非甾体抗炎药与胃肠道损伤.doc

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1、Four short words sum up what has lifted most successful individuals above the crowd: a little bit more.-author-date非甾体抗炎药与胃肠道损伤非甾体抗炎药与胃肠道损伤非甾体抗炎药与胃肠道损伤非甾体抗炎药(NSAIDs) 是一类具有抗炎与镇痛作用的药物,可改善由风湿性疾病引起的炎性症状,并可缓解疼痛,是全世界范围内使用最为广泛的一类处方药。但是在使用过程中,特别是长期、大量服用时可出现副作用,其中最常见的是其对胃肠道的损害。NSAIDs 可引起消化不良、胃肠道黏膜糜烂、消化性溃疡和出血

2、,甚至因此而危及生命。因此,合理、正确使用NSAIDs 是每位临床医生所面临的实际问题。一、NSAIDs 在全球的使用及对胃肠道损害的发生率NSAIDs 是治疗类风湿关节炎、骨性关节炎的一线药物,广泛用于疼痛及发热的治疗。在美国,估计有1 700 万人将NSAIDs 作为日常用药,每年约有7 300 万张NSAIDs 处方。在英国,估计每年约有2 300 万张这类药物的处方,其中有1 200万张是给60 岁以上的老年患者开的。在英国和澳大利亚的住院患者中,20 %以上的患者接受NSAIDs 的治疗。由此估计全世界每天有超过3 000 万人服用NSAIDs ,其中60 岁以上的患者约占40 %1

3、 。我国目前尚无服用NSAIDs 的具体统计资料,但由于人口众多,药物管理不严,推测可能是世界上使用NSAIDs 最多的国家之一。NSAIDs 虽然有显著的消炎、止痛的药理作用,但它的副作用也较多,其中以对胃肠道的损害最为常见。在美国,估计规律使用NSAIDs 的人至少有13 000 万,其中每年发生胃肠道合并症的估计有103 000 人。Zeiden 对NSAIDs 所致的各种胃部病症的相对比率进行了统计,发现胃黏膜炎症或糜烂的相对比率为70 % ,消化性溃疡的相对比率为20 %25 % ,溃疡病并发症的相对比率为0. 02 %0. 05 %。研究表明,短期口服NSAIDs 即可导致对胃黏膜

4、的损害,但患者不一定均有症状。单凭临床症状不能判断NSAIDs 对胃肠道黏膜有无损害及损伤程度。长期服用NSAIDs 的患者发生消化性溃疡的危险性较大,可高于一般人群的10 倍,且容易并发出血或穿孔,病死率也较常人高。据美国食品药物管理局( FDA) 估计,全美使用NSAIDs达3 个月或3 个月以上者,上消化道溃疡、出血及穿孔的发生率为1 %2 % ,如使用时间达1 年发生率为2 %5 %。据ARAMIS 统计,全美每年因使用NSAIDs 诱发上消化道并发症而住院就有10. 7 万人,16 500 人死亡2 ,同艾滋病导致的死亡人数(16 685 人) 几乎相同,占全美死亡原因的第15位3

5、。2000 年3 月,英国发表的一项研究表明,平均1 200 位服用NSAIDs 超过2 个月者就有1 人死于该药引起的胃肠道合并症,据此估计每年全英有2 000 人因此而死亡4 。二、NSAIDs 损伤胃肠道黏膜的机制1. 抑制环氧合酶(COX) 的活性,减少内源性前列腺素(PG) 的合成:NSAIDs 对内源性PG合成代谢中所必需的COX活性有明显的抑制作用,因此NSAIDs 进入体内后,引起PG的含量减少,削弱了PG参与炎症反应的作用,使组织的炎症及疼痛症状减轻。胃及十二指肠黏膜也含有COX 和丰富的PG。PG可以使胃肠道黏膜上皮细胞分泌碳酸氢根离子以中和氢离子增多,还可以使上皮细胞表面

6、斥水性的磷脂颗粒的含量增加,后者对黏膜也起一定的保护作用。另外PG还可使黏膜的血流增加,后者对于提供基本的养分和清除漏过黏膜屏障的氢离子非常重要。服用NSAIDs 后可使内源性PG合成减少,削弱了PG对胃肠黏膜的保护作用及对胃酸的抑制作用,降低了黏膜对外来侵袭因素的防御能力,使黏膜在一些损伤因素的作用下,发生糜烂、溃疡和出血等。2. 对胃肠道黏膜表面的直接损害:以阿司匹林最为突出。阿司匹林是相对可溶性的弱酸,在pH 3. 5 时去离子化成为脂溶性,扩散入黏膜细胞转变成离子形式,造成黏膜损伤。3. 抗血小板凝集效应:主要是抑制了血栓素A2 (TXA2 )的合成,可使原有的溃疡出血或造成憩室和血管

7、畸形出血。4. 其他机制:研究表明,NSAIDs 可促使嗜中性粒细胞附着于血管壁,从而减少黏膜血流量;还可使黏膜局部产生氧自由基,后者可引起血管内皮细胞的损伤,进而发生黏膜糜烂;另外还可能与免疫调节有关。三、NSAIDs 对胃肠道损伤的临床表现1. 消化不良症状:这是NSAIDs 所致的最常见的消化道不良反应,约10 %12 %服用NSAIDs 的患者会出现,表现为上腹部不适、隐痛、恶心、呕吐、上腹饱胀、嗳气、食欲减退等。这些症状与胃镜下所见无一致关系,因而单凭临床症状不能预测NSAIDs 对胃肠黏膜损伤的轻重程度。2. 消化性溃疡:在长期口服NSAIDs 的患者中,约10 %25 %的病人发

8、生消化性溃疡,主要临床症状是上腹部疼痛。但是有不少服NSAIDs 而发生溃疡病的患者常无明显症状,即使有上腹部疼痛,往往也不典型,无节律性特点。与一般溃疡病相比,由NSAIDs 所致的溃疡病的临床表现还有以下特点: (1) NSAIDs 诱发的溃疡病中,胃溃疡多于十二指肠溃疡。服NSAIDs 者发生胃溃疡的机会比一般人群大40 倍,发生十二指肠溃疡的危险性比一般人群大8 倍左右。(2) 这种胃溃疡常发生于胃窦部。(3) 因NSAIDs 所致的溃疡病容易并发出血或穿孔。(4) 这类溃疡病易发生于老年妇女患者。既往有溃疡病史、吸烟、饮酒或接受糖皮质激素治疗的患者,口服NSAIDs 时,发生溃疡病的

9、危险性更大。3. 胃肠道出血和穿孔:胃肠道出血的原因可能是由于胃肠黏膜糜烂,也可能是继发于溃疡的并发症。前者的出血量一般较少,临床表现为大便潜血阳性或黑便。如果溃疡并发出血,其出血量的多少视被侵蚀的血管大小而定,有的表现为柏油样黑便,有的则表现为呕血或一天内多次血便。4. 小肠黏膜的损伤:NSAIDs 对胃黏膜的损伤最为明显,但也可使小肠黏膜受到损伤。有报道,在长期口服NSAIDs的病人中,小肠黏膜受损者可高达75 %。病变包括炎症反应、溃疡、出血、肠腔狭窄和穿孔等。临床表现主要有腹痛、腹泻、黑便或便血,穿孔时会有急性腹膜炎的征象。有些患者还可能发生蛋白丢失性肠病。NSAIDs 诱发肠出血或穿

10、孔的患者亦多为60 岁以上的老年妇女。四、NSAIDs 诱发胃肠道损伤的预防及治疗措施在由NSAIDs 诱发的胃肠病变的治疗措施中,最为重要的是停止使用这类药物。一般地讲,NSAIDs 所致的胃肠黏膜反应即使不予特殊治疗,一旦停服后12 周内,临床症状就可自行缓解。当然,对于并发溃疡和出血时,除停药外,还应及时使用抗溃疡药及止血药。对有明显临床症状需长期服用NSAIDs 的患者,应采取预防措施,这对老年患者尤为重要。常用的预防措施如下:1. NSAIDs 的个体化选择:根据患者对药物的耐受情况来选择最适合的药物。2. 合用抗溃疡药: (1) PG制剂米索前列醇:是一种人工合成的前列腺素E1 衍

11、生物,可抑制胃酸分泌及增强对胃肠黏膜的保护作用。可在服用NSAIDs 3 个月内预防胃溃疡的发生,对十二指肠溃疡的预防同样有效。但该药有较严重的胃肠道副作用,在200g 每日4 次时,40 %以上的患者会出现腹泻、肠痉挛,80 %的患者因不能耐受而停药。(2) 抗酸药:H2 受体拮抗剂及质子泵抑制剂可缓解胃肠道症状,但不可阻止胃镜下溃疡的发生及由NSAIDs 引起的病理改变。ARAMIS 对1 921 例长期服用NSAIDs 的病人进行的前瞻性研究表明:预防性使用H2 受体拮抗剂会因掩盖症状而有可能增加发生严重胃肠道并发症的危险。对因病情需要继续服用NSAIDs 的已发生溃疡的患者,抗酸药有治

12、疗作用,且质子泵抑制剂的疗效优于H2 受体拮抗剂。(3) 黏膜保护剂:硫糖铝和胶体次枸橼酸铋具有保护胃黏膜和十二指肠黏膜的作用,临床上可与NSAIDs 合用以减轻后者对胃肠黏膜的损伤,但疗效并不显著。(4) 改变剂型:将NSAIDs 制成肠溶片会减少对胃肠黏膜的损伤,但影响药物的吸收。也可采用直肠给药或外涂给药的方式,但前者用药不便,而后者不利于全身用药。(5) 直立位给药:可促进胃肠蠕动、减少在胃内的滞留时间并增加NSAIDs 的吸收。(6) 餐后给药:可减少NSAIDs 与胃肠黏膜的接触。五、新型NSAIDs 的出现研究表明,白细胞介素( IL)21 能诱导细胞合成COX 蛋白5 ,而糖皮

13、质激素能抑制IL21 诱导的COX活性增加,但却不能抑制基础COX 的活性6 。COX 有两种同工酶,COX21和COX22 ,前者催化产生的PG对胃黏膜、内皮、血小板和肾脏起保护作用,如它受到抑制将引起常见的NSAIDs 的副作用。由COX22 催化合成的PG与炎症、疼痛和发热有关,如果只是COX22 受到抑制,则不会引起常见的NSAIDs 的副作用1 ,2 。现今常用的NSAIDs (传统的NSAIDs) 对COX21 及COX22 均有抑制作用,因此无法避免由于抑制COX21 所引起的众多副作用,因而开发特异性COX22 抑制剂就成为当前的研究热点之一。最近WHO 认定了NSAIDs 的

14、亚类,即昔布类为新一类抗炎药,该类药物已上市的有塞来昔布及罗非昔布。多项随机、双盲、活性药物对照的多中心临床药理试验证实,该类药物对关节炎患者的抗炎止痛效果可靠,与传统的NSAIDs 相比胃肠道并发症的发生率显著降低7 ,8 。但是目前我们针对COX22 特异性抑制剂进行的临床试验均是短期,尚无充分证据证明COX22 特异性抑制剂在其他方面的安全性。由于NSAIDs 有着诸多的胃肠道副作用,对老年患者、既往有溃疡病史、合用糖皮质激素等高危人群尤为危险,且目前尚没有行之有效的解决方法,所以NSAIDs 的安全性问题仍需认真对待。参考文献1 Clements PJ , Paulus HE. Non

15、steroidal antirheumatic drugs. In : KelleyWN , Harris ED , Ruddy S , eds. Textbook of rheumatology. 5th ed.Philadelphia : WB Saunders Company Press , 1997. 7072730.2 Singh G. Recent considerations in nonsteroidal anti2inflammatory druggastropathy. AmJ Med ,1998 ,105 :31S238S.3 Singh G, Triadafilopou

16、los G. Epidemiology of NSAID inducedgastrointestinal complications. J Rheumatol ,1999 ,26 Suppl 56 :18224.4 Tramer MR , Moore RA , Reynolds DJ , et al . Quantitative estimation ofrare adverse events which follow a biological progression : a new modelapplied to chronic NSAID use. Pain ,2000 ,85 :1692

17、182.5 Raz A , Wyche A , Fagan D , et al . The cell biology of fibroblastcyclooxygenase. Adv Exp Med Biol ,1989 ,259 :1221.6 Fu JY, Masferrer JL , Seibert K, et al . The induction and suppression ofprostaglandin H2 synthase (cyclooxygenase) in human monocytes. J BiolChem,1990 ,265 :16737216740.7 Bombardier C. An evidence2based evaluation of the gastrointestinal safetyof coxibs. AmJ Cardiol ,2002 ,89 :3D29D.8 Bensen WG, Zhao SZ , Burke TA , et al . Upper gastrointestinaltolerability of celecoxib , a COX22 specific inhibitor , compared tonaproxen and placebo. J Rheumatol ,2000 ,27 :187621883.-