2022年肿瘤发生发展与细胞凋亡及前沿可用 .pdf

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1、肿瘤发生发展与细胞凋亡及前沿肿瘤分为良性肿瘤（enigntumor）恶性肿瘤（alignanttumor)都是组织细胞增生的结果， 只不过良性肿瘤是有限增生，而恶性肿瘤是无限增生。 癌症特指恶性肿瘤，包括实体瘤和非实体瘤，如白血病就是非实体瘤的癌症。细胞增殖、组织形成和器官发育受到严格的遗传控制，并表现特定的时 （间）空（间）局限性。当细胞发生癌变时，细胞的增殖便失去控制，细胞不受限制地分裂。一个癌细胞不断增殖就可以形成癌组织，某个组织产生的癌细胞还能随血流转移到其他组织，这就是人们常说的“肿瘤转移”现象。肿瘤的发生发展肿瘤的产生都是基因表达出了问题。所谓基因表达就是合成出特定的蛋白质，它们又

2、反过来促进细胞的癌变。每个人的基因都是相同的，但基因在不同人体内的表达状况却因人而异，这就是为什么有人患癌症，而有人却不患癌症的缘故。当然，决定是否患癌症的因素还有体内免疫系统识别并清除癌细胞的能力。因此，肿瘤的发生主要是肿瘤基因受环境因素影响的结果。肿瘤基因表达是“内因” ，环境因素诱导是“外因” ，外因通过内因而起作用。常见的外因有以下几种。首先是病毒转化。已经证实的肿瘤病毒包括：导致鼻咽癌的Epstein-Barr（EB ）病毒；导致肝癌的乙型肝炎病毒 （HBV ） 、导致宫颈 癌的人乳头瘤病毒 （HPV ）等。肿瘤病毒致癌的机理是影响基因表达，它们会让某些应该低表达的基因高表达，或者让

3、某些应该高表达的基因低表达。因此，肿瘤发生原因之一是病毒干扰了正常细胞基因表达的结果，通过接种相应的疫苗防止肿瘤病毒感染是抗癌的重要措施之一。其次是基因突变。多年前人们就发现，人体内存在跟病毒癌基因相似的细胞癌基因，后来发现所谓癌基因都是由正常基因突变而成的。引起基因突变的既有物理因素（如辐射） ，也有化学因素（如毒素） 。有人说，居住在穷乡僻壤的农民从未受到城市环境污染的毒害，为什么也会得癌症呢？这要看患者是否吸烟、酗酒，因为吸烟可致肺癌，酗酒可致肝癌，甚至吃了霉变的黄豆（含黄曲霉素）也会得癌症。再次是表观遗传。这是最新研究发现，即基因本身不变但表达模式发生变化，因而纠正了过去认为肿瘤形成必

4、有基因变异的成见，而代之以只要环境因素影响肿瘤基因表达就能致癌的新观点。人体内既有癌基因，又有抑癌基因，研究发现，某些农药可以对癌基因进行去甲基化修饰，使之高表达而形成肿瘤细胞。还有一些化学试剂可以使抑癌基因发生甲基化而失活，导致人体不能正常清除肿瘤细胞而致癌。目前的医疗水平还不足以专门杀灭肿瘤细胞，常用的放射性治疗 （简称放疗）或化学治疗（化疗）都是采取让正常细胞与癌细胞“同归于尽”的策略，只不过癌细胞是少数且因“疯长”更易吸收药物而优先死亡。因此，如果能早期发现肿瘤，治疗效果较好，但一旦进入晚期，瘤发生转移后，治愈的可能性就很小了。细胞凋亡胞死亡存在两种不同形式： 一种是细胞意外性死亡，

5、称细胞坏死。 另一种称细胞凋亡， 是指细胞在一定的生理或病理条件下，遵循自身的程序， 自己结束其名师资料总结 - - -精品资料欢迎下载 - - - - - - - - - - - - - - - - - - 名师精心整理 - - - - - - - 第 1 页，共 4 页 - - - - - - - - - 生命的过程。 细胞凋亡作为细胞的一种生理性消亡方式，对多细胞生物体的生存和发展起着重要的作用， 在组织重建和抗感染、 抗肿瘤以及老化等过程中具有重要意义。通过细胞凋亡、 清除机体内受损或突变细胞以保证机体内环境的稳定和防止肿瘤的发生。 细胞凋亡的失控， 可能成为肿瘤、 神经退化性疾病以及

6、免疫缺陷性疾病等多种疾病的病因。 本文着重讨论细胞凋亡相关基因与肿瘤发生关系的研究进展以及肿瘤基因治疗的新策略。1.细胞凋亡的提出与特征细胞凋亡是1965 年由澳大利亚爱丁堡大学病理学家kerr 等在对肝细胞溶酶体的组织化学研究中发现的； 并于1972 年根据存在许多正常组织中散在不完整细胞及细胞碎片的形态学特指，提出了细胞凋亡 （Aapotosis) 的概念。 又称为程序性死亡（Programmed celldeath,PCD)细胞凋亡是受到高度调节的一种生理性细胞死亡过程，是受基因调控的主动连续的程序化反应。实际上细胞凋亡与 PCD二者在概念上是有区别的，前者是形态学概念，后者是功能和机制

7、上的概念。形态特点：细胞膜完整，体积缩小；核染色质浓宿聚边，最后断裂；细胞器结构不受损害； 细胞膜出泡， 其中包裹大部分细胞器； 凋亡小体被吞噬细胞或其他细胞吞噬，不引起炎症反应。生化特点：细胞凋亡均可出现有内源性钙、镁依赖的核酸内切酶激活，将核小体间DNA 降为挂寡核小体。在凋亡状态下，细胞凋亡是一主动过程，而坏死则是一个被动过程，常伴随 ATP 水平降低。2 细胞凋亡与肿瘤很多肿瘤的发生不仅由于细胞增殖速度很高，而且与细胞死亡速度有关。细胞凋亡参与了癌症的起始过程， 并对癌的发生起负调控作用。 细胞凋亡是一个主动的由基因介导的细胞自杀现象。是一个级联式基因表达结果， 同时受许多因素的调控，

8、在肿瘤等许多疾病的病理生理过程中，都存在导致细胞基因表达调控失常的因素，调控失常致使细胞凋亡发生或抑制成为许多严重疾病发病机制中的重要环节之一。目前普遍认为与细胞凋亡相关的基因或因子主要有： Bcl-2 基因家族、P53 抑癌基因、c-myc基因以及TGF-b 、Fas/Fas-L等。2.1Bcl-2 家族Bcl-2 蛋白家族是调节细胞凋亡的关键元件，它们受自身基因表达量的高低和蛋白质修饰的调控，如氨基酸的磷酸化。 Bcl-2 家族分为Bcl-2Bax及BH3 三个亚族。 Bcl-2 类蛋白阻遏细胞凋亡、 而Bax 及BH3 类蛋白则促进细胞凋亡。其中主要成员Bcl-2 是通过抑制半胱天冬蛋白

9、酶Caspase( 又称为死亡蛋白酶） 、激活所需的适配体活性而使细胞生存。 1988 年，Veux 首先报道：Bcl-2的过量表达使前B细胞除去生长因子后寿命增加，而用反义技术减少 Bcl-2 的表达，则加速细胞的死亡。即Bcl-2 高表达可明显延长细胞的生存期，而对细胞的增殖率没有明显影响。Bcl-2 可以抑制多种组织细胞凋亡，亦可以抑制或阻断r射线和多种化疗药物等因素引起的细胞凋亡。根据 Bcl-2 蛋白高表达能保护细胞死亡而不是细胞增生，认为Bcl-2 基因是一种对细胞凋亡有明显抑制作用的新型癌基因。Bcl-2 是从小鼠B淋巴细胞瘤中分离出的一种原癌基因，它不仅存在于B淋巴瘤中， 而且

10、在鳞状上皮底层、 神经组织， 唾液腺导管上皮及前列腺等组织中均能监测到，它是目前发现的与凋亡关系最密切的基因之一。2.2.P53基因P53 基因最初被认为是一个普通的癌基因， 其产物的作用是刺激肿瘤细胞的生长。但后来发现研究的 P53基因只是野生型P53基因的实变体，只有突变型P53 基因的产物才能刺激不正常细胞.如癌细胞5 的生长，而野生型P53 基因的产物对肿瘤则有抑制作用，正常的 P53基因. 野生型P53 基因5原来是一个重要的抑癌基因。 它与细胞生长、 分化及死亡的生物学调控有密切联名师资料总结 - - -精品资料欢迎下载 - - - - - - - - - - - - - - -

11、- - - 名师精心整理 - - - - - - - 第 2 页，共 4 页 - - - - - - - - - 系，它在细胞凋亡控中亦有重要作用。野生型P53 基因与突变型P53 基因均参与细胞凋亡的调节。 现已证明野生型P53 基因可促进细胞的凋亡， 而突变型P53 基因则抑制细胞的凋亡。P53是一个转调控因子+%, ，在正常细胞中，P53的表达量较低，而且穿梭于胞质与核质， 当细胞处于应激状态时， P53 就集中于核内，与靶序列结合， 调控转录。它的抑癌作用就是依靠其转录调控活性来实现的。P53抑癌功能挥与其自身及相关蛋白质的核转运有很大联系。P53 蛋白在内在或外界P53 损伤因子的刺

12、迅速增加， 可以引起细胞周期停滞和(或细胞凋亡，而使得P53复制的精密性得以保证。 而突变型P53 无此功能。 故P53 在细胞内行使 “分子警察”的功能，监视基因组的完善。如果 P53受到损伤，P53 便积累，关闭P53 复制，使之有额外的时间得到修复。如果修复失败， P53可诱发细胞凋亡，从而保证了复制的精密性。 在肿瘤细胞中， 如果P53 缺失或突变， 便没有这种细胞周期的停滞和细胞凋亡。 鉴于P53 突变或缺失普遍发生在各种肿瘤中，可以利用野生型P53 基因治疗肿瘤。2.3 c-myc基因c-myc基因是一种控制细胞增殖和分化的原癌基因，它具有诱导增殖和凋亡的双重作用。 选择何种作用，

13、 受其它调控因素的影响， 如某些生长因子（IGF-1，表生长因子2，IL-2 等）或生存刺激物存在时，c-myc癌基因的表达可促进细胞增殖， 否则就诱导凋亡。 c-myc 癌基因的表达只是提供一个启动细胞凋亡和细胞增殖的信号， 需要第二个信号刺激后才能抑制细胞凋亡，促使细胞进入增殖状态，若没有第二信号则进入细胞凋亡Bcl-2 能阻止进c-myc引导的细胞凋亡，Bcl-2的相伴活动能够取消c-myc对细胞凋亡的影响，c-myc及Bcl-2 协同作用，在恶性肿瘤的发生发展中起着重要作用。2.4 TGF-b1 是近些年来发现的与凋亡密切相关的细胞内源性因子，属TGF-b1 调控蛋白家族的一份子。 T

14、GF-b1* 是正常细胞体外生长的高效抑制剂，可抑制血清或生长因子诱导的细胞增殖， 这种作用是双向的， 细胞接触TGF-b1* 后最终产生什么结果依赖同时接触其他细胞因子和生长因子，以及细胞密度等因素。2.5Fas/FasLFas/FasL是迄今为止研究最多，与凋亡关系最为密切的膜蛋白。FasL 可向细胞传导死亡信号，细胞在数小时内发生凋亡。 Fas和FasL表达与细胞凋亡相关基因Bcl-2、Bax 和P53 密切相关。3.细胞凋亡与肿瘤基因治疗前景肿瘤细胞是由于细胞程序性生长分化被阻断，而具有不死性的细胞。 通过基因转移技术来治疗肿瘤日益受到人们的重视，在实验研究方面已取得一些成就。 如P5

15、3基因表达增强能够加速诱导肿瘤细胞凋亡，所以对肿瘤细胞进行生物治疗具有广阔前景。研究证明，将野生型P53基因导入培养的人肝癌或神经胶质瘤细胞内，得到表达后，癌细胞增殖受到抑制， 此同时这些癌细胞对顺铂的敏感性大大增强。Fas/FasL相互作用的结果为我们提供一治疗肿瘤的新思路和新方向。它有可能在肿瘤细胞与淋巴相互作用过程中，抑制肿瘤细胞FasL 表达， 或诱导肿瘤细胞表达Fas 等。目前，一些抗癌药物的设计就是通过激活 Fas/FasL途径攻击肿瘤的。鉴于Bcl-2基因家族在细胞凋亡调控中的重要地位，可以围绕降低 Bcl-2 、Bcl-XL基因或提高Bax 、Bcl-xs基因表达水平来进行肿瘤

16、基因治疗。已证实植入 Bax 、Bcl-xs等基因能促进癌细胞凋亡的发生。P53 、c-myc、Bcl-2 、Bax 、TGF-b 等多种基因之间存在着相互作用， 共同调控细胞凋亡过程， 提示可以将他们有机结合应用，以便发挥更为有效的治疗作用。4.结语细胞凋亡在生物学许多领域中的重要性已被广泛接受，细胞凋亡的深入研究名师资料总结 - - -精品资料欢迎下载 - - - - - - - - - - - - - - - - - - 名师精心整理 - - - - - - - 第 3 页，共 4 页 - - - - - - - - - 对某些疾病发病机制的揭示具有重要作用。细胞凋亡已成为研究肿瘤治疗的

17、新模型，进一步深入研究细胞凋亡的调节机制，将为肿瘤治疗提供新思路和新方法。前沿来自冷泉港实验室、德州大学MD 安德森癌症研究中心等处的研究人员提出了一种分析研究癌变肿瘤的新方法，并且研究人员还发现肿瘤可能并不是逐步演变的，而是间断性发生的。这对于肿瘤发生、转移研究具有重要的意义，也有助于临床肿瘤诊断。这一研究成果公布在自然在线版上。现在治疗癌症的主要方法之一是化学疗法，但相关药物对不同的癌症患者效果差异也很大。对此，美国两个研究小组最新发布的研究成果均指出，一种名为FBW7 的基因发生变异可能是癌症肿瘤具有抗药性的原因，这一发现将有助医生对不同类型的癌症患者对症下药。这两个研究小组的报告发表在

18、最新一期英国自然杂志上，其中一个小组从研究紫杉醇等抗癌药物的效果入手，紫杉醇会使肿瘤细胞无法分裂并最终死亡，这种药物通过降低一种名为MCL1 的蛋白质含量而起作用，但如果FBW7 基因发生变异或者缺失，这种蛋白质的含量就会居高不下，紫杉醇也就无法起到应有的抗癌作用。另一个研究小组则从研究俗称“血癌”的白血病入手，结果得出同样的结论，携带有已变异的FBW7 基因的患者体内癌细胞往往更难被消除。研究人员说，由这个基因的变异所导致的抗药性可能出现在多种癌症中，如乳腺癌和肠癌等，但仍然可以通过其他一些方法来应对这种抗药性。因此，在癌症治疗中可能需要先进行基因检测，根据患者携带基因的不同，来确定使用哪些

19、药物才会起到更好的治疗效果。现在治疗癌症的主要方法之一是化学疗法，但相关药物对不同的癌症患者效果差异也很大。 对此，美国两个研究小组最新发布的研究成果均指出，一种名为FBW7 的基因发生变异可能是癌症肿瘤具有抗药性的原因，这一发现将有助医生对不同类型的癌症患者对症下药。这两个研究小组的报告发表在最新一期英国自然杂志上，其中一个小组从研究紫杉醇等抗癌药物的效果入手，紫杉醇会使肿瘤细胞无法分裂并最终死亡， 这种药物通过降低一种名为MCL1 的蛋白质含量而起作用，但如果FBW7 基因发生变异或者缺失，这种蛋白质的含量就会居高不下，紫杉醇也就无法起到应有的抗癌作用。另一个研究小组则从研究俗称“血癌”的白血病入手， 结果得出同样的结论， 携带有已变异的FBW7 基因的患者体内癌细胞往往更难被消除。研究人员说，由这个基因的变异所导致的抗药性可能出现在多种癌症中， 如乳腺癌和肠癌等， 但仍然可以通过其他一些方法来应对这种抗药性。因此，在癌症治疗中可能需要先进行基因检测，根据患者携带基因的不同，来确定使用哪些药物才会起到更好的治疗效果。名师资料总结 - - -精品资料欢迎下载 - - - - - - - - - - - - - - - - - - 名师精心整理 - - - - - - - 第 4 页，共 4 页 - - - - - - - - -