药物合成反应-第四章-缩合反应ppt课件.ppt

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1、掌握缩合反应总的知识结构1 1熟悉典型大类反应的机理2 2熟悉各反应的条件、影响因素、主产物3 3缩合反应缩合反应-羰烷基化羰烷基化-环氧烷基化环氧烷基化Diels-Alder双烯加成双烯加成- -羟烷基化羟烷基化羰基自身烯化羰基自身烯化-卤烷基化卤烷基化-羟烷基化羟烷基化Aldol醛醇缩合Prins反应安息香缩合有机金属化合物的反应-氨烷基化氨烷基化Mannich反应Pictet-Spengler反应Strecher反应羰基羰基位烯化位烯化Stobbe反应Perkin反应Knoevenagel反应Aldol醛醇缩合醛醇缩合Prins反应反应安息香缩合安息香缩合有机金属化合物的反应有机金属化合

2、物的反应Aldol 醛醇缩合 含有-H的醛或酮，在碱或酸的催化作用下生成羟基醛或羟基酮的反应。l反应机理反应机理：亲核加成-消除 l影响因素：影响因素：p醛、酮的结构：醛的活性比酮高，若为不对称酮，则无论酸、碱催化，反应都发生在位阻较小的位；p反应温度：1 1CH3CH2COCH32CH3CH2COCH2CCH3C2H5OHAldol 醛醇缩合l应用特点：甲醛与含-H醛酮的反应 最后一步同时进行 康尼查罗歧化反应定向醛醇缩合：针对于两个分子都含氢或一分子中有两个位的酮实现区域选择性。烯醇盐法： 与LDA作用定向生成动力学盐（低温强碱）1 1CH3CCH3OHOH2C CH2CCH3OH2C C

3、H C CH3OH C HO+NaOH草酸CH3CHOHOH2CCCHOCH2OHCH2OHHOH2CCCH2OHCH2OHCH2OHHCHOCa(OH)2+Ca(OH)23HCHOAldol 醛醇缩合烯醇硅醚法：将醛/酮与三甲基氯硅烷作用生成硅烷醚，再用TiCl4等Lewis酸催化缩合。亚胺法：将醛/酮与伯胺形成亚胺，再与LDA转变成亚胺锂盐，最后与醛/酮缩合。1 1Aldol 醛醇缩合芳醛与含氢的醛酮缩合（Claisen-Schmidt反应） 强碱有利于形成动力学控制的少取代烯醇负离子。酸性条件则有利于形成热力学控制的多 取代烯醇。弱碱条件下，影响因素更多，选择性不高。1 1Aldol 醛

4、醇缩合分子内的醛醇缩合与Robinson环化反应 具有氢的二羰基化合物，可以发生分子内的醛醇缩合。 脂环酮与-不饱和酮发生Michael加成，而后再发生一次分子内醛醇缩合，在原结构中引 入一个新环，称为Robinson环化。1 1H3COOHCHO HN(CH3)2CH3CCH3OH3COOEtOPrins 反应l反应机理反应机理：甲醛质子化形成的碳正离子对烯烃的加成。l影响因素影响因素： 末端烯烃的反应收率相对较好，且主要产物为环状缩醛；2 2Prins 反应l应用特点应用特点： 制备1,3-二醇 制备1,3-二氧六环2 2HCHOHCOOHOOCHOOCHH2OOHOHHCHO酸酸性性树树

5、脂脂OO安息香缩合l反应机理反应机理：碳负离子对羰基的加成消除。 芳醛在含水乙醇中，以氰化钠（钾）为催化剂，加热后发生双分子缩合生成 -羟基酮。 关键在于如何产生碳负离子。3 3安息香缩合l应用特点：3 3NH3CH3CCCHOOHNaCN/EtOH/H2OpH=78 NH3CH3CCHO+CHOCCHOOH(C2H5)3N/EtOHC HONSCH3ClPhCH22CCHOOHC HO2NaCN/EtOH/H2OCH3OCH3OOCH3有机金属化合物的反应 Reformatsky反应反应 醛醛或酮或酮与与-卤代酸酯和锌在惰性溶剂中反应卤代酸酯和锌在惰性溶剂中反应, ,经水解后经水解后得到得到

6、-羟基酸羟基酸酯。酯。l反应机理反应机理：有机金属锌化合物，类似于格氏试剂。l影响因素影响因素： 卤素活性顺序为 碘 溴 氯，但由于碘代不稳定，氯活性太差，所以通常用溴代羧酸酯； 对于卤代的碳，活性为 叔碳大于仲碳大于伯碳；4 4OR2R1X CHHCOOR1) Zn2) H3OCHHCOORR2R1HOH2O-CHCOORR2R1OBrCCOOC2H5FF1) Zn2) H3OCF2COOC2H5OH有机金属化合物的反应l应用特点：4 4OHPhBrOOZn无无水水乙乙醚醚H2OOOOHPhClClOBrZnOC2H5OOC2H5OOCl有机金属化合物的反应 格氏试剂的反应格氏试剂的反应 之

7、前的章节已介绍过，格氏试剂可与各种羰基化合物反应，制备伯/仲/叔醇。此节只讨论 ，-不饱和酮与格氏试剂的反应。 加成方式跟底物酮的结构以及格氏试剂所带烷基的位阻有较大关系！4 4PhO1234位位阻阻2 2小小4 4大大或或使使用用RLiP Ph hM Mg gB Br rH2O主主要要发发生生1 1, ,2 2加加成成PhOHPhPhOC C2 2H H5 5M Mg gB Br rH2O位位阻阻2 2大大4 4小小或或使使用用R2CuLi,亦亦或或在在格格氏氏试试剂剂中中添添加加卤卤化化亚亚铜铜主主要要发发生生1 1, ,4 4加加成成有机金属化合物的反应 类似的还有Michael加成，它

8、是由于大位阻的碳负离子难以接近2位碳，只能接入4位，以 1,4加成完成反应。 ,-不饱和醛、酮与提供碳负离子的原料发生1,4加成（Michael加成），生成1,5-二官能团 产物。4 4OORorCNOROEtO - 卤烷基化(Blanc) 反应l反应机理反应机理：芳香化合物用甲醛(或多聚甲醛(CH2O)n)、氯化氢及ZnCl2或AlCl3或质子酸处理时，在环上引入氯甲基的反应称为Blanc氯甲基化反应。 Blanc反应属亲电机理，活化苯环对反应有利；但如果苯环活性不足，可换用氯甲基甲醚。l应用特点应用特点：p不同醛可得不同苄氯烃基1 1OHCHOClCH2OCH3AlCl3OHCHONO2N

9、O2CH2ClOCH3CHOHClOCl- 卤烷基化(Blanc) 反应p氯甲基化的意义：可实现多种官能团的转变 苄氯可转变成多一碳的醇、醚、醛、酸、胺； 也可以引入腈基而变为多两碳的各类化合物； 还可以直接使用或作为格氏试剂，接入到其 他的碳链上，从而增长碳链。1 1MannichMannich反应反应PictetPictet-Spengler-Spengler反应反应StrecherStrecher反应反应Mannich 反应 含有含有-活泼氢的醛、酮与活泼氢的醛、酮与甲醛甲醛(或其他醛或其他醛)及及胺胺(伯胺、仲胺或氨伯胺、仲胺或氨)反应，引入一个胺甲基。反应，引入一个胺甲基。l反应机理

10、反应机理： 一般采用酸催化，让醛与胺生成亚甲基胺正离子，同时促进羰基互变为烯醇，二者反应。1 1COHCHCHOR2NHCOCH2C NR2Mannich 反应l影响因素：p反应底物：氨或伯胺可反应多次;同样的,如果酮位氢不止一个，也能多次缩合。 其中一个经典的例子为阿托品中 托品醇的人工合成。1 1R C CH3OHCHONH333R C CH3OHCHONH31R C C(CH2NH2)3O313R C CH2CH2ON3Mannich 反应1 1托品经典合成法（托品经典合成法（2020步反应）步反应）新的合成方法只有三步新的合成方法只有三步 Mannich 反应 ，-不饱和酮的反应 ，-

11、不饱和酮的反应发生在饱和的碳上,碳有位阻时，发生氨甲基化。 产物曼尼希碱于碱性条件下加热，或通过加入碘甲烷并与碱共热发生霍夫曼消除，都能得到亚甲基化产物，例如，-不饱和酮或，-不饱和羧酸酯，所以曼妮稀碱是，-不饱和酮的前体，能克服后者不稳定易聚合的限制。1 1OOOOOHHCHOHN(CH3)2CH3INaHCO3OOOOOHPictet-Spengler 反应 -芳乙胺与醛芳乙胺与醛(缩醛缩醛)在酸催化下缩合生成在酸催化下缩合生成1,2,3,4-四氢异喹啉的反应，是四氢异喹啉的反应，是Mannich反应的反应的特特 例例。l应用特点：苯环上的定位受取代基与位阻双重影响，杂环也能发生反应。2

12、2RORONH2RCHOHRORONHRPd/CRORONRNHNH2CHOTFA/CH2Cl2NHNHOCH3NH2Si(CH3)3HCHOHCOOHOCH3NWHY?WHY?Strecher 反应 醛或酮用氰化氢、过量氨类作用可一步得到-氨基腈，水解生成-氨基酸的反应称为 Strecker氨基酸合成反应。l反应机理： 该反应是制备氨基酸的方便方法。3 3Strecher 反应l应用特点： 可以用氯化铵和氰化钾替代HCN-NH3，还可用氰化三甲基硅Me3SiCN替换氰化钾。3 3CHONH2TMSCN/MeOH盐盐酸酸胍胍CNHNWHY?WHY?CHOClNH2OH3CCN催催化化剂剂NCH

13、3ONCCH2Cl2 - 羟烷基化l反应机理反应机理： 本质上是环氧乙烷缺电子碳对芳环 或活性亚甲基等高密度电子云位置 的进攻。l应用应用特点：特点： 芳环上的环氧乙烷开环反应，实际上是傅克反应的一种。 且环氧环开环通常发生在取代基较少的碳一侧。1 1OAlCl3OOO- 羟烷基化 与-酮酯反应，可生成内酯环。1 1 - 羰烷基化 -不饱和羰基化合物和活性亚甲基化合物在碱催化下进行共轭加成，称为不饱和羰基化合物和活性亚甲基化合物在碱催化下进行共轭加成，称为MichealMicheal加加成。成。l反应机理反应机理： 例如： 其中供应电子的称Micheal供电体，如活性亚甲基或烯胺； 被加成的称

14、Micheal受电体，如各类烯丙 位为吸电子基的化合物；1 1O+ +- - -+ +OOOOOON- -+ +OO+ +- - -+ +CN- -+ +O+ +- - -+ +- 羰烷基化l应用特点应用特点： 反应活性决定底物选择的策略，通常为供电体酸性越强，活性越高；受电体双键连吸电子 能力强的取代基时活性高；例如1 1OCOOC2H5C2H5OOCCH3OCOOC2H5C2H5OOCOH2C COOC2H5C2H5OOC- 羰烷基化 不对称酮的Michael加成，主要发生在取代基多的碳上。 典型的就是鲁滨逊增环反应，可以生成难以直接引入的角甲基。 不过凡事都有例外。1 1H3COOHCH

15、OHN(CH3)2CH3CCH3OH3COOEtOH3COOHCHOHN(CH3)2CH3CCH3OH3COEtOHNHOOO碱碱OOOL-脯脯胺胺酸酸DMFOH3COO 羰基自身烯化 醛、酮与磷叶立德（醛、酮与磷叶立德（ylide）反应合成烯烃的反应称为羰基烯化（）反应合成烯烃的反应称为羰基烯化（Wittig）反应。）反应。l反应机理反应机理： 磷叶立德（又称Wittig试剂），是由卤代烷与三苯磷反应，再于强碱下脱一分子卤化氢而得。 叶立德中碳原子带负电荷， 对缺电子的羰基碳进攻，经 历四元杂环中间体，消除后 即得烯烃。1 1羰基自身烯化l影响因素：pWittig试剂的稳定性与活性：碳原子上

16、的负电荷是活性的关键，但也是不稳定的原因。 所以碳上连吸电子基使Wittig试剂稳定但活性也下降，反之则稳定性差而活性高； 例如：1 1羰基自身烯化p羰基底物的结构： 醛、酮和酯的羰基都能发生Wittig反应，但活性差异大，醛大于酮大于酯。利用该点可选择 性烯化。l应用特点： 反应温和收率高，烯键不移位不异构，特别适合能量不利的环外双键。1 1OOOO(C6H5)3PCH2DMSO,25COCH2OO羰基自身烯化 与不饱和醛反应，不发生1,4-加成，双键位置固定； -卤代醚制成的Wittig试剂与醛酮反应，产物经水解变为醛；1 1羰基自身烯化 Witting 反应的改良：WittingHorn

17、er反应 利用亚磷酸酯与卤烃作用，异构得烃基磷酸酯，代替传统的Wittig试剂； 膦酸酯制备比较容易。同时比Wittig试剂亲核性强，而且稳定，能与一些难以发生 Wittig反应的醛酮进行反应；反应结束后形成水溶性的磷酸盐，容易分离。1 1KnoevenagelKnoevenagel反应反应StobbeStobbe反应反应PerkinPerkin反应反应Knoevenagel 反应 含含活泼亚甲基的化合物与醛或酮在弱碱性催化剂活泼亚甲基的化合物与醛或酮在弱碱性催化剂( (氨、伯胺、仲胺、吡啶等有机碱氨、伯胺、仲胺、吡啶等有机碱) )存在存在下下 缩合缩合得到得到,-,-不饱和不饱和化合物，即活

18、性亚甲基的亚甲基化（化合物，即活性亚甲基的亚甲基化（KnoevenagelKnoevenagel）反应。）反应。l影响因素：p醛和酮的位阻：醛比酮好，位阻小的酮比位阻大的好； TiCl4/吡啶催化剂可使有一定位阻的酮也能顺利完成反应。1 1Knoevenagel 反应p亚甲基的活性影响同之前章节。 例如丙二腈活性大于苯乙腈，所以后者所用的碱要强很多。 一般的Knoevenagel反应用胺或铵盐来催化，其碱性很弱可以避免醛、酮、酯自身的缩合！1 1Knoevenagel 反应 丙二酸与醛、酮的Knoevenagel反应，缩合产物受热即自行脱羧，成为合成，-不饱和 酸的好方法。1 1O2NCHOC

19、OOHCOOHPy/EtOHO2NCHCHCOOHStobbe 反应 丁丁二酸双酯与羰基化合物在碱存在下缩合，二酸双酯与羰基化合物在碱存在下缩合，得到得到-亚甲基丁二酸单酯的反应。亚甲基丁二酸单酯的反应。 l反应机理（了解）：l应用特点： 机理中涉及内酯环的打开形成双键和羧基，所以离双键远的酯基变为羧基；2 2Stobbe 反应 制备，-烯酸。 使用48%的氢溴酸-醋酸溶液处理，可使酯水解并脱羧，得到稀酸。2 2OClCOOC2H5COOC2H5t-BuOKClCOOC2H5COOH48%HBr/AcOHClCOOHPerkin 反应 芳香醛与脂肪酸酐在脂肪酸碱金属催化下缩合，得到-芳基丙烯酸

20、类化合物肉桂酸衍生 物的反应称为Perkin反应。l反应机理：本质上是利用酸酐强化羧基位的羟醛缩合。l应用特点： 反应通常为芳香醛，也可是呋喃或噻吩甲醛。3 3+CH3COOK, 1500COCHO(CH3CO)2OH3OCHCHOCOOHPerkin 反应 芳醛临位有氨基或羟基时，常伴有闭环。 分子内也可发生反应。3 3NH2CHO(CH3CO)2OCH3COONaNH2HCCHCOOHHNHOOO2NCH2COOHOPy/Ac2OO2NOCOOH - 环氧烷基化 醛醛、酮在强碱作用下与、酮在强碱作用下与-卤代羧酸酯缩合，生成卤代羧酸酯缩合，生成、-环氧羧酸环氧羧酸酯酯( (缩水甘油酸酯缩水

21、甘油酸酯) )的反的反 应称为应称为DarzensDarzens反应。反应。l反应机理反应机理： 从机理可见，反应的前段依然是醛醇缩合的套路，即“活性亚甲基”在碱的帮助下变身碳 负离子，进而进攻缺电子的羰基碳，实现加成。1 1- 环氧烷基化l应用特点应用特点： Darzens反应的底物范围相当广泛，羰基侧，所有类型的醛、酮几乎都可以发生反应；- 卤代羧酸侧，-卤代腈、卤代酮、卤代亚砜、卤代砜、卤代N二取代酰胺、苄卤均可反应！1 1ClORORClNRORRClSRORClSROROClRORClCNRCl NO2t-BuCHOSOOCl催催化化剂剂SOOOt-Bu- 环氧烷基化 ，-环氧羧酸酯

22、是重要的合成中间体，可经水解成羧酸、脱羧变为烯醇，最终变成增加至 少1个碳原子的醛或酮。1 1 Diels-Alder 双烯加成 共轭二烯烃与烯烃、炔烃进行环化加成，生成环己烯衍生物的反应称为共轭二烯烃与烯烃、炔烃进行环化加成，生成环己烯衍生物的反应称为Diels-Alder反应。反应。l反应机理反应机理：Diels-Alder反应属于六个电子参与的4+2环加成协同反应。 共轭二烯称为双烯体，例如 双烯体上所连供电子基越多， 反应活性越高；但必须为顺型。 与双烯体加成的原料称为亲双烯体，包括各类烯、炔烃；其所连吸电子基越多活性越高。1 1OODiels-Alder 双烯加成l应用特点：p反应的

23、区域选择性：p顺式原理： 双烯体与亲双烯体的化学构型在反应后保持不变。1 1HCOOMeHMeOOCCOOMeCOOMeDiels-Alder 双烯加成p内向加成原理：环状双烯体的二烯烃部分与环状亲双烯体的环部分在空间上要接近。1 1HHHHOOO+OOO+缩合反应缩合反应-羰烷基化羰烷基化-环氧烷基化环氧烷基化Diels-Alder双烯加成双烯加成- -羟烷基化羟烷基化羰基自身烯化羰基自身烯化-卤烷基化卤烷基化-羟烷基化羟烷基化Aldol醛醇缩合Prins反应安息香缩合有机金属化合物的反应-氨烷基化氨烷基化Mannich反应Pictet-Spengler反应Strecher反应羰基羰基位烯化位烯化Stobbe反应Perkin反应Knoevenagel反应