治疗糖尿病药物综述.doc

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1、精品文档，仅供学习与交流，如有侵权请联系网站删除糖尿病治疗药物综述现代医学认为，糖尿病是一组由于胰岛素绝对或相对不足和靶细胞对胰岛素的敏感性降低而引起的全身性疾病。临床早期可无症状，典型者有多饮、多食、多尿、疲乏、消瘦等症候群，5070岁为患病高峰。糖尿病一般分为胰岛素依赖型(型，IDDM)和非胰岛素依赖型(型，NIDDM)两类，其型糖尿病占80%以上。随着人民生活水平的日益提高，糖尿病患病率正急剧增加，已成为影响人类身体健康的主要疾病之一。1997年报告，1995年全世界有糖尿病患者1.25亿，预测2025年将猛增至2.29亿，在数量急剧增加的糖尿病患者中，型糖尿病占患者总数的95以上。糖尿

2、病若没有及时诊断、正规治疗可引起多种慢性并发症。常见并发症有急性感染、肺结核、动脉粥样硬化、肾和视网膜等微血管病变、神经病变等。据统计，一半以上的糖尿病患者并发神经病变；约有30%的糖尿病患者并发增生性视网膜病，其中每年有1.2%可能发展到失明；30%40%的型糖尿病患者和15%20%的型糖尿病患者并发糖尿病肾病(DN)，可由最初出现蛋白尿发展到高血压、肾病综合征，最终导致肾衰和死亡，DN的3年生存率仅为53%。糖尿病成为继心血管疾病、癌症之后发病率和死亡率最高的第三大疾病。鉴于糖尿病的巨大危害，寻找筛选治疗糖尿病及其并发症的有效药物已成为当今医药学界竞相研究的热点，现就这方面的研究进展综述如

3、下。一、 降糖药1型糖尿病的药物治疗型糖尿病是病毒感染对有遗传倾向的人通过免疫机制引起胰岛细胞的异常反应，致使胰岛开始破坏至完全丧失功能。约5%的糖尿病为型。发病时，即把胰岛素给绝大部分的IDDM患者，以获得正常的血糖水平。目前临床应用的胰岛素有人胰岛素和动物胰岛素两种，胰岛素的给药方式目前最常用的是皮下注射。由于给药剂量准确性问题的困扰，喷射注射器、鼻吸剂、透皮吸收和直肠给药尚未成功。经吸入器的肺部给药和通过口服微囊给药正在积极研究中。植入式胰岛素泵、人工内分泌胰腺也正在研究中。目前正在利用生物遗传工程技术，通过DNA转染制造具有葡萄糖感受能力以及胰岛素分泌功能的细胞，如果成功将可治愈型糖尿

4、病。11速效胰岛素 Insulin Lispro 由lilly公司1996年研制，其是将胰岛素第28，29位上的赖氨酸和脯氨酸位置颠倒的胰岛素类似物。它能快速起效，且可以在饭前15min内注射，而老一代产品需在饭前30-60min给药。Novo nordisk公司最近注册的天冬胰岛素（Insulin Aspart）也是模拟胰岛素饭后迅速起效的短效胰岛素产品。12长效胰岛素 普通长效胰岛素制剂皆为结晶悬液，结晶易吸引巨噬细胞并被其吞噬，导致胰岛素每天的作用变化较大。新长效胰岛素制剂注入机体后，在血流中与白蛋白结合，从而延长其活性。随着在血流及靶组织中与白蛋白再结合，进一步延长作用时间，但与胰岛素

5、受体的亲和力远大于白蛋白。由于与白蛋白结合，防止了抗体的形成，不会被免疫系统当作异物，因此作用平稳3HMR公司最近获准注册其长效胰岛素类似物甘精胰岛素（Insulin Glargine）2000年上市, 该药的氨基酸序列与人胰岛素有3 个不同，这一变化改变了其从皮下组织到血液的释放速度，因此每天只需给药1次，保证在24h内持续释药而无峰值变化。Novo nordisk公司开发的长效类似物nn304可使患者在睡前使用较大剂量而不致引起夜间低血糖及早晨醒来血糖较低。目前处于期临床阶段。该公司又将nn304与速效胰岛素混合，开发一种复合型可溶性/ 晶体胰岛素产品novomix正在做期临床，它能快速起

6、效并且疗效持久。2型糖尿病的药物治疗型糖尿病少数是胰岛细胞直接受损，使胰岛素分泌减少，多数是上述因素造成体内肌肉、肝、脂肪组织对胰岛素敏感性降低，对葡萄糖摄取减少。大多数糖尿病患者为型糖尿病。目前临床治疗NIDDM的药物主要分为：磺脲类、双胍类、格列奈类、格列酮类、肾上腺受体激动剂等，具体分述如下：2.1磺脲类降糖药物此类药物在胰岛细胞膜上与特异性受体结合后，可促进细胞钙离子内流，抑制磷酸二酯酶活性，使细胞内cAMP水平升高，从而刺激胰岛素的释放；增加胰岛细胞对刺激物的敏感性，并能使肝糖原合成增多，分解减少，通过对靶细胞受体或受体后的作用，使周围组织对胰岛素的敏感性增强，对葡萄糖摄取增多。按其

7、问世先后分为两代，第一代包括甲苯磺丁脲和氯磺丙脲；第二代有格列本脲(优降糖)、格列齐特(达美康)、格列吡嗪(美吡达)和格列喹酮(糖适平)等。第二代有作用强、剂量小、副作用少、失效率低等特点，其中格列本脲作用最强，应注意降糖反应，老年患者应慎用。格列齐特作用温和，有减弱血小板聚集的作用，很少发生高胰岛素血症；有研究认为，该药还有抗氧化防止动脉硬化的作用，系目前应用较广泛的降糖药。格列喹酮因其代谢产物经肾脏排泄小于5%，故可较安全地用于肾功能不全患者。第二代药物的降血糖活性较第一代大数十至上百倍，口服吸收快，且引发低血糖、粒细胞减少以及心血管不良反应的发生率较小。格列美脲是其中突出的一个。该药由H

8、MR公司于1995年首先上市，FDA已批准单独口服或与胰岛素联合使用治疗糖尿病，都可以获得相同的全天血糖控制。2.2双胍类降糖药物此类药抑制食欲，增加胰岛素与受体的结合，促进细胞对葡萄糖的无氧酵解，抑制组织呼吸，抑制肝糖原异生。双胍类口服降糖药主要有二甲双胍、苯乙双胍和丁双胍。本品并不直接刺激胰岛素分泌，而主要是通过抑制肝脏的糖异生，促进外周胰岛素靶组织对葡萄糖的摄取和利用来改善肌体的胰岛素敏感性，能明显改善患者的糖耐量和高胰岛素血症，降低血浆游离脂肪酸和血浆甘油三酯水平。主要不良反应是消化道症状，有心、肾功能障碍的老年患者有发生乳酸中毒的危险。二甲双胍因较少引起乳酸中毒，故使用最为广泛，目前

9、已占据美国治疗糖尿病药物市场的28% 。但是该药在美国的专利权2001年9月就到期。BMS公司和Merck Kcaa已开发每日1次的剂型和固定剂量的与其他口服降糖药联合用药，以延长该药的使用期限。 虽然二甲双胍降糖作用比磺脲类的格列本脲和格列吡嗪差，但与磺脲类降糖药相比，无低血糖反应，对肥胖和非肥胖患者均有效；对单纯饮食治疗无效者，单独用二甲双胍可降低其血糖浓度约20%，是超重型NIDDM的首选药。二甲双胍可单独用于单纯饮食控制不满意的轻、中度患者，也可与磺脲类合用，治疗单独用磺脲类控制不满意或远期效果不佳者；也可与胰岛素合用治疗IDDM患者，减少胰岛素用量。85%的患者对二甲双胍有良好的反应

10、。由于二甲双胍以原型从尿中排出，所以肾功能损害、血肌酐大于120mmol/L及肝功能不全者禁用。23胰岛素促分泌剂：这类药物和磺酰脲类药物结构虽然不同，但作用机制却有相同之处，均为通过抑制ATP 依赖性钾通道，造成K外流，使胰岛细胞去极化，从而使钙通道开放，使细胞的Ca 内流增加，诱发胰岛素分泌。它们的不同之处在于对细胞的结合部位不同。瑞格列奈(repaglinide)为氯茴苯酸类药物，作用机制：结合于胰腺-细胞，从而促进胰岛素分泌，但对营养不良的胰岛细胞均不能刺激胰岛素释放。作用特点：起效快，作用持续时间短，集中作用于餐后葡萄糖的负载，这是型糖尿病治疗中的一个重要因素。另外该药极少通过肾排泄

11、，对于那些肾功能低下者，如老年人比较有利。用药方法：对于首次服用降糖药的患者，瑞格列奈的起始剂量为0.5mg，对已服用过降糖药的患者，剂量为每餐前12mg，用药次数由进餐次数决定1。本品大部分随胆汁排除，仅有6% 经肾脏排泄，较适用于肾功能障碍者。血浆T1/2约1h，低血糖发生率较低，与二甲双胍合用有协同作用，但会增加低血糖危险。 那格列奈（nateglinide）早先由HMR公司和Yamanouchi公司在日本上市，最近Novartis公司已完成期临床试验，并在美国和欧洲申请注册。本品为氨基酸苯丙氨酸衍生物，认为可能优于瑞格列奈。该药对细胞的作用更迅速，持续时间更短，对周围的葡萄糖浓度更为敏

12、感而易于反应。餐后0.78h 胰岛素水平达峰值（ 瑞格列奈为0.92h），给药1.5h 后胰岛素水平与安慰剂相似（ 瑞格列奈为4h）。由于减少了总的胰岛素接触，减弱餐时的葡萄糖波动，所以诱发低血糖的危险更小。最佳的服用剂量为120mg.qid，饭前10min 及睡前各1 次。胰高血糖样肽-1 AC2993 胰高血糖样肽-1是前胰高血糖素原的片段，通过与一种位于细胞表面的特异性受体结合，刺激胰岛素分泌，同时竞争胰高血糖素受体，降低胰高血糖素浓度。其优点是皮下注射后，很快被一种特异性蛋白酶DDP-降解，很少引起低血糖，但其缺点是必须注射，而注射的GLP-1 又不能提供生理波动的GLP-1水平。因此

13、开发给药方便的剂型和非肽类GLP-1激动剂是新的研究方向。Amylin公司的Ac2993 已在美国申请临床。本品是39- 氨基酸多肽，具有GLP-1的抗糖尿病作用，但作用时间更长。期研究表明,它在血糖浓度高时刺激胰岛素分泌，但在低血糖期则不会，可以使葡萄糖水平和餐后胰岛素反应正常化。AC2993 也调节胃排空，减慢摄入的营养物质进入血液。长期皮下注射可降低体重。其他给药途径（ 舌下、肺、气管及鼻）均有活性。24胰岛素增敏剂：近年来研究表明，胰岛素抵抗在型糖尿病的发生、发展中起着极为重要的作用。开发和使用能提高患者胰岛素敏感性的药物，改善其胰岛素抵抗状态，对该病治疗有着非常重要的意义。噻唑烷二酮

14、类噻唑烷二酮（thiazolidinediones）药物是近年来新开发的一种很有前途的胰岛素增敏剂，这类药物在结构上属于噻唑烷-2,4-二酮衍生物。开发出的一系列化合物具有不同亚基，其药理特点各不相同，但它们都能改善胰岛素抵抗状态，纠正糖及脂质代谢异常。噻唑烷二酮类的作用机制尚未完全阐明，有人认为与其能抑制脂肪源性肿瘤坏死因子TNF-的产生有关。其受体目前已基本确定，该受体属核受体，在肝脏、肌肉内均有表达。这类药物对胰岛素分泌没有影响，因而要求患者必须有胰岛素存在，也就是说患者并不是胰岛素绝对不足，而是胰岛素相对缺乏即对受体靶组织的敏感性降低，导致胰岛素不能充分发挥作用。曲格列酮（trogli

15、tazone）该药1996年经FDA 批准，由sankyo公司和Glaxo-wellcome公司在日本、美国和英国销售。但因其肝毒性等不良反应，1997 年12 月被英国MCA 撤消，并于今年被FDA 和日本撤消。罗格列酮（rosiglitazone）罗格列酮马来酸盐单独应用或与二甲双胍联合应用治疗 型糖尿病于1999年5月已在美国获得FDA 批准。该药迄今尚未发现与肝毒性相关，在美国的销售价比曲格列酮低约10%-15%。鉴于曲格列酮产生不良反应的根本原因尚未弄清，FDA建议在治疗开始前检查患者的酶水平，并在第-个12月中每2 个月检测1次，以后仍定期检测。与曲格列酮相反，罗格列酮不需要与食物

16、一起服用。患者应用8mg/d,血糖水平下降4.26mmol/l，而且血糖控制长达12 个月。该产品的不良反应为引起舒张压明显下降、体重增加、水肿、LDL胆固醇水平升高等。吡格列酮(pioglitazone)为胰岛素敏感性改善剂，亦叫胰岛素增敏剂，由噻唑烷二酮Thiazolidin e dione)衍生而来。作用特点：以往的治疗糖尿病药物都是单纯增加胰岛素的用量，而该药是提高胰岛素的敏感性，从而改善对血糖的控制，这样很少或不发生低血糖危险，并可在并发症出现前安全地开始治疗。该药能明显增加外周组织葡萄糖的摄取，同时使血浆胰岛素水平下降，不增加体重，有利于血胆固醇和甘油三酯趋于正常。该药较适用于肥胖

17、的糖尿病患者2，3。其血糖降低作用与罗格列酮相比无显著性差异或稍低，但在降血脂方面较好。本品作为单药治疗或联合治疗时血甘油三酯显著降低及HDL 显著增加，LDL则无明显改变；在肝毒性指标上，FDA顾问委员会得出的结论为：安全、几乎未表现出或没有肝毒性产生的可能性，预计上市后仍会建议做定期肝酶检查。关于体重增加及浮肿等不良反应，与罗格列酮相似。 其他噻唑二烷酮类衍生物如DRF-2189，初步的临床研究已显示出其在降血糖和降血脂方面要优于曲格列酮，而且可以降低总胆固醇，VLDL,LDL并增加有益的HDL胆固醇，而在毒性研究方面亦认为是安全的。Mitsubishi Chemical公司的MCC-55

18、5正处于期临床研究阶段，它们在治疗 型糖尿病及其并发症方面很有潜力。253-肾上腺素受体激动剂 3-受体主要参与机体的脂肪分解和产热过程。3- 受体激动剂可明显减少白色脂肪组织，并促进棕色脂肪组织的产热过程，从而减轻体重，增加脂肪组织的胰岛素受体数，改善高血糖及高胰岛素血症。BRL-35135A 该药由SIMITHKLINE BEECHAM公司开发，现进行期临床研究。动物实验表明，0.005-5.0MG/KG.D可以减轻体重、减少体内白色脂肪组织，提高机体葡萄糖耐受量，改善高血糖，降低血清胰岛素水平。BAT-243 本品由WYETH-AYERST公司开发，目前也在进行期临床研究。它是目前选择性

19、最强的3受体激动剂之一，对3 受体的亲和力是对1 受体的30000 和1000倍，不易引起心律失常和血压升高。健康志愿者给药4周可见胰岛素活性的增加，但延长给药时间，这种效应逐渐消失，可能是因为体内3受体数的下调所致。目前在开发的3受体激动剂还有SR-586511A,CO40-2418等，它们均处于期临床研究阶段。26胰高血糖素受体拮抗剂 胰高血糖素受体是一具有7个跨膜序列的G-蛋白偶联受体，属于肠促胰肽族。该受体1993年被克隆。胰高血糖素受体拮抗剂可与胰高血糖素竞争该受体，从而阻断其作用。目前正在研究的一些作用较强的多肽类药物包括去组氨酸- 胰高血糖素酰胺和去组氨酸，去苯丙胺酸-胰高血糖素

20、酰胺等。由于肽类药物的代谢稳定性和不便于口服等因素，促使人们寻找非肽类药物。二、 Cp-99,711 动物试验表明，本品与受体结合的ic50为4umol/l，抑制胰高血糖素刺激释cAmp的ic50为7umol/l,但该药的局限是受体选择性差。目前尚处于临床前研究阶段。NCC 92-1687 该药由NOVO NORDISK公司开发，为第1个非肽类竞争性胰高血糖素受体拮抗剂。其受体亲合力IC50为9.1UML,该药尚处于临床前研究阶段。27脂肪酸代谢干扰剂 游离脂肪酸（FFA）可通过葡萄糖#脂肪酸循环抑制外周组织对葡萄糖的摄取和利用，使胰岛素抵抗进一步加剧。目前认为FFA是引起胰岛素抵抗的最主要非

21、激素物质之一。脂肪分解的增强和长链脂肪酸氧化的加速可以抑制葡萄糖的氧化、增加糖异生，使糖尿病患者的血糖升高。依托莫司（ETOMOXIR）本品由NON-INDUSRTIAL公司开发，目前进行期临床研究。该药为肉碱脂酰转移酶抑制剂，可特异性抑制长链脂肪酸氧化,增加葡萄糖利用，抑制糖元异生，能明显降低血糖，同时有一定程度的降血脂和抗酮血症作用。SDZ-FOX-998 本品目前由NOVARTIS公司进行期临床研究。该药为肉碱脂酰转移酶抑制剂，通过减少线粒体辅酶A的产生，间接抑制肉碱脂酰转移酶抑制剂活性，抑制糖异生，降低血糖。动物实验表明，其降血糖,并可以降低血浆甘油三酯、胆固醇、游离脂肪酸水平。28减

22、少碳水化合物吸收的药物 葡萄糖苷酶抑制剂其作用机制是抑制小肠上段的a-糖苷酶，阻断碳水化合物分解成单个葡萄糖，未分解的碳水化合物到达小肠的中下段，并使得这些部位的$#糖苷酶活性增加，分解碳水化合物成单个的葡萄糖并吸收入血，因此它们可以使血糖平稳且缓慢地维持在一定水平。此类药物对1,2型糖尿病均适用。目前主要有3个a-葡萄糖苷酶抑制剂用于临床。阿卡波糖（acarbose）本品是由Bayer公司推出的第1个a-葡萄糖苷酶抑制剂，1990年在德国上市。开始服用剂量为50mg/次，tid,随进餐时服用，一般最大剂量300mg/d。可以单独使用，也可与磺酰脲类、双胍类或胰岛素联合使用，减少后者用量。其主

23、要的不良反应为腹部不适、胀气、排气等消化道反应，本身不会导致低血糖，但与胰岛素或磺酰脲类合用时会增加低血糖危险。伏格列波糖（voglibose）本品由Takeda公司1994年在日本上市。主要作用是抑制饭后血糖的升高，还可以预防糖尿病并发症的发生和发展。临床研究表明，对于在控制饮食，适当增加运动的基础上加磺酰脲类降糖药效果欠佳的型糖尿病患者，加服本品，饭前口服0.2-0.3mg.tid,经24周治疗，患者空腹血糖下降1.02mmol/l。不良反应主要为腹胀和排气。米格列醇（miglitol）本品由bayer公司开发，1998年最先在德国上市。其结构类似葡萄糖，是1-去氧野尻霉素的衍生物，对a-

24、葡萄糖苷酶有强效抑制作用，当其浓度为0.1-5.0ug/ml时，对蔗糖酶和葡糖淀粉酶的抑制率最高，分别达97.1%和96.7%，同时使a-葡萄糖苷酶活性降低56.4%。口服吸收迅速，低剂量吸收完全，高剂量时，则出现明显饱和状态。在拉美进行的为期1年的双盲对照试验表明，以剂量50,100,150和200mg.tid，用药组HbAlc及血糖、血胰岛素水平明显改善，&)+, 剂量以上组胃肠道不良反应发生率较高。淀粉不溶素（pramlintide） amylin是由胰岛细胞分泌的一种37氨基酸多肽。由amylin公司开发的pramlintide是该多肽的25,28,29位脯氨酸取代类似物。该药主要作用

25、机制是减慢胃肠道排空及对营养物质的吸收，也可能是减少食物诱发的胰高血糖素释放，目前处于期临床研究中。最近，该公司宣称计划于今年向美国和欧洲申请销售许可证。最新的研究结果与1999年报道的第1项在欧洲和加拿大进行的期临床研究结果不一致，这些在美国进行的另2项期临床试验，其阳性结果表明该药物对患者有长期的益处。29其他 糖尿病治疗用药除了以上介绍的之外，还有一氧化氮合酶抑制剂，如氨基胍能选择性地抑制诱导型一氧化氮合酶阻止白细胞介素-1诱导的胰岛素分泌不足，减轻糖尿病引起的血管机能障碍，目前在美国进行期临床研究。胰岛素样生长因子-1通过与特异性受体结合而发挥胰岛素样作用。目前可以通过基因重组技术生产

26、胰岛素样生长因子-1供临床使用。但其主要缺点是短期和长期不良反应的发生率较高，而且用一种生长因子进行长期治疗的做法尚存疑问。20抗糖尿病药物的发展方向： 由于曲格列酮和罗格列酮上市后表现出肝毒性，引起研究人员对噻唑二酮环安全性的考虑，今后对非噻唑烷二酮类化合物的研究将会进一步深入。3肾上腺能受体有解脂肪的功能，与其它抗糖尿病药可起到很好的协同作用，对这类药物的进一步研究希望能找到在人体内选择性更强的化合物。寻找PPAR和PPAR的共同激动剂也是抗糖尿病药物的发展方向。二、治疗糖尿病并发症的药物主要包括醛糖还原酶抑制剂、蛋白非酶糖基化阻滞剂、生长因子拮抗剂、血管紧张素转换酶抑制剂、神经营养剂等，

27、具体详述如下：21醛糖还原酶(aldose reductase，AR)抑制剂糖尿病并发症的成因之一为多元醇代谢活性亢进的渗透压学说，认为在一般组织中葡萄糖透入细胞内的过程是非胰岛素依赖性的，由于细胞内外的浓度差而被摄入细胞内的葡萄糖通常代谢成己糖，但如超过一定数量而形成高血糖时，由于AR活化而使山梨醇的形成亢进，其蓄集一方面会引起渗透压上升，产生组织(血管、神经、肾、视网膜、晶状体等)水肿，进展至基质变化而发生并发症；另一方面，可使其他具有渗透活性的物质如肌醇等代偿性耗竭，致使神经传递速度下降，同时减少还原型辅酶(NADPH)等辅助因子，影响谷胱甘肽还原酶、一氧化氮合成酶以及前列腺素氢过氧化酶

28、等的活性。动物实验表明，抑制AR，可恢复神经传导速度，防止视网膜组织中蛋白异常渗透，减轻肾输入小动脉扩张，使肾小球滤过率恢复正常。基于上述原理，日、美、英等国竞相开发AR抑制剂，已上市的有阿司他丁(alrestatin)、依帕司他(epalrestat)、泊那司他(ponalrestat)、索比尼尔(sorbinil)和托瑞司他(tolrestat)。这几种药物目前临床主要用于糖尿病性视网膜病，其中托瑞司他用于成人，200 mg/d，早餐前顿服疗效确切，仅出现轻微的不良反应，约有3%的患者出现关节疼痛、腹痛、腿痉挛、头晕、腹泻等症状；依帕司他用于伴单纯性或增殖前期视网膜病变的糖尿病患者，30

29、mg/d，口服3个月后，取得较好效果，不良反应为偶有红斑、水疱出现(应立即停药)及偶有胆红素、肾素等升高、腹泻；索比尼尔因对糖尿病性视网膜病变的疗效和安慰剂相比，无显著差异而被淘汰；阿司他丁和泊那司他分别因毒副作用大和疗效不确切而被宣布停用。表1列出了正在开发中的AR抑制剂，其中较有希望开发成功的当属折那司他(zenarestat)和唑泊司他(zopolrestat)，它们都具有很强的AR抑制活性，其中折那司他的作用是依帕司他的5倍。表1开发中的AR抑制剂化合物 开发企业 开发阶段 ARI-509 惠施-Ayerst公司 准备注册 折那司他 藤泽药品工业公司 期临床 唑泊司他 辉瑞集团公司 期

30、临床 SNK-860 三和化学研究公司 期临床 CT-112 千寿/武田制药公司 期临床 M-16209 持田制药公司 期临床 WP-921 若素制药 期临床 Methosorbinil 卫材公司 期临床 Isodibut Kiev Scientific Research Institute 临床 AL-4114 奥康制药公司 临床前 FR-62765 藤泽药品工业公司 临床前 Isoliquiritigenin 津村工业公司 临床前 SX-3201 大日本制药公司 临床前 ICI-222155 Zeneca 临床前 SC-103 Scotia Pharmaceuticals 临床前 许多醛糖

31、还原酶抑制剂在体外试验活性很好，应用在体内动物模型也表现有效作用，但在临床研究中往往缺乏活性，这固然与生物个体差异有关，但目前开发的醛糖还原酶抑制剂缺乏酶抑制专一性也是重要原因。22蛋白非酶糖基化阻滞剂(glycosylation antagonists)高血糖时，糖与血管内皮细胞的蛋白质结合而发生交联反应，使蛋白质发生不可逆变化，最后形成终末糖基化产物(advanced glycation endproduct,AGE)，糖尿病患者体内各组织的AGE含量较正常人高550倍，它可使血管产生生物化学变化，影响巨噬细胞、内皮细胞和肾小球细胞的基因表达，引起多种并发症。我国首次应用逆转录PCR(RT

32、/PCR)技术检测到SD大鼠终末糖基化产物受体(RAGE)基因，并显示RAGEmRNA广泛存在于多个组织器官内；患糖尿病时，多种组织RAGEmRNA表达即明显增加，提示AGE与体内固有的RAGE相互作用，介导糖尿病并发症的发生。试验表明，抑制了AGE的形成能防止糖尿病性视网膜病变、神经病变、DN以及动脉功能障碍。因此，研究开发AGE生成抑制剂是控制糖尿病并发症的另一思路。美国奥顿公司率先开发了YM-585(氨基胍)，其商品名为匹马吉定(pimagedine)，具有抑制AGE形成及阻断AGE之间的交联的作用，目前在美国、加拿大已进入期临床，在日本已进入期临床。尚处于临床前研究阶段的AGE生成抑制剂还有ALT-946，ALT-462和ALT-486等。【精品文档】第 6 页