2022年阿司匹林含量测定综述 .pdf

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1、阿司匹林原料药及制剂的含量测定方法摘要：本文对阿司匹林原料药及制剂常见的含量测定方法的原理、步骤、计算公式以及各方法的优缺点进行了介绍和综述。关键词 ：阿司匹林；原料药；制剂；含量检测1.前言：阿司匹林，化学名为2-( 乙酰氧基 )苯甲酸，作为解热镇痛抗炎药临床上用于治疗感冒发烧 , 牙痛、肌肉痛及神经痛等慢性疼痛，急、慢性风湿病及类风湿病等 , 还是各种心血管疾病的预防、治疗药物。另外，在近年的流行病学研究结果显示，阿司匹林与许多疾病的有相关性，因此阿司匹林在历经百余年的使用仍焕发出新的活力。为了避免阿司匹林的胃肠道副作用,随着现代药学技术的发展，目前已有片剂、肠溶剂、泡腾片、栓剂和散剂等多

2、种剂型，测定方法也各不相同。由于阿司匹林的药效受剂量影响较大，因此方便而准确的含量测定方法是阿司匹林的临床研究及应用有着至关重要的因素。因此，本文试图对其作一综述。2. 阿司匹林原料药的含量检测方法2.1 酸碱滴定法2.1.1 直接滴定法阿司匹林结构中具有羧基，显酸性，利用酸碱反应反应测定其含量。原理：测定方法：取本品约0.4g ，精密称定，加中性乙醇（对酚酞指示液显中性） 20mL溶解后，加酚酞指示液3 滴，用氢氧化钠滴定液（0.1mol/L ）滴定。每 1mL的氢氧化钠滴定液（ 0.1mol/L ）相当于 18.02mg的 C9H8O4。计算公式： NaOH滴定度 T=0.1180.16(

3、1/1)=18.02 （mg/ml）F=M （实际） /M(规定) 含量（ % ）=（VTF）/W100% （V为滴定液体积（ ml） ； T 为氢氧化钠的滴定度，W为供试品称样量（g） ； F 为滴定液浓度校正因子（ F=滴定液实际浓度 / 滴定液规定浓度）讨论：本法专属性较差，易受阿司匹林的水解及其产物、有机酸类稳定剂的干扰，使用时应注意规范操作，避免水解引起的偏差。2.1.2 水解后剩余量滴定法名师资料总结 - - -精品资料欢迎下载 - - - - - - - - - - - - - - - - - - 名师精心整理 - - - - - - - 第 1 页，共 8 页 - - - -

4、- - - - - 阿司匹林酯结构在碱性溶液中易于水解的特性，直接滴定易引起偏差，则加入定量过量的氢氧化钠滴定液，加热使酯键水解后，再用硫酸滴定液回滴定剩余的氢氧化钠滴定液。原理：测定方法：取本品 1.5g ，精密称定，加氢氧化钠滴定液（ 0.5mol/L ）50.0ml ，混合，缓缓煮沸 10min，放冷，加酚酞指示液，用硫酸滴定液（ 0.25mol/L ）滴定，并将滴定结果用空白试验校正。计算公式：从上述反应式可知：阿司匹林与硫酸的摩尔比为 1:1 硫酸的 T=0.25（1/1 ）180.16=45.04(mg/ml) 含量（% ）=（V0-V）FT/W 100% （V0 为空白试验消耗硫

5、酸滴定液的体积（ ml） ；V 为样品测定时消耗硫酸滴定液的体积（ ml） ；W为阿司匹林样品的称取量 （g） ；F 为硫酸的浓度校正因数； T为硫酸溶液的滴定度）讨论：消除了酸性杂质和酯键水解的干扰2.2 毛细管电泳法原理：刘海兴等建立了毛细管电泳测定阿司匹林中乙酰水杨酸含量的新方法。确定的优化缓冲溶液是30mmol L 硼砂溶液， pH为 902。电泳电压为 320kV， 紫外检测波长为 214nm 。在此条件下水杨酸和乙酰水杨酸分离度较好，并测得了阿司匹林中乙酰水杨酸的含量。【2】测定方法：依次用0.1 mol/L HCl、重蒸馏水、 1 mol/L NaOH、重蒸馏水各冲洗 5 分钟,

6、 然后用缓冲溶液冲洗 5 分钟。每两次运行之间 , 毛细管仅用缓冲溶液冲洗5 分钟。三次运行之后, 毛细管需用上面的方法再清洗一回。运行电压为20 kV, 紫外检测波长为 214 nm,实验温度是 20, 重力进样时间为 5 s(12 cm 高度差 )。配制一系列乙酰水杨酸标准溶液。在30 mmol/L 硼砂溶液 (pH=9.02) 条件下运行各个溶液。每种溶液分别运行三次, 取平均值。以谱图中峰面积为纵坐标, 浓度为横坐标 , 绘制标准曲线。得到的线性回归方程。再配制样品，根据标准曲线得到样品浓度。计算公式：原阿司匹林样品溶液的浓度 =Cf （C 为阿司匹林样品稀释溶液的名师资料总结 - -

7、 -精品资料欢迎下载 - - - - - - - - - - - - - - - - - - 名师精心整理 - - - - - - - 第 2 页，共 8 页 - - - - - - - - - 浓度（ g/L ） ；f 为稀释倍数）讨论：毛细管电泳以其高效、快速、微量的优势 , 在药物分析中得到了广泛应用，本法具有简便、快速、准确特点。2.3 反相高效液相色谱法原理 : 李琳丽等建立了一种适用于阿司匹林稳定性及其降解动力学研究含量测定的反相高效液相色谱法。选用 ShimadzuODS 柱(250mm 4.6mm ，5m)，以乙腈为溶剂，流动相为甲醇水冰醋酸 (40：60：6，盐酸调节 pH为

8、 2.5) ， 检测波长 280nm ， 柱温 40，流速为 1.0mL/min， 采用导数色谱法鉴定了色谱峰纯度。结果显示在选定色谱条件下，阿司匹林能与相邻杂质完全分离。阿司匹林在601800g/mL范围内，峰面积与浓度线性关系良好(r=0.9998) ；平均回收率为100.6，RSD 为 1.3 ， 重复性试验 RSD 为 0.9(n=5) 。高、中、低 3 个浓度的精密度试验 RSD均小于 1.4 (n=5) 。【3】测定方法 : 精密称取样品150mg ，置 50mL量瓶中，加意境适量溶解并稀释至刻度；精密称取 10mL ，置 25mL量瓶中，用乙腈稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液，取

9、15L 注入液相色谱仪，记录峰面积。制备对照品溶液（含阿司匹林 1200g/mL）15L，同法测定，按外标法计算阿司匹林含量。计算公式：原阿司匹林样品溶液的浓度 =Cf （C 为阿司匹林样品稀释溶液的浓度（ g/L ） ；f 为稀释倍数）讨论：该方法快速简便，结果准确可靠，可作为阿司匹林稳定性及降解动力学研究的含量测定方法。2.4 可见分光光度法原理 : 朱柳腾等研究了用分光光度法快速、准确测定阿司匹林(ASP)中水杨酸 (SA) 含量的方法。以FeCl3为显色剂 , 通过测含杂质的阿司匹林溶液的吸光度来测定其中SA 含量, 考虑了 pH、温度、反应时间、显色剂用量等因素对络合物生成量及稳定性

10、的影响 , 确定了最适宜的测定条件, 并绘制了标准工作曲线 . 结果表明 , 在 pH值=3 的 CH3COOH-CH3COONa缓冲溶液中 ,Fe3+与 SA 生成较稳定的络合物 , 络合比为 1:1, 常温下 10min即可络合完全 ,该络合物的最大吸收波长为512nm 。 该定量方法测量误差在2.5%以内。【4】测定方法 : 确量取不同体积的标准水杨酸 (SA)溶液(0.01mol/L)与 3.00mL Fe3+(0.01mol/L) 标准溶液于50mL容量瓶中 , 用 pH值=3 的缓冲液定容配制成不同浓度的SA-Fe3+溶液。以 Fe3+空白溶液作为参比液, 分别测定每名师资料总结

11、- - -精品资料欢迎下载 - - - - - - - - - - - - - - - - - - 名师精心整理 - - - - - - - 第 3 页，共 8 页 - - - - - - - - - 组溶液吸光度, 绘制吸光度随水杨酸浓度变化的标准曲线。当SA浓度在 070g/mL即所取 SA标准液体积在 02.5mL 之间时 , 吸光度与浓度呈良好的线性相关。对该曲线线性拟合, 得线性方程。准确称取阿司匹林待测样品m(g), 用V0(mL)体积乙醇溶解后 (V0 视m而定 , 为保证试样完全溶解,V0 40mL), 若有不溶杂质存在 , 需用滤纸过滤。量取滤液 V(mL)于 50mL 容量

12、瓶中 , 加入稍过量 Fe3+显色剂 , 用 pH值=3 的 CH3COOH-CH3COONa缓冲溶液稀释至刻度后测吸光度。计算公式： w(SA)=C 50V0V1000m 100%讨论：该方法快速简便，结果准确可靠，可作为阿司匹林稳定性及降解动力学研究的含量测定方法。3. 阿司匹林制剂的含量检测方法3.1 两步滴定法因阿司匹林片剂中除存在其水解产物水杨酸及醋酸外，在制剂工艺中添加了抑制阿司匹林水解的稳定剂酒石酸或枸橼酸，因而采用此法。两步滴定法系指测定过程分两步进行：第一步中和制剂中的酸性水解产物和酸性稳定剂（同时中和阿司匹林的游离羧基），以消除其干扰；第二步水解与滴定，即水解后剩余量滴定法

13、。【1】原理：中和：水解与滴定：测定方法：中和：取本品10 片，精密称定，研细，精密称取片粉适量（约相当于阿司匹林 0.3g） ，置锥形瓶中，加中性乙醇（对酚酞指示剂显中性）20ml，振摇使阿司匹林溶解， 加酚酞指示液 3滴， 滴加氢氧化钠滴定液（0.1mol/ml ）至溶液显粉红色。此时中和了供试品中存在的游离酸，阿司匹林也同时成为钠盐。水解与滴定：在中和后的供试品溶液中，精密加氢氧化钠滴定液（0.1mol/ml ）40ml，置水浴上加热 15 分钟并时时振摇，迅速放冷至室温，用硫酸滴定液（ 0.05mol/ml ）滴定，并将滴名师资料总结 - - -精品资料欢迎下载 - - - - - -

14、 - - - - - - - - - - - - 名师精心整理 - - - - - - - 第 4 页，共 8 页 - - - - - - - - - 定的结果用空白试验校正。计算公式：从上述反应式可知：阿司匹林与硫酸的摩尔比为 2：1 硫酸的 T=0.05（2/1）180.16=18.02（mg/ml ）标示量 %= （V0-V）FTW(平均)/ （W标示量） 100% （V0为空白试验消耗硫酸滴定液的体积（ ml） ；V 为样品测定时消耗硫酸滴定液的体积（ ml） ；F 为硫酸滴定液的浓度校正因数； T为硫酸的滴定度（mg/ml） ；W 为供试品片粉的取样量（g） ； W（平均）为供试品的

15、平均片重（g） ；标示量为片剂的规格（ mg/片） ）讨论：两步滴定法是水解后剩余滴定法的改进，第二步也应做空白试验。3.2 柱分配色谱 - 紫外分光光度法【6】原理：采用柱色谱分离法消除阿司匹林胶囊和栓剂中辅料及降解产物的干扰。测定方法：色谱柱的制备：于玻璃柱 (20cm2.5cm) 下端塞入少量玻璃棉，装入硅藻土3g 和新制碳酸氢钠(112)2ml 的混合填充剂。对照溶液的制备：取阿司匹林对照品约50mg ，精密称定，置 50ml 量瓶中，加冰醋酸0.5ml ，加三氯甲烷溶解并稀释至刻度，混匀。 精密量取 5ml， 置 100ml量瓶中，用冰醋酸三氯甲烷（1100）稀释至刻度，混匀。制成每

16、1ml 中约 50ug 的溶液。供试品的制备：取胶囊20 粒，尽可能完全倾出内容物，精密称定，研细，混匀；取细粉适量 ( 相当于阿司匹林 50mg)， 精密称定，置 50ml 量瓶中，加盐酸甲醇溶液（ 150）1ml，加三氯甲烷稀释至刻度， 混匀。精密量取 5ml，移至色谱柱填充剂上，用三氯甲烷 5ml、25ml 相继洗涤，弃去洗液，用冰醋酸三氯甲烷溶液（ 150）10ml洗涤后，再用冰醋酸三氯甲烷溶液（1100）85ml 洗脱，收集洗脱于 100ml量瓶中，并用冰醋酸三氯甲烷溶液（1100）稀释至刻度，混匀。测定法：用1cm 吸收池，以三氯甲烷为空白，立即于最大吸收波长280nm 处测定对照

17、溶液和供试溶液的吸光度。计算公式：阿司匹林（ mg ）=CR(AX/AR)（CR为阿司匹林对照溶液浓度 （ug/ml ） ；AX和 AR分别为供试溶液和对照溶液的吸光度）3.3 高效液相色谱法原理：附加成分显著影响主成名师资料总结 - - -精品资料欢迎下载 - - - - - - - - - - - - - - - - - - 名师精心整理 - - - - - - - 第 5 页，共 8 页 - - - - - - - - - 分的测定，如在主成分最大吸收波长处有显著吸收。则使用高效液相色谱分离检测。【1】 【6】测定方法：用 ODS柱，以乙腈 - 四氢呋喃 -冰醋酸- 水（20：5：5：7

18、0）为流动相；检测波长为 276nm 。 理论板数按阿司匹林峰计算不低于3000，阿司匹林峰与水杨酸峰的分离度应符合要求。取本品精密称定， 置小烧杯中， 在 4050水浴上微温熔融，在不断搅拌下冷却至室温，精密称取适量（约相当于阿司匹林 0.1g） ，置 50ml 量瓶中，加 1%冰醋酸的甲醇溶液稀释至刻度，摇匀，置冰浴中冷却1 小时，取出，迅速滤过，取续滤液作为供试品贮备液。精密量取供试品贮备液5ml， 置 100ml量瓶中，用 1% 冰醋酸的甲醇溶液稀释至刻度，摇匀，精密量取 1ul ，注入液相色谱仪，记录色谱图；另取阿司匹林对照品，精密称定，加1% 冰醋酸的甲醇溶液振摇使溶解并定量稀释制

19、成每1ml 中约含 0.1mg 的溶液，同法测定，按外标法以峰面积计算，即得。计算公式：标示量 %= CR (AX/AR) DW(平均 ) /(W标示量 ) 100% （CR为对照品溶液浓度 （mg/ml） ；AX和 AR分别为供试品溶液和对照品溶液的峰面积； D 为稀释体积（ ml，D=50100/5=1000） ； W为栓剂熔融物取样量 （g） ； W( 平均)为栓剂平均粒重 (g) ；标示量为栓剂规格（ mg/支） ）3.4 线性扫描伏安法原理：蔡卓等人以玻碳电极为指示电极 , 用线性扫描伏安法测定水杨酸 , 从而间接测定阿司匹林. 在硫酸- 硫酸钾底液中 , 水杨酸在玻碳电极上产生一灵

20、敏的氧化峰 , 峰电位为 1.16 V;在 4.0 10-5mol/L8.0 10-3mol/L 浓度范围内水杨酸与峰电流呈良好线性关系 , 最低检测浓度为2.0 10-5mol/L 。【5】测定方法：取10 mL 待测溶液置于电解杯中 , 在 CH I600 电化学工作站上用线性扫描伏安法测定。仪器参数设置为 : 扫描电位范围0.5 V1.5 V,扫描速率 0.1 V/s,静止时间 2 s. 读取1.16 V 处的峰电流 (P229图 1). 测定前 ,玻碳电极用氧化铝糊状液抛光, 再用去离子水冲洗干净, 用滤纸吸干表面水分。选择一系列试剂作为支持电解质, 与水杨酸形成测定体系 , 在 CH

21、 I600 电化学分析仪上选择不同参数进行测定 , 观察支持电解质组成变化对峰电流的影响 , 确定最佳的测定体系和测定条件。工作曲线制作：取7 个 25 mL 容名师资料总结 - - -精品资料欢迎下载 - - - - - - - - - - - - - - - - - - 名师精心整理 - - - - - - - 第 6 页，共 8 页 - - - - - - - - - 量瓶 , 依次加入由实验选定的测定体系和不同体积的水杨酸标准溶液, 用水定容 . 在选定仪器条件下进行伏安扫描 , 读取峰电流 . 以水杨酸浓度对峰电流做一元线性回归, 即得工作曲线。样品测定：称取一定量阿司匹林样品, 先

22、用少量 0.1mol/NaOH溶解同时水解成水杨酸 , 待反应完全后 (约 10m in), 再用 0.1 m o l/L N aOH定容。计算公式：根据工作曲线计算含量，将峰电流代入回归方程，求得浓度。讨论：线性扫描伏安法具有简便、快速、仪器简单的特点 , 不需要使用昂贵的仪器，也不需要繁琐的制备离子电极，可用于阿司匹林药片制剂含量的快速测定。3.5 同步扫描荧光光谱法原理：同步扫描荧光光谱法单次扫描同时测定阿司匹林和水杨酸双组分的方法。荧光光度计同步扫描时,得到两组分互不干扰的荧光峰, 借此分别测定两组分的含量。测定方法：对照液：精密称取阿司匹林对照品适量， 置 100ml 量瓶，用乙醇定

23、容。精密量取2ml 置 100ml量瓶，用乙醇定容，即得。供试品：精密称取阿司匹林注射液适量，置 100ml量瓶，用乙醇定容。精密量取 2ml 置 100ml 量瓶，用乙醇定容，即得。用对照品溶液测定荧光强度与浓度的线性关系后，再在每次测定前，用一定浓度的对照品溶液校正仪器的灵敏度；然后再相同的条件下，分别读取对照品溶液及其试剂空白的荧光强度与供试品溶液及其空白的荧光强度计算公式：CX =（RX RXb ）/ （RrRrb）Cr （CX和 Cr为供试品溶液、对照品溶液的浓度， RX供试品溶液荧光强度， RXb供试品溶液试剂空白的荧光强度， Rr 对照品溶液的荧光强度，Rrb为对照品溶液的试剂的

24、空白荧光强度）讨论：该法简单、快速准确、易操作 , 二组分不互相干扰 , 测定速度快，体系荧光性质稳定。可减少制样和测定过程中阿司匹林的水解 , 因而准确度高 , 只须单次扫描即可用于阿司匹林和水杨酸的同时测定，具有实际应用意义。而通常的荧光法是先测出共存物质中的水杨酸 , 再将阿司匹林水解为水杨酸 , 测出体系中水杨酸的总量 , 两次测定的差值即为体系中阿司匹林的含量 , 方法较繁琐。【7】4.总结：对于阿司匹林原料药来名师资料总结 - - -精品资料欢迎下载 - - - - - - - - - - - - - - - - - - 名师精心整理 - - - - - - - 第 7 页，共 8

25、 页 - - - - - - - - - 说，使用化学法测定含量方便快捷，并且准确可以保证，用仪器法则稍显繁琐。而阿司匹林制剂使用化学法往往受制剂类型以及制剂制备各种因素所影响往往误差较大，不够精确，使用仪器法则可快速得到准确的结果，有利于其含量测定。随着科学技术的进步，阿司匹林本身的应用也在不断的发展，新制剂也层出不穷，准确测量的阿司匹林的含量显得至关重要。参考文献1 国家药典委员会.中华人民共和国药典(2015 年版). 北京：化学工业出版社,2015 2刘海兴 , 刘凤芹 , 于爱民 ,等 . 毛细管电泳法测定阿司匹林中乙酰水杨酸的含量J. 潍坊学院学报, 2006, 6(4):76-7

26、7.3李琳丽 , 詹先成 , 何宁 ,等. 反相高效液相色谱法测定降解过程中阿司匹林的含量J. 药物分析杂志, 2007(4):603-606.4朱柳腾 , 吕翠盈 , 孙龙生 ,等. 可见分光光度法测定阿司匹林中水杨酸含量的探究J. 山东化工 , 2009, 38(10):38-41.5蔡卓 , 黄富嵘 , 周文丽 ,等. 线性扫描伏安法测定阿司匹林J. 山西大学学报(自然科学版 ), 2008, 31(2):228-231. 6 杭太俊 . 药物分析 . 第七版 . 北京 : 人民卫生出版社 ,2011 7 魏永锋 , 李小花 , 马冬梅 . 同步扫描荧光光谱法同时测定阿司匹林和水杨酸J. 光谱学与光谱分析 , 2005, 25(4):588-590. 名师资料总结 - - -精品资料欢迎下载 - - - - - - - - - - - - - - - - - - 名师精心整理 - - - - - - - 第 8 页，共 8 页 - - - - - - - - -