2022年遗传学重点 .pdf

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1、遗传病 (genetic disease) 是由于遗传物质的改变所导致的疾病,其基本特征是遗传物质发生改变。遗传因素可以是生殖细胞或受精卵内遗传物质的结构和功能的改变,也可以是体细胞内遗传物质的结构和功能的改变。Lyon假说 (Lyon hypothesis) ,其要点如下 : (1)雌性哺乳动物体细胞内仅有一条X染色体有活性 ,其他的 X染色体在间期细胞核中螺旋化而呈异固缩状态的X 染色质 ,在遗传上失去活性。(2)失活发生在胚胎发育的早期,在此之前所有体细胞中的X染色体都具有活性。(3)X 染色体的失活是随机的。异固缩的X 染色体可以来自父亲也可以来自母亲。但是,一旦某一特定细胞内的一条X

2、染色体失活 ,那么由此细胞而增殖的所有子代细胞则总是保持同样的失活特点,即原来是父源的X染色体失活 ,则其子细胞中失活的X染色体也是父源的,原来是母源的X染色体失活 ,则其子细胞中失活的X染色体也是母源的。 因此 ,失活是随机的 ,但却是恒定的。遗传印记 ：不同性别的亲代传给子女的同一染色体或基因,当发生改变时可以引起不同的效应,产生不同的表型,这种现象称为遗传印记(genetic imprinting),也称为基因组印记(genomic imprinting)或亲代印记 (parental imprinting)。Prader-Willi 综合征 (PWS)和 Angelman 综合征 (A

3、S)。有相同的15 号染色体 (q11-13)的微缺失但表型却不同。这是由于缺失的染色体父源或母源来源的不同。PWS 基因在父源染色体上有活性 ,在母源染色体失活;而 AS基因在母源染色体上有活性,在父源染色体失活。Prader-Willi 综合征：父源的染色体缺失。Angelman综合征：母源的染色体缺失。基因突变 (gene mutation)：基因发生核苷酸排列顺序的改变。基因突变的类型：1、碱基替换点突变 (point mutation)。替换方式有两种:转换和颠换。转换 (transition):一个嘌呤被另一嘌呤所取代,或是一个嘧啶被另一嘧啶所取代。颠换(transversion)

4、: 嘌呤取代嘧啶或嘧啶取代嘌呤。可引起四种不同的效应：同义突变，错义突变，无义突变和终止密码突变。2、缺失3、插入移码突变 (frameshift mutation):由于缺失和插入,导致基因缺失和插入点以后的读框都发生了改变 ,进而导致翻译产物相应区段的氨基酸排列顺序发生改变。4、动态突变动态突变 (dynamic mutation)：基因组中的串联重复序列（尤其是三核苷酸重复)，随着世代的传递而拷贝数有所变化的突变方式。脆性 X染色体综合征 (fragile X syndrome) 。 FMR-1 基因。 （CGG ）n。正常 :6-54 个拷贝左右。前突变（premutation） :无

5、症状或症状不明显,50-200 个拷贝左右。全突变（ full mutation）:症状明显 ,200-2000 个拷贝左右。 Huntington 病（Huntington disease ，HD） （CAG ）n。单基因遗传的基本概念和研究方法一、基本概念(一)基因座 (locus) 染色体或 DNA 分子上的特定位置,包括染色体上特定基因的位置。(二)等位基因 (allele) 在同源染色体的特定基因座上不同形式的基因,它们影响同一类表型,名师资料总结 - - -精品资料欢迎下载 - - - - - - - - - - - - - - - - - - 名师精心整理 - - - - - -

6、 - 第 1 页，共 14 页 - - - - - - - - - 但产生不同的表型效应。三)复等位基因 (multiple alleles)在群体中当一个基因座上的等位基因数目有三个或三个以上时称为复等位基因。例如决定ABO血型的 IA、IB和 i。(四)基因型 (genotype) 一个个体的遗传结构或组成,一般指特定基因座上的等位基因构成.例如 A1A2。(五)表型 (phenotype) 基因型与环境因素相互作用所显示出的遗传性状。(六)纯合子 (homozygote) 一个基因座上由两个相同的等位基因组成的基因型,则该基因座是纯合的 ,这样的个体叫纯合子。例如 A1A1 和 A2A2

7、。(七 )杂合子 (heterozygote) 一个基因座上的两个等位基因是不相同的,则该基因座是杂合的,这样的个体叫杂合子。例如 A1A2。(八)显性 (dominant) 如果一个等位基因在杂合状态下可以决定性状,则由这一等位基因所决定的、在杂合子中表现出的性状为显性的。(九)隐性 (recessive) 如果一个等位基因在杂合状态下不能决定性状,则这一等位基因所决定的性状是隐性的。隐性性状只有在决定该性状的基因为纯合状态时才能表现出来。用英文字母表示基因时,一般用大写字母表示决定显性性状的基因,例如A,用小写字母表示决定隐性性状的基因 ,例如 a。二、研究方法系谱 (pedigree):

8、遗传病患者与家庭各成员相互关系的图解。系谱分析 (pedigree analysis) 。先证者（proband）:家系中被医生或研究者发现的第一个患病个体或具有某种性状的成员。系谱中常用符号。第二节单基因遗传病的基本遗传方式一、常染色体显性遗传（一）完全显性杂合子 (Aa)患者表现出与显性纯合子(AA)患者完全相同的表型。短指（趾） 。AD 遗传的特点 : 致病基因位于常染色体上,男女发病机会均等; 系谱中可看到本病的连续传递现象,即连续几代都有患者; 患者的双亲中通常有一方为患者,但绝大多数为杂合子,这种情况下患者同胞的发病风险为1/2; 杂合子忠者子女的发病风险为1 /2,也可以说患者婚

9、后每生育一次,都有 1/2 的风险生出该病的患儿 ; 双亲都无病时,子女一般不患病,除非是由于突变而新产生了显性致病基因,才能看到子女患病的病例。（二）不完全显性也称为半显性,杂合子的表型介于显性纯合子与隐性纯合子的表型之间。软骨发育不全。(三)不规则显性杂合子不表现出相应的症状或即使发病,但病情程度存在差异。多指 （趾）。外显率 (penetrance):在一个群体有致病基因的个体中,表现出相应病理表型人数的百分率。那些未外显的个体称为钝挫型 (forme fruste)。表现度 (expressivity) :基因表达的程度,大致相当于病情临床严重程度。修饰基因。(四)共显性等位基因之间没

10、有显性与隐性的区别,杂合状态时它们的作用都能表现。名师资料总结 - - -精品资料欢迎下载 - - - - - - - - - - - - - - - - - - 名师精心整理 - - - - - - - 第 2 页，共 14 页 - - - - - - - - - 人类 ABO血型系统。IAIA,IAi:A型。IBIB,IBi:B型。IAIB:AB型。ii:O 型。人类 MN 血型系统。MM:M 型。NN:N 型。MN:MN 型。(五)延迟显性带有显性致病基因的个体,在生命的早期不表现出相应的症状,当达到一定年龄时 ,致病基因的作用才表现出来。Huntington 病。二、常染色体隐性遗传携

11、带者 (carrier):表型正常 ,但带有致病基因或异常染色体的个体。苯丙酮尿症、白化病、先天性聋哑、半乳糖血症和镰形细胞贫血等。（一） AR病的系谱特征致病基因位于常染色体上,男女发病机会均等; 常为散发 ,系谱中往往看不到连续几代都有患者的情况; 患者的双亲往往表型正常,但他们都是致病基因的携带者,这种情况下患者的同胞发病风险为1/4,有 3/4 的可能表型正常,表型正常的同胞中有2/3 的可能是携带者; 近亲婚配后代发病率比非近亲婚配高。（二） AR病中的两个问题1、患者同胞的发病比例偏高的问题2、近亲婚配子女中患病风险增高的问题亲缘系数 (coefficient of relatio

12、nship):两个有共同祖先的个体在某一基因座上具有相同等位基因的概率。三、 X 连锁显性遗传X 连锁遗传。针对 X 染色体上的基因而言,男性是半合子(hemizygote)。交叉遗传 (criss-cross inheritance) :男性的 X连锁基因只能从母亲传来,将来只能传给自己的女儿。抗维生素D 性佝偻病。特点 : 系谱中女性患者多于男性患者; 系谱中可看到连续几代都有患者,呈连续传递 ; 患者的双亲中,往往有一方也是该病患者; 男性患者的后代中,女儿都将患病,儿子都正常 ;杂合子女性患者的后代中,子女各有1/2 的患病风险。四、 X 连锁隐性遗传红绿色盲和血友病A 等。特点 :

13、人群中男性患者远多于女性患者; 双亲无病但母亲为携带者时,儿子的患病风险为1/2,女儿则不会患病,但有 1/2 的可能是携带者 ; 男性患者的双亲表型可能正常,但他的兄弟、舅父、姨表兄弟和外甥等中有患病的可能性 ; 如果女性是患者,其父亲一定是患者,母亲一定是携带者或患者。五、 Y连锁遗传全男性遗传 (holandric inheritance)。外耳道多毛症。名师资料总结 - - -精品资料欢迎下载 - - - - - - - - - - - - - - - - - - 名师精心整理 - - - - - - - 第 3 页，共 14 页 - - - - - - - - - 影响单基因遗传病分

14、析的因素一、 遗传异质性 (genetic heterogeneity):表型相同的个体,可能具有不同的基因型,即可能具有不同的遗传基础。可分为等位基因异质性和基因痤异质性两种情况。等位基因异质性(allelic heterogeneity): 指同一疾病由同一基因座上不同的突变等位基因所致。地中海贫血。基因痤异质性 (locus heterogeneity): 指发生在不同基因座上的突变所造成的表型效应相同或相似。先天性聋哑。二、基因多效性(pleiotropy):指一个基因决定或影响多个性状的形成。苯丙酮尿症。镰形细胞贫血。三、遗传印记Huntington 病。四、限性遗传 (sex-li

15、mited inheritance):某种性状或疾病由于性别的限制,只在一种性别中表现,而在另一性别中不能表现,但相关基因均可传给下一代,这种情况称为限性遗传。五、从性遗传 (sex-influenced inheritance, sex-conditioned inheritance): 常染色体上的基因所控制的性状 ,在表型上受性别的影响而出现男女分布比例或表现程度差异的现象,称为从性遗传。原发性血色素病。遗传性秃顶。六、拟表型 (phenocopy):又称表型模拟 ,是指由于环境因素的作用使个体的表型与某一特定基因突变所产生的表型相同或相似。先天性聋哑。单基因遗传病的复发风险估计一、亲代

16、基因型确定时后代发病风险的估计二、亲代基因型可做概率估计时后代发病风险的估计三、 Bayes法计算复发风险线粒体 DNA 的结构特点：线粒体 DNA（mtDNA）呈双链环状。人类mtDNA 有 16 569bp，含 37 个基因，编码2 种 rRNA、22 种 tRNA 和 13 种多肽。线粒体 DNA 的遗传特征（一）半自主性（二）不完全相同的遗传密码（三）母系遗传人类受精卵中的线粒体绝大部分来自于卵细胞,也就是说来自母系,这种传递方式称为 母系遗传 (maternal inheritance)。（四 ) 遗传瓶颈卵细胞形成过程中线粒体数目从100 000 个左右锐减到少于100 余个的过程

17、称为 遗传瓶颈 (genetic bottleneck)。（五）纯质性、杂质性与阈值效应纯质性 (homoplasmy) 是指一个细胞或组织中所有的线粒体具有相同的基因组,或者都是野生型序列,或者都是突变型序列。杂质性 (heteroplasmy)则表示一个细胞或组织既含有突变型 ,又含有野生型线粒体基因组。当突变的mtDNA 达到一定的比例时,才有受损的表型出现,这就是 阈值效应 (threshold effect)。高需能的组织更容易受到mtDNA 突变的影响 ,具有较低的阈值。（六）极高的突变率高 10-20 倍。 mtDNA 是裸露的，不与组蛋白结合，并且线粒体缺乏完善的DNA 损伤修

18、复系统。常见线粒体遗传病：Leber遗传性视神经病(Leber hereditary optic neuropathy, LHON) 。 ND4基因， 11，778 位点， G A，340 位氨基酸精氨酸组氨酸。这一精氨酸是极为保守的,在名师资料总结 - - -精品资料欢迎下载 - - - - - - - - - - - - - - - - - - 名师精心整理 - - - - - - - 第 4 页，共 14 页 - - - - - - - - - 电子传递过程中具有重要的作用。大约50%的 LHON病人是由该位点的突变引起的。质量性状（ qualitative trait）:性状的变异在一

19、个群体中的分布不连续,常表现为有或无的变异,中间没有过渡类型。 在完全显性遗传的情况下,群体中质量性状变异的个体可分为两个群,在不完全显性遗传的情况下,性状在群体中变异的个体可分为三个群。数量性状 （quantitative trait ）:生物界还有另一类性状,其变异在群体中的分布是连续的,某一性状的不同变异个体之间只有量的差别而无质的不同。多基因遗传的特点:两个极端变异的个体(纯种 )杂交后 ,子 1 代都是中间类型,但是,也有一定范围的变异,这是环境因素影响的结果;两个中间类型的子1代个体杂交后 ,子 2代大部分仍是中间类型,但是 ,其变异范围比子 1 代更为广泛 ,有时会出现极端变异的

20、个体。这里 ,除了环境因素的影响外,基因的分离和自由组合对变异的产生也有一定效应; 在一个随机杂交的群体中,变异范围很广泛,但是 ,大多数个体接近中间类型,极端变异的个体很少。在这些变异的产生上,多基因的遗传基础和环境因素都有作用。多基因遗传病的特征阈值假说(threshold hypothesis)在多基因遗传病中,若干作用微小但有累积效应的致病基因构成了个体患某种病的遗传因素 ,这种由遗传基础决定一个个体患病的风险称为易感性 (susceptibility)。而遗传基础和环境因素的共同作用,决定了一个个体患病可能性的大小,则称为 易患性 (liability)。易患性的变异在群体中呈正态分

21、布。当一个个体的易患性达到一定的限度后,这个个体即将患病,这个易患性的限度即称为阈值(threshold)。 这样 ,阈值就将一个易患性有连续变异的群体分为两部分,超过阈值部分为患者,不超过阈值部分为健康者。患者与群体总人数的比率即为群体发病率。上述内容即为阈值假说(threshold hypothesis) 。遗传率 (遗传度 ,heritability) 在多基因遗传病中,易患性高低受遗传因素和环境因素的双重影响,其中 ,遗传因素即致病基因所起作用的大小称为遗传率(遗传度 ,heritability),一般用百分率(%)表示。多基因遗传病的遗传特点1、发病有家族聚集倾向,患者亲属的发病率高

22、于群体发病率。2、发病率有种族(或民族 )差异。3、近亲婚配时 ,子女的发病风险也增高,但不如 AR病那样显著。4、患者一级亲属有相同的发病风险, 这与 AR病不同 ,AR病患者双亲和子女一般并不发病而是携带者 ,这种情况下患者同胞的发病风险为1/4。5、随亲属级别的降低,患者亲属的发病风险迅速下降,这与 AD 病中亲属级别每降低一级,发病风险降低1/2 的情况也是不同的。多基因遗传病发病风险的估计一、疾病的遗传率和一般群体发病率与发病风险群体发病率为0.1%-1%,遗传率为 70%-80%时,f= P。 f 为患者一级亲属发病率,P为群体发病率。群体发病率、遗传率与患者一级亲属发病率的关系图

23、。二、患病人数与发病风险一个家庭中患病的人数越多,复发风险越高。三、病情严重程度与发病风险病情越严重 ,复发风险越高。四、发病率的性别差异与发病风险名师资料总结 - - -精品资料欢迎下载 - - - - - - - - - - - - - - - - - - 名师精心整理 - - - - - - - 第 5 页，共 14 页 - - - - - - - - - 群体发病率高的性别阈值低,这种性别患者的子女中,发病风险低 ;群体发病率低的性别阈值高 ,这种性别患者的子女中,发病风险高。这称为Carter 效应 。核型（ karyotype） ：一个个体或细胞所具有的独特的染色体的形态特征和数目

24、。染色体显带技术Q 带 荧光染料氮芥喹吖因(quinacrine mustard,QM)处理。G 带胰酶等处理后Giemsa染料染色 ,与 Q 带相似。R带又称反带 (reverse band),带纹与 G带着色深浅相反。C带 主要显示着丝粒等处的结构异染色质区。染色体显带核型的命名界标 (landmark):是确认每一染色体的具有重要意义,稳定并有显著形态学特征的指标。包括染色体两臂的末端、着丝粒和某些恒定出现的带。区(region):位于两相邻界标之间的区域。带(band)。没有非带区。染色体畸变 (chromosome aberration)是指染色体发生数目和结构上的异常改变。可分为数

25、目异常和结构畸变两大类。染色体数目异常包括整倍体异常和非整倍体异常两类。（一）整倍体异常及产生的机制在二倍体基础上,体细胞以整个染色体组为单位的增多或减少称为整倍体(euploid)异常。1、三倍体 (triploid)3 个染色体组。嵌合体 (mosaic):同一个体内同时存在来源于同一合子的两种或两种以上的细胞系。异源嵌合体 (chimera):同一个体内同时存在来源于不同合子的两种或两种以上的细胞系。产生机制 :双雄受精双雌受精有丝分裂染色体分离失调2、四倍体 (tetraploid)4 个染色体组。产生机制 :核内复制 (endoreduplication)染色体不止复制一次而是二次。

26、核内有丝分裂(endomitosis)细胞分裂时 ,染色体正常复制一次,但细胞未一分为二。（二）非整倍体异常体细胞中的染色体在二倍体基础上增加或减少一条或几条,称非整倍体 (aneuploid)。亚二倍体 :比二倍体染色体数少一条或几条。超二倍体 :比二倍体染色体数多一条或几条。1、非整倍体异常的类型（1）单体型 (monosomy)某号染色体减少了一条。Turner综合征： 45，X。（2）三体型 (trisomy) 某号染色体增加了一条。名师资料总结 - - -精品资料欢迎下载 - - - - - - - - - - - - - - - - - - 名师精心整理 - - - - - - -

27、 第 6 页，共 14 页 - - - - - - - - - 13 三体综合征： 47，XX（XY） ，+13。18 三体综合征： 47，XX（XY） ，+18。Down 综合征： 47，XX（XY） ，+21。Klinefelter 综合征： 47，XXY 。XYY综合征： 47，XYY 。X三体综合征： 47，XXX。（3）多体型 (polysomy)某号染色体增加了两条或两条以上。（4）复合非整倍体细胞内两种或两种以上的染色体数发生异常。2、非整倍体异常的形成机制非整倍体的产生原因,多是在细胞分裂时发生染色体不分离或染色体丢失而引起的。（1）染色体不分离(nondisjunction)

28、减数分裂不分离a、第一次减数分裂不分离b、第二次减数分裂不分离初级不分离 (primary nondisjunction) :正常二倍体父母配子形成时发生的减数分裂不分离。次级不分离 (secondary nondisjunction):三体型父亲或母亲配子形成时发生的减数分裂不分离。有丝分裂不分离（2）染色体丢失(chromosome loss)分裂中期至后期的过程中,着丝粒未与纺锤丝相连,不能被牵引至细胞某一极和参与新细胞核的形成;或因行动迟缓而发生后期延迟,也导致染色体不能参加新细胞核的形成。滞留在细胞质中的染色体最后分解消失。染色体结构畸变（一）染色体结构畸变的产生基础导致染色体结构畸

29、变的基础是染色体发生断裂与断裂后的变位重接。异常重接形成的结构异常的染色体称为衍生染色体 (derivative chromosome)。如果仅有位置的改变而没有明显的染色体片段的增减,那么通常不会引起明显的遗传效应 ,即对个体的发育一般无严重影响,这样的结构畸变称为平衡的,反之则称为不平衡的。染色体畸变的后果（一）自然流产（二）先天缺陷（三）携带者染色体病患者常具有共同的临床特征:先天性多发畸形、智力低下、生长发育迟缓和皮肤纹理改变。性染色体异常患者除这些特征外,还将出现内、外生殖器异常或畸形。常染色体病（一） Down 综合征21 三体综合征，先天愚型。核型有21 三体型、嵌合型和易位型等

30、三种类型。（1）21 三体型约占 95%。发生率随母亲年龄增高而增高。（2）嵌合型约占 1%-2%。（3）易位型名师资料总结 - - -精品资料欢迎下载 - - - - - - - - - - - - - - - - - - 名师精心整理 - - - - - - - 第 7 页，共 14 页 - - - - - - - - - 约占 3%-4%。21 号染色体与第13、 14、15、21 或 22 号染色体间的罗伯逊易位。14/21 平衡易位携带者与正常个体婚配后,常有自然流产史或死胎,所生的子女中 ,理论上约1/3 核型正常,1/3 为易位型患者,1/3 为平衡易位携带者,但实际上患者的比例

31、约为10%-15%左右。如果双亲之一是21/21 平衡易位携带者,婚后所孕胎儿中1/2 将因缺少一条21号染色体而绝大多数流产,1/2 为 21/21 易位型患者 ,即活婴几 100%受累。要注重开发弱智儿。(二)18 三体综合征 (Edwards综合征 ) (三)13 三体综合征 (Patau 综合征 ) （四） 5p-综合征猫叫综合征。性染色体病（一） Klinefelter 综合征（二） XYY综合征（三） Turner综合征（四） X 三体综合征（五）脆性X 染色体综合征脆性部位 (fragile site)。 Xq27.3。脆性X 染色体 (fragile X chromosome)

32、 FMR-1 基因。 （CGG ）n。前突变，全突变。（六）两性畸形性分化异常出现的一组综合征。1、真两性畸形体内同时存在睾丸和卵巢两种性腺组织。（1）46,XX 型原因是由于Y染色体的SRY基因易位于常染色体或X 染色体的结果等。（2）46,XY 型病因一般认为是患者体内有部分细胞具有46,XX 或 45,X 核型的结果。（3）46,XX/46,XY 嵌合型病因一般认为是“ 双受精 ” (double fertilization)导致异源嵌合体的产生。2、假两性畸形核型、性腺只有一种,但外生殖器或副性征有异常。尽管这类畸形患者的核型往往不表现异常,核型与性腺往往是对应的,而大多为基因问题 ,

33、常表现为单基因遗传,或环境因素所导致,但临床检测、诊断时,均需先作核型分析,然后再作进一步的分析诊断以便提供对策。（1）男性假两性畸形核型为 46,XY。例如属XR 遗传的睾丸女性化综合征(雄激素不敏感综合征),一般为雄激素受体基因突变。（2）女性假两性畸形核型为 46,XX。例如属AR 遗传的 21-羟化酶缺陷的先天性肾上腺皮质增生症,使胎儿接受到过量的雄激素。再如母亲在妊娠期间不适当地服用男性激素类药物,可使女胎男性化,造成发育畸形。（七）性逆转综合征患者核型与性表型相反,尽管男性或女性的表现可能不完全。1、46，XX男性2、46，XY女性病因目前一般认为可能是:患者体内存在XX/XY 嵌

34、合体 ,但未能检出 ;存在光学显微镜下未能识别的Yp/Xp、Yp/常染色体间的易位;SRY等基因突变的结果。遗传性肿瘤、视网膜母细胞瘤。肿瘤的染色体异常在一个肿瘤的细胞群体中,占主导地位的克隆构成其干系（stem line）,而非主导的克隆称为旁系（ side line）,干系肿瘤细胞的染色体数目称为众数（ modal number） 。(一)肿瘤的染色体数目异常(二)肿瘤的染色体结构异常名师资料总结 - - -精品资料欢迎下载 - - - - - - - - - - - - - - - - - - 名师精心整理 - - - - - - - 第 8 页，共 14 页 - - - - - - -

35、 - - 结构异常的染色体称为标记染色体（ marker chromosome） 。有的标记染色体是特异的,即存在于某一肿瘤的大部分细胞,对该肿瘤具有代表性,可以作为该种肿瘤染色体的特征,称为 特异性标记染色体。另一些标记染色体是非特异的,即只见于某一肿瘤的少数细胞,对该肿瘤不具有代表性,称为 非特异性标记染色体。Ph染色体及其意义慢性粒细胞白血病（CML） ，长臂变短的22 号染色体， t（9；22） （q34；q11） 。肿瘤中其他特异性标记染色体Burkitt 淋巴瘤，长臂增长的14 号染色体， t（8；14） （q24；q32） 。 、癌基因（ oncogene）是改变后能引起细胞恶性

36、转化的基因。病毒癌基因（ viral oncogene，v-onc）与细胞癌基因（cellular oncogene，c-onc ） ，原癌基因（proto-oncogene） 。原癌基因的蛋白产物在信号转导和细胞生长、增殖和分化的调控等方面起重要作用 ,当这些调节或转导发生改变时,细胞即可能发生恶性转化。细胞癌基因的激活机制(一)点突变(二)基因扩增基因扩增在细胞遗传学上表现为染色体某个节段上出现相对解旋的浅染区,称为 均质染色区 (homogeneously staining region, HSR); 扩增的区段脱离染色体而释放到胞浆中后,可形成多数分散的成对的点状小体,称为 双微体 (

37、double minutes, DMs)。它们都是由常染色质构成，都是扩增的表现。(三)染色体断裂与重排1、原癌基因的转录激活Burkitt 淋巴瘤 :特征性的染色体易位t（8；14） （q24；q32） ，使 8q24 处原癌基因MYC处于 14q32 处免疫球蛋白重链基因活跃的调控序列的控制之下，活化 MYC基因的转录， MYC基因过量表达。2、融合基因的产生慢性粒细胞白血病:特征性的染色体易位t（9；22） （q34；q11）使位于 9q34 的原癌基因 ABL和 22q11 的 BCR基因重新组合成BCR-ABL融合基因。 6kb mRNA,145kD；8.5kb mRNA,210kD

38、，融合蛋白。后者具有增高了的酪氨酸激酶活性。肿瘤抑制基因（tumor suppressor gene ）正常细胞中存在能抑制肿瘤发生的基因一般来说 ,在细胞增殖调控中,大多数原癌基因是促进作用(正调控作用 ),而肿瘤抑制基因则是抑制作用(负调控作用 )。这两类基因相互制约,维持正负调节信号的相对稳定。因此,肿瘤抑制基因的丢失或失活也可能导致肿瘤的发生。部分重要的肿瘤抑制基因RB基因 Rb蛋白作为一种细胞周期调节因子,在去磷酸化时与转录因子E2F结合 ,阻止细胞从 G1期进入 S期;当 Rb 蛋白磷酸化后 ,其与 E2F分离 ,E2F得以发挥其作用,使细胞从G1期进入 S期。肿瘤发生的遗传学说一

39、、肿瘤的单克隆起源假说几乎所有肿瘤都是单克隆起源,即起源于一个前体细胞。二、肿瘤发生的二次突变学说(two-hit theory) 视网膜母细胞瘤。遗传型和非遗传型。遗传型与非遗传型都起源于同一基因的二次或二次以上的突变,一个等位基因的突变不足以形成肿瘤。遗传型视网膜母细胞瘤患者的第一次突变发生于生殖细胞,使婴儿的所有体细胞都已含有此突变,成为突变的杂合子,第二次突变则发生于视网膜体细胞。二次突变的名师资料总结 - - -精品资料欢迎下载 - - - - - - - - - - - - - - - - - - 名师精心整理 - - - - - - - 第 9 页，共 14 页 - - - -

40、- - - - - 共同作用即可完成肿瘤的始动,从良性细胞转变为恶性细胞。因此遗传型病例往往发病早,常呈双侧。在非遗传型病例中,二次突变均发生在体细胞,而且必须在同一视网膜母细胞中先后发生才能完成肿瘤的始动过程。这种可能性小,需要长的时间积累,因此非遗传型病例往往发病较晚 ,多为单侧。遗传型在家族中呈显性方式遗传，但突变基因的作用方式却是隐性的。三、肿瘤发生的多步骤损伤学说分子病（ molecular disease ） 是指由于基因突变，使蛋白质（非酶蛋白）的分子结构或合成的量异常，直接引起机体功能障碍的疾病。血红蛋白病(hemoglobinopathy)是珠蛋白基因缺陷引起珠蛋白合成异常所

41、导致的疾病,是人类单基因遗传病中研究得最深入、最清楚的疾病。血红蛋白病分两类,一类是由于珠蛋白结构异常引起的异常血红蛋白病,一类是由于珠蛋白链合成量异常导致的地中海贫血。1、异常血红蛋白病镰形细胞贫血 （sickle cell anemia ） 。基因第 6 位密码子 GAGGTG ，使得 链 N 端第 6 位的谷氨酸（ Glu）缬氨酸（ Val） 。S，HbS。杂合子抵抗恶性疟疾的选择性优势人类杂合子优势的首要典范。2、地中海贫血珠蛋白生成障碍性贫血。地中海贫血（ -thalassemia，简称 地贫）和 地中海贫血（-thalassemia，简称 地贫）等。（1）地中海贫血Hb Bart

42、s 胎儿水肿综合征血红蛋白H 病（ Hb H 病）轻型（标准型）地中海贫血静止型 地中海贫血（2）地中海贫血重型 地中海贫血（Cooley贫血）中间型 地中海贫血轻型 地中海贫血二、血友病（一）血友病A（hemophilia A）甲型血友病等。因凝血因子缺陷所致。XR。基因定位于Xq28。（二）血友病B（hemophilia B）乙型血友病等。因凝血因子缺陷所致。XR。基因定位于Xq27.1-q27.2。（二）血友病 C（hemophilia C）丙型血友病等。因凝血因子缺陷所致。AR。基因定位于4q35。三、结构蛋白病（一） Marfan 综合征（ Marfan syndrome，MS）因原

43、纤蛋白（ fibrillin）缺陷所致。AD。原纤蛋白基因（FBN1）定位于15q21.1。（二）成骨不全（osteogenesis imperfecta,OI ）因组成型胶原的1 或2 链缺陷所致。1、型成骨不全蓝色巩膜综合征。名师资料总结 - - -精品资料欢迎下载 - - - - - - - - - - - - - - - - - - 名师精心整理 - - - - - - - 第 10 页，共 14 页 - - - - - - - - - 2、型成骨不全先天性致死性成骨不全。编码型胶原的1 和 2 链的COL1A1 和 COL1A2 基因分别定位于17q21.3-q22和7q21-q22

44、.1。四、受体蛋白病家族性高胆固醇血症（familial hypercholesterolemia,FH ） 。因低密度脂蛋白（LDL ）受体（ LDLR ）缺陷所致。常染色体不完全显性遗传。本病有两种形式，即杂合型和更严重的纯合型。基因定位于19p13.1-p13.2。酶蛋白病 （enzyme protein disease ）是指由于基因突变而造成的酶的分子结构或合成的量异常，使机体代谢反应受阻而间接引起的疾病。又称先天性代谢缺陷或遗传性代谢病。（一）苯丙酮尿症（phenylketonuria， PKU）经典型苯丙酮尿症因苯丙氨酸羟化酶（PAH）缺陷所致。AR 基因定位于12q24.1。母

45、源性 PKU:母亲高浓度苯丙氨酸对胎儿发育的影响。（二）白化病（albinism）白化病型因酪氨酸酶缺陷所致。AR。 基因定位于11q14-q21。（三）半乳糖血症（galactosemia ）经典型半乳糖血症（型半乳糖血症）因半乳糖-1-磷酸尿苷转移酶缺陷所致。AR。基因定位于9p13。（四）糖原贮积症（glycogen storage disease ， GSD ）糖原贮积症型因葡萄糖-6-磷酸酶缺陷所致。AR。基因定位于17q21。异常药物反应的遗传基础一、 异烟肼慢灭活异烟肼。 N-乙酰基转移酶。异烟肼快灭活者。异烟肼的半寿期约45-110 分钟。异烟肼慢灭活者。异烟肼的半寿期约2-4

46、.5 小时。慢灭活者，多发性神经炎。维生素B6。快灭活者，肝损伤。N-乙酰基转移酶基因簇由两个功能基因NAT1、NAT2和一个假基因NATP组成。二、 葡萄糖 -6-磷酸脱氢酶缺乏症蚕豆，伯氨喹啉等。葡萄糖 -6-磷酸脱氢酶（ G6PD） 。NADPH。GSSG ，GSH 。G6PD缺乏症，蚕豆病。变性珠蛋白小体（Heinz 小体） 。G6PD基因定位于Xq28。生态遗传学一、 乙醇中毒乙醇脱氢酶（ ADH） ：二聚体， 3 种亚单位 、和， ADH1、ADH2和 ADH3基因。成人期主要是ADH2基因表达。 ADH2基因具有遗传多态性。大多数白种人ADH21基因， 11；90%的黄种人 AD

47、H22基因， 22。 22酶活性约为 11酶活性的100 倍。乙醛脱氢酶 （ALDH ） ： 主要有 ALDH1和 ALDH2两种同工酶 , ALDH1存在于胞质中 , ALDH2存在于线粒体内, ALDH2酶活性比ALDH1酶活性高。几乎全部白种人都有ALDH1和 ALDH2两种同工酶活性，50%黄种人仅有ALDH1活性而 ALDH2因基因突变没有功能。名师资料总结 - - -精品资料欢迎下载 - - - - - - - - - - - - - - - - - - 名师精心整理 - - - - - - - 第 11 页，共 14 页 - - - - - - - - - 综上所述，黄种人较白种

48、人易产生乙醇中毒。二、 吸烟与慢性阻塞性肺疾患慢性阻塞性肺疾患（COPD ） 。 1-抗胰蛋白酶（1-AT） 。基因定位于14q32.1。该基因具有遗传多态性，基因座被命名为PI，不同等位基因为PIM、PIS和 PIZ等。不同的 1-AT 变异型对蛋白酶抑制活性各不相同。人群中大多为MM 型，其活性为100%；SS型的活性为60%； ZZ型的活性仅为10%-15%。遗传病的诊断现症患者诊断 ,症状前诊断 ,产前诊断。1 病史、症状和体征2 系谱分析一个多发性神经纤维瘤的系谱。AD，新突变。一个家族性睾丸中毒症系谱。又称男性限制性早熟症，AD，限性遗传。假显性遗传 ,近亲结婚和患者通常不会连续三

49、代出现是假显性遗传系谱的特点。3 细胞遗传学检查核型分析染色体检查。核型分析的适应指征。性染色质检查 荧光原位杂交技术检查核酸分子杂交。用核酸探针通过分子杂交检测细胞中或染色体上特异的核酸序列的方法称为原位杂交（ in situ hybridization,ISH ） 。“ 原位 ” 就是指核酸序列的位置在细胞中或染色体上未发生改变的情况下进行分子杂交。原位杂交属于分子细胞遗传学技术，是连接细胞遗传学和分子遗传学水平的桥梁。用荧光物质标记探针进行的原位杂交称为荧光原位杂交（fluorescence in situ hybridization,FISH ） 。这是一种非放射性的原位杂交方法，通过

50、荧光显微镜观察杂交信号，具有快速简便且没有放射性污染等优点，因而应用日益广泛。例1： Down 综合征的诊断。例 2：Duchenne 型肌营养不良（DMD）携带者的检出，来自一个已知抗肌萎缩蛋白基因45外显子缺失患者的女性亲戚。基因诊断（ gene diagnosis ）是指利用分子生物学技术,直接探测遗传物质的结构或表达水平的变化情况 ,从而对被检查者的状态和疾病做出诊断。（一）分子杂交技术检查1、探针的标记方法（1）切口平移法（2）随机引物法2、Southern 印迹杂交这是用来检测通过凝胶电泳分离后的靶DNA片段的分子杂交。 将靶 DNA 分子用一个或多个限制性内切酶消化后,通过凝胶电