最新变更研究的总体思路精品课件.ppt

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1、2主要内容主要内容 一、前言一、前言 二、变更研究的基本原则二、变更研究的基本原则 三、变更研究的总体思路三、变更研究的总体思路 四、对几个问题的思考四、对几个问题的思考 五、小结五、小结19 二、变更研究的基本原则二、变更研究的基本原则810 变更涉及上市化学药品在生产、质变更涉及上市化学药品在生产、质控、使用条件等诸多方面的变化。控、使用条件等诸多方面的变化。 变更可能影响到药品的质量控制以变更可能影响到药品的质量控制以及安全性和有效性。及安全性和有效性。 充分评估、验证变更可能对药品质充分评估、验证变更可能对药品质量、安全性和有效性产生的影响。量、安全性和有效性产生的影响。911变更研究

2、的核心因素变更研究的核心因素 变更项目：具体的变更项目和内容；直变更项目：具体的变更项目和内容；直观、客观。观、客观。 变更程度：对产品质量、安全性和有效变更程度：对产品质量、安全性和有效性的影响；需要分析验证。性的影响；需要分析验证。 1012 变更项目变更项目 原料药生产工艺变更原料药生产工艺变更 药品处方和制备工艺变更药品处方和制备工艺变更 注册标准变更注册标准变更 规格变更规格变更 有效期和贮藏条件变更有效期和贮藏条件变更 药品的包装材料和容器变更药品的包装材料和容器变更 1113 变更程度变更程度 如何评估变更程度？如何评估变更程度？ 如何进行试验验证？如何进行试验验证？经验总结经验

3、总结理论分析理论分析 限定前提条件限定前提条件程度分类程度分类研究验研究验证证 参考文献参考文献 （I、II、III类）类）121413 对分类的基本考虑：对分类的基本考虑： 根据现行根据现行药品注册管理办法药品注册管理办法等对补充等对补充申请的有关规定。申请的有关规定。 借鉴借鉴FDA、EMEA、TGA 的分类方式和技的分类方式和技术要求。术要求。 总结国内补充申请技术评价的经验。总结国内补充申请技术评价的经验。 结合国内变更研究的现状。结合国内变更研究的现状。 变更所带来的变更所带来的“风险风险”标准和依据。标准和依据。15 国外指导原则的调研：国外指导原则的调研：v欧盟欧盟EMEA：Ty

4、pe I Variation、Type II Variation及及Urgent Safety Restriction。 Type I Variation：Type IA只需通知管理当局只需通知管理当局后即可实施；而后即可实施；而Type IB变更通知管理当局后变更通知管理当局后等待一定时间，没有反对意见，才可实施。等待一定时间，没有反对意见，才可实施。 Type II Variation ：Type I Variation以外的，以外的，但不需要重新申请注册（但不需要重新申请注册（new application procedure）的变更，经管理当局评价、批准）的变更，经管理当局评价、批准后

5、才能实施。后才能实施。1416v美国美国FDA：A Major Change，A Moderate Change，A Minor Change。 A Major Change的变更对产品质量、纯度、效的变更对产品质量、纯度、效价等可能会有显著影响，需要经价等可能会有显著影响，需要经FDA审批。审批。 A Moderate Change：a Supplement- Changes Being Effected in 30 Days，指申请，指申请人通知人通知FDA后如后者在后如后者在30天内未有异议，申请天内未有异议，申请人则可执行；人则可执行；a Supplement- Changes Bei

6、ng Effected，自受理日起可以执行。，自受理日起可以执行。 A Minor Change只需要在年度报告（只需要在年度报告（annual report）中详细阐述这种变更即可。）中详细阐述这种变更即可。1517v澳大利亚澳大利亚TGA：管理模式与：管理模式与EMEA基本基本一致。一致。 Prior Approval Requied，即需要审评，即需要审评批准（批准（A类）。类）。 Self-assessable，自我评估类、不需要，自我评估类、不需要先行审批的，采用备案机制。先行审批的，采用备案机制。1618 FDA、EMEA、TGA的共性：的共性： 通过不同等级、程度的限定条件，将各

7、类通过不同等级、程度的限定条件，将各类变更事项加以区划分类。变更事项加以区划分类。 对严格设定条件下的微小变更、对药品品对严格设定条件下的微小变更、对药品品质无影响的，申请人按照发布的指导原则质无影响的，申请人按照发布的指导原则进行自我评估。进行自我评估。 对相对放宽设定条件的、更大变更，需根对相对放宽设定条件的、更大变更，需根据要求提供相应的研究资料证明变更对产据要求提供相应的研究资料证明变更对产品品质没有产生影响。品品质没有产生影响。1719 I I类变更：微小变更，风险小。类变更：微小变更，风险小。 在设定前提条件下的变化，在设定前提条件下的变化， 对产品品对产品品质基本不产生影响。质基

8、本不产生影响。 Eg：在不降低试剂、起始原料质量的前提：在不降低试剂、起始原料质量的前提下，变更合成工艺试剂、起始原料的来源下，变更合成工艺试剂、起始原料的来源 。1820IIII类变更：中度变更，有一定的风险。类变更：中度变更，有一定的风险。 在限度条件下，对于可能的风险有足够在限度条件下，对于可能的风险有足够认识，且通过一定的（药学）研究工作可认识，且通过一定的（药学）研究工作可以排除风险。以排除风险。 Eg: Eg: 在药品生产工艺没有根本性改变的前提在药品生产工艺没有根本性改变的前提下，变更药品生产设备，可能会对变更前后药物下，变更药品生产设备，可能会对变更前后药物溶出溶出/ /释放行

9、为，或与体内吸收和疗效有关的重释放行为，或与体内吸收和疗效有关的重要理化性质和指标产生影响。要理化性质和指标产生影响。 1921IIIIII类变更：较大变更，风险大。类变更：较大变更，风险大。 对可能存在的风险认识不清或难以预对可能存在的风险认识不清或难以预知，需要通过系列的研究工作证明变更对知，需要通过系列的研究工作证明变更对产品的品质没有产生负面影响。产品的品质没有产生负面影响。 EgEg：变更原料药的合成路线，由路线：变更原料药的合成路线，由路线A A变更变更为路线为路线B B。20222123 研究需要遵循的原则之一：研究需要遵循的原则之一： 变更可能只涉及生产工艺、处方、质变更可能只

10、涉及生产工艺、处方、质量标准等方面的某一项变更，但是一项变量标准等方面的某一项变更，但是一项变更可能对药品质量、安全性和有效性带来更可能对药品质量、安全性和有效性带来全面的影响。需要全面、综合评估变更对全面的影响。需要全面、综合评估变更对药品质量、安全性、有效性的影响。药品质量、安全性、有效性的影响。2224 评估变更对药品的影响：通过一定的研究工作评估变更对药品的影响：通过一定的研究工作考察和评估变更对产品质量、安全性、有效性考察和评估变更对产品质量、安全性、有效性的影响，包括对产品化学、物理学、微生物学、的影响，包括对产品化学、物理学、微生物学、生物学、生物等效性、或生物学、生物等效性、或

11、/ /及稳定性方面任何及稳定性方面任何改变进行的评估。改变进行的评估。 评估变更前后产品的等同或等效性：全面分析、评估变更前后产品的等同或等效性：全面分析、评估变更对药品质量、安全性及有效性方面的评估变更对药品质量、安全性及有效性方面的影响。变更前后产品质量等同，临床治疗等效，影响。变更前后产品质量等同，临床治疗等效，或变更不会对产品品质产生负面影响。或变更不会对产品品质产生负面影响。2325 研究需要遵循的原则之二：研究需要遵循的原则之二： 产品某一项变更往往不是独立发生的。一项产品某一项变更往往不是独立发生的。一项变更可能伴随或引发其他的关联变更。变更可能伴随或引发其他的关联变更。 分别按

12、照各变更项目研究的基本思路进行。分别按照各变更项目研究的基本思路进行。 针对每一种变更项目，均需评估对药品质量、针对每一种变更项目，均需评估对药品质量、安全性、有效性影响的程度。安全性、有效性影响的程度。 研究工作总体上按照技术要求最严格的变更类研究工作总体上按照技术要求最严格的变更类别进行。别进行。2426 研究需要遵循的原则之三：研究需要遵循的原则之三： 已上市化学药品变更发生在产品获准上市后已上市化学药品变更发生在产品获准上市后的生产阶段，研究验证应采用中试以上规模样的生产阶段，研究验证应采用中试以上规模样品。品。 变更前后产品质量比较研究（如溶出度、释放变更前后产品质量比较研究（如溶出

13、度、释放度比较试验）一般采用变更前度比较试验）一般采用变更前3批生产规模样品批生产规模样品和变更后和变更后13批样品进行。批样品进行。 变更后样品稳定性试验一般采用变更后样品稳定性试验一般采用13批样品进行，批样品进行，并与变更前并与变更前3批生产规模样品稳定性数据进行比批生产规模样品稳定性数据进行比较。较。2527 三、变更研究的总体思路三、变更研究的总体思路262827明确变更目的明确变更目的评估变更程度评估变更程度关注关联变更关注关联变更验证变更对药品质量、安全性、有验证变更对药品质量、安全性、有效性的影响效性的影响29 明确变更目的明确变更目的 变更的原因变更的原因 拟变更的项目及内容

14、拟变更的项目及内容 变更的合理性、可行性变更的合理性、可行性283029 评估变更程度评估变更程度 变更的项目和内容变更的项目和内容 “风险分析风险分析”变更可能对药品变更可能对药品品质产生的影响品质产生的影响 依据限定条件评估变更程度依据限定条件评估变更程度 设计验证方案和试验设计验证方案和试验31关注关联变更关注关联变更 产品某一项变更所引发的其它变更。产品某一项变更所引发的其它变更。 对各项变更分别进行分析和评估。对各项变更分别进行分析和评估。 尤其是关注对于药品品质影响程度最大尤其是关注对于药品品质影响程度最大的变更的变更“风险评估的最大化风险评估的最大化”。3032验证变更对药品质量

15、、安全性、有验证变更对药品质量、安全性、有效性的影响效性的影响 分析变更对产品质量、安全性、有效性分析变更对产品质量、安全性、有效性可能产生的影响可能产生的影响 依据变更内容和程度设计验证方案依据变更内容和程度设计验证方案 发生关联变更时，需要注意验证研究的发生关联变更时，需要注意验证研究的全面性全面性3133 验证并评估变更前后产品产品质量等同、验证并评估变更前后产品产品质量等同、临床治疗等效临床治疗等效 如变更对产品质量、安全性和有效性有如变更对产品质量、安全性和有效性有明显影响，需要进行系统研究，明显影响，需要进行系统研究，证明所证明所实施的变更不会对产品品质产生负面影实施的变更不会对产

16、品品质产生负面影响响3234v 产品实例：某药物片剂产品实例：某药物片剂 变更目的：变更目的：主药对水分比较敏感，解决生产主药对水分比较敏感，解决生产及贮存过程中主药降解问题及贮存过程中主药降解问题 。 变更项目：生产工艺。变更项目：生产工艺。 原工艺物料混合、制粒、干燥、整粒分别原工艺物料混合、制粒、干燥、整粒分别采用四种设备进行，现均在采用四种设备进行，现均在Forberg一步混合一步混合干燥器中进行，大幅缩短干燥时间，减少主干燥器中进行，大幅缩短干燥时间，减少主药的降解。药的降解。3335 关联变更：关联变更： （1 1）变更药品处方，改变原处方中辅料的用量。变更药品处方，改变原处方中辅

17、料的用量。 （2）变更注册标准，修订有关物质检查和含）变更注册标准，修订有关物质检查和含量测定方法，修订有关物质检查限度，增订水量测定方法，修订有关物质检查限度，增订水分检查等。分检查等。3436 变更程度变更程度 （1）工艺变化：）工艺变化： 生产设备改变和生产过程生产设备改变和生产过程（如混合时间、干燥时间）的变化属于（如混合时间、干燥时间）的变化属于II类变类变更；干燥方式等的改变属于更；干燥方式等的改变属于III类变更。类变更。 （2）处方变化：辅料量变化以原处方理论片重）处方变化：辅料量变化以原处方理论片重计算在计算在4以下，属于以下，属于II类变更的范畴。类变更的范畴。 （3）标准

18、变化：修订有关物质检查限度、增订）标准变化：修订有关物质检查限度、增订水分检查等属于水分检查等属于II类变更；修订有关物质检查类变更；修订有关物质检查和含量测定方法等属于和含量测定方法等属于III类变更。类变更。3537 验证研究验证研究 （1）对变更后生产工艺的验证和评估，结果显）对变更后生产工艺的验证和评估，结果显示变更后工艺稳定，片剂质量符合要求。示变更后工艺稳定，片剂质量符合要求。 （2）有关物质、含量测定方法的验证，结果显）有关物质、含量测定方法的验证，结果显示修订后的方法更为合理。示修订后的方法更为合理。 （3）变更前后产品溶出曲线比较，结果显示溶）变更前后产品溶出曲线比较，结果显

19、示溶出行为基本一致。出行为基本一致。 （4）新工艺产品的稳定性研究，结果显示产品）新工艺产品的稳定性研究，结果显示产品稳定性未发生改变。稳定性未发生改变。 3638 结合其它验证研究工作分析：结合其它验证研究工作分析：工艺变更有利于提高产品质量。工艺变更有利于提高产品质量。标准变更可以更好地控制产品质量。标准变更可以更好地控制产品质量。变更前后产品体外溶出行为基本一致；稳变更前后产品体外溶出行为基本一致；稳定性等没有明显改变。定性等没有明显改变。 变更对产品品质没有产生负面影响。变更对产品品质没有产生负面影响。3739 四、对几个问题的思考四、对几个问题的思考3840 第一，对变更研究主体问题

20、的思考第一，对变更研究主体问题的思考 生产企业最为全面和准确地了解产品的生产企业最为全面和准确地了解产品的研发和生产、产品的性质等研发和生产、产品的性质等生产企业最为清楚变更的原因，变更的生产企业最为清楚变更的原因，变更的程度及对产品的影响程度及对产品的影响 变更研究的主体是生产企业变更研究的主体是生产企业3941对每一项变更均应从技术层面给予充分对每一项变更均应从技术层面给予充分的评估和验证。的评估和验证。 研究是对公众、企业、产品负责的体现。研究是对公众、企业、产品负责的体现。反思已经出现的问题，如何避免潜在问反思已经出现的问题，如何避免潜在问题的发生？题的发生？4042 第二，第二， 对

21、变更研究分类问题的思考对变更研究分类问题的思考 变更分类只是提供一种研究思路和参变更分类只是提供一种研究思路和参考标准，就具体品种、具体变更内容而考标准，就具体品种、具体变更内容而言，应注意具体问题具体分析。言，应注意具体问题具体分析。 应基于对产品的认知基础，认真分析变更的原应基于对产品的认知基础，认真分析变更的原因、变更的程度及对产品的影响。因、变更的程度及对产品的影响。 注意对研究结果进行全面的分析，评价变更前注意对研究结果进行全面的分析，评价变更前后产品质量是否等同，临床治疗是否等效。后产品质量是否等同，临床治疗是否等效。4143Eg：某软胶囊增加规格：某软胶囊增加规格 II类变更？类

22、变更？ BE研究显示，两规格不等效！研究显示，两规格不等效！42原规格原规格 2g新规格新规格1g主成分主成分2mg1mg无水乙醇无水乙醇1.42g1.42g二丁基羟基甲苯二丁基羟基甲苯 0.016g0.016g中链甘油三酯中链甘油三酯140.56g140.56g44 第三，对变更研究第三，对变更研究“风险风险”问题的思考问题的思考 变更所带来的变更所带来的“风险风险”大小与所掌握的大小与所掌握的信息呈正比。信息呈正比。 就具体品种的变更研究而言，注册阶段就具体品种的变更研究而言，注册阶段的研究工作越系统、深入，生产过程中的研究工作越系统、深入，生产过程中积累的数据越充分，对上市后的变更研积累

23、的数据越充分，对上市后的变更研究越有帮助。究越有帮助。4345评价评价“风险风险”的相关信息和来源的相关信息和来源Dissolution, Assay/Potency, Content Uniformity, Appearance, Stability, etc.EnvironmentTempHumidityRaw MaterialsAPIPSShapeSurface AreaPurityLactosePSMoistureMorphologyCroscarmellose CellulosePSMoistureMorphologyMCCPSMoistureMorphologyMagnesium

24、StearatePSMoistureMorphologySurface AreaCompressionMaterial Addition MethodDrop HeightDust CollectionPre- and Compression ForcesMachine SpeedVariability in Fill Weight & ForcesFeed Frame SettingsFeed Hopper SettingsCam SelectionTooling CoatingHopper and Press DesignsMeasurement Systems CapabilityMat

25、erial TransferMethod of DischargeMethod ofTransportStorageContainerBlendingSurface FinishSpeedTimeOrder of AdditionDischarge RateBlender DesignFill VolumePeopleTrainingExperienceSOPSMan-MachineInterfaceErgonomicsAnalytical Methods Accuracy RepeatabilityDetectionLimitQuantiation Limit Precision Range

26、 LinearityMoistureBased on TPQP4446第四，对变更合理性问题的思考第四，对变更合理性问题的思考我国医药产业发展的阶段、现实？我国医药产业发展的阶段、现实？思考规格变更等所反映的政策导向作用？思考规格变更等所反映的政策导向作用？实现理性变更所应具备的环境、条件？实现理性变更所应具备的环境、条件？4547 五、小五、小 结结4648v变更会带来风险。变更会带来风险。v对风险的预知程度取决于所掌握的信息。对风险的预知程度取决于所掌握的信息。v变更研究就是充分评估变更所带来的风险。变更研究就是充分评估变更所带来的风险。v变更研究的广度和深度取决于对风险的预知程变更研究的广度和深度取决于对风险的预知程度。度。v变更研究的主体是生产企业。变更研究的主体是生产企业。4749