 名师精心整理 - - - - - - - 第 19 页，共 21 页 - - - - - - - - - 在这种情况下，应提供更完整的信息和数据，以证明次级包装组件确能提供额外的保护（请见第III.B.1 节和第 III.B.2 节）。由于次级包装组件不与制剂接触，因此通常较少关注它们的组成材料。但是，如果包装系统相对有透过性，则制剂被污染的可能性就增加，污染的来源有油墨和粘合剂，或次级包装中存在的挥发性物质。（例如，发现LDPE 瓶内包装的溶液被盛装它的次级包装的挥发性成分污染）。在这种情况下，应将次级包装组件视为潜在的污染源，应考虑其组成材料的安全性。1本指南是由

42、食品药品管理局药品评价和研究中心（CDER ）化学、生产及控制协调委员会（ CMC CC ）的包装技术委员会联合生物制品评价和研究中心（CBER）制定。本指南文件代表主管机构关于人用药品和生物制品包装用容器密封系统的现行观点。本文件不为或对任何人提供或授予任何权利，不构成对FDA 或公众的限制。如果这类方法满足适用的法令、条例或二者的要求，可以适用替代方法。2一般而言，本指南既不建议特殊的试验方法和标准限度（除USP 方法的引用外），也不代表综合性方法列表。这些细节应根据特定制剂配方、剂型和给药途径的各特殊容器密封系统的良好科学原则确定。标准限度应以特定包装组件和容器密封系统的实际数据为基础，

43、应设定这些标准以保证包装组件的批间一致性。3正如本指南中所用，除非另有说明，术语药品和制剂包括生物制品。4政策声明是仿制药办公室/包装咨询小组编写的标题为“ANDA/AADA中应提供的容器 /密封资料 ” 的文件。名师资料总结 - - -精品资料欢迎下载 - - - - - - - - - - - - - - - - - - 名师精心整理 - - - - - - - 第 20 页，共 21 页 - - - - - - - - - 5这些定义仅用于阐明某些术语在本指南中的应用，并非用于替代21 CFR 600.3 中提供的容器和包装的定义。6此术语用于基本材料的一般意义，对于指定的药品申请， 应

44、在申请中根据其特殊化学组成进行定义（例如用于构成该材料的特殊聚合物和任何添加剂）。7如果标签可能会影响制剂的保护性和/或安全性，从包装的角度，需对标签用材料予以关注。8该讨论不适用于依照药房规范配药的制剂重新包装。9FDA 政策指南， “ 重新包装药品的有效期” ，480.200 ，1984 年 2 月 1 日，1995年 3 月修订（ CPG 7132b.11 ）。10FDA 政策指南， “ 关于已批准新药和抗生素药物进行额外加工或其它处理的管理规定 ” ，446.100 ，1991 年 1 月 18 日（CPG 7132c.06 ）。11关于光稳定性研究的其它信息，请参阅 FDA 关于新原料药和制剂光稳定性试验的指导原则（ 1997 年 5 月）。12关于提取物研究的讨论，请参阅附录C。13FDA/CFSAN ，间接食品添加剂申请的化学数据推荐标准，第1.2 版，上市前批准办公室化学审查处，1995 年 6 月。14这些物质是指以前完成的提取物研究/毒理学评估报告不能证明其安全性的物质（例如 USP 生物反应性测试或者其他合理的在合格性确认过程中采用的方法）。名师资料总结 - - -精品资料欢迎下载 - - - - - - - - - - - - - - - - - - 名师精心整理 - - - - - - - 第 21 页，共 21 页 - - - - - - - - -