补体系统解读ppt课件.ppt

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1、第五章第五章 补体系统补体系统（complement system)一一. . 补体的组分补体的组分二二. . 补体的活化补体的活化三三. . 补体活化的调节补体活化的调节四、补体受体四、补体受体五、补体的生物学作用五、补体的生物学作用六、补体与疾病六、补体与疾病内内 容容1.1.参与补体活化的分子参与补体活化的分子Classical pathway:Classical pathway: C1 (C1q, C1r,C1s), C4, C2, C1 (C1q, C1r,C1s), C4, C2, C3C3MBLectin Pathway (mannan-binding lectinMBLecti

2、n Pathway (mannan-binding lectin，甘露，甘露聚糖结合凝集素聚糖结合凝集素):): MBL, MASP-1 (serine protease MBL, MASP-1 (serine protease，丝氨酸蛋白酶丝氨酸蛋白酶-1),MASP-2, C4, C2, -1),MASP-2, C4, C2, C3C3Alterative pathway:Alterative pathway: Factor B, Factor D, C3Factor B, Factor D, C3Terminal pathway:Terminal pathway: C5, C6, C7,

3、 C8, C9 C5, C6, C7, C8, C9第一节第一节 补体的组分补体的组分(30(30余种分子余种分子) )2.2.参与调节补体活化的分子参与调节补体活化的分子可溶性分子可溶性分子: :C1INHC1INH（C1 inhibitor,C1C1 inhibitor,C1抑制物），抑制物），Factor IFactor I，Factor H, properdinFactor H, properdin（备介素）（备介素）, C4bp, C4bp（C4 binding protein, C4C4 binding protein, C4结合蛋白结合蛋白), S), S蛋白蛋白(Sp/Vn),

4、Sp40/40(Sp/Vn),Sp40/40 膜分子：膜分子：MCP (membrane co-factor protein, CD46,MCP (membrane co-factor protein, CD46,膜辅助蛋白膜辅助蛋白), DAF(decay-accelerating factor, ), DAF(decay-accelerating factor, 衰变衰变加速因子加速因子),MIRL (membrane inhibitor of reactive ),MIRL (membrane inhibitor of reactive lysis,CD59, lysis,CD59, 膜

5、性反应性溶解抑制物膜性反应性溶解抑制物), ), 同源限制因子同源限制因子3.3.补体受体（膜分子）补体受体（膜分子）CR1, CR2, CR3, CR4, CR5, C1qR, C3aR, C5aR补体活化后裂解片段的命名补体活化后裂解片段的命名以该成分的符号后附加小写英文字母表示，以该成分的符号后附加小写英文字母表示，如如C3aC3a、C3bC3b等，其中裂解后的小片段为等，其中裂解后的小片段为a a，大片段为大片段为b b；具有酶活性的成分或复合物具有酶活性的成分或复合物: :在其符号上在其符号上划一条横线（划一条横线（C4b2b,C4b2b3b)C4b2b,C4b2b3b)；灭活的补体

6、片段灭活的补体片段: :在其符号前加英文字母在其符号前加英文字母i i，如如iC3biC3b第二节第二节 补体的活化补体的活化 在生理条件下，血清中大多数补体在生理条件下，血清中大多数补体成分均以无活性的酶前体形式存在。成分均以无活性的酶前体形式存在。只有在某些活化物作用下，补体各成只有在某些活化物作用下，补体各成分才依次被激活。分才依次被激活。 每当前一组分被激活，即具备了裂每当前一组分被激活，即具备了裂介下一组分的特性，由此形成一系列介下一组分的特性，由此形成一系列放大的级联反应，最终导致溶细胞效放大的级联反应，最终导致溶细胞效应。应。补体活化的特点1. 三个途径，最后殊途同归，产生类似的

7、生物学效应。补体活化的补体活化的3 3条途径与补体的条途径与补体的3 3种功能种功能经典途径经典途径MBLectin途径途径旁路旁路途径途径一、经典激活途径（一、经典激活途径（classical classical pathwaypathway）C1(C1qC1rC1s)C1(C1qC1rC1s)C4C2C3C4C2C3C5C6C7C8C9C5C6C7C8C9 识别阶段识别阶段 活化阶段活化阶段 膜攻击阶段膜攻击阶段识别阶段识别阶段 抗原和抗体结合后，抗体发抗原和抗体结合后，抗体发生构象改变，使生构象改变，使FcFc段的补体结段的补体结合部位暴露，补体合部位暴露，补体C1C1与之结合与之结合并

8、被激活，这一过程被称为补并被激活，这一过程被称为补体激活的启动或识别。体激活的启动或识别。C1C1由一个由一个C1qC1q和和C1rC1r和和C1sC1s各两个组成。它们之间依赖各两个组成。它们之间依赖CaCa2+2+结合。结合。 C1qC1q为六聚体，呈球形，其每一亚单为六聚体，呈球形，其每一亚单位的头部是位的头部是C1qC1q与与IgIg结合的部位。结合的部位。C1rC1r和和C1sC1s与与C1qC1q相连。当两个以上的相连。当两个以上的C1qC1q头部被头部被免疫复合物中免疫复合物中IgMIgM或或IgG FcIgG Fc段结合固定后段结合固定后，C1qC1q六个亚单位的构象即发生改变

9、，导六个亚单位的构象即发生改变，导致致C1rC1r被裂解，所形成的小片段即为激活被裂解，所形成的小片段即为激活的的C1rC1r，它可裂解，它可裂解C1sC1s成为两个片段，其成为两个片段，其中小分子片段也具有蛋白酶活性，它依中小分子片段也具有蛋白酶活性，它依次裂解次裂解C4C4与与C2C2。必须能和必须能和C1qC1q结合（抗体，核酸，线粒体膜，某些病结合（抗体，核酸，线粒体膜，某些病毒，细菌和多糖）的物质才能激活经典途径，其中最毒，细菌和多糖）的物质才能激活经典途径，其中最主要的是抗体（免疫复合物）。只有主要的是抗体（免疫复合物）。只有IgIg分子与抗原结分子与抗原结合，合，IgIg分子分子

10、FcFc区的构相发生改变，区的构相发生改变，IgMIgM的的CH3CH3区及区及IgG1IgG1、IgG2IgG2、IgG3IgG3的的CH2CH2中的中的C1q C1q 结合位点才暴露。因此，结合位点才暴露。因此，C1qC1q不能与游离的抗体结合。不能与游离的抗体结合。与与C1qC1q结合的抗体必须提供两个以上的结合位点才能结合的抗体必须提供两个以上的结合位点才能使使C1qC1q活化。由于活化。由于IgMIgM分子为五聚体，含五个分子为五聚体，含五个FcFc段，故段，故单个单个IgMIgM分子即可结合分子即可结合C1qC1q。但。但IgGIgG是单体，需要两个是单体，需要两个或两个以上或两个

11、以上IgGIgG分子凝聚后，才能与分子凝聚后，才能与C1qC1q结合结合。 活化阶段活化阶段C1sC1s作用于作用于C4C4，所产生的小片段，所产生的小片段C4aC4a释放入液相释放入液相，大片段的，大片段的C4bC4b可与胞膜或抗原可与胞膜或抗原- -抗体复合物结合抗体复合物结合。在。在Mg2+Mg2+存在情况下，存在情况下，C2C2可与附着有可与附着有C4bC4b的细胞的细胞表面结合，继而被表面结合，继而被C1sC1s裂解，所产生的小片段裂解，所产生的小片段C2aC2a被释放入液相，而大片段被释放入液相，而大片段C2bC2b可与可与C4bC4b形成形成C4b2bC4b2b复合物，后者即经典

12、途径的复合物，后者即经典途径的C3C3转化酶。转化酶。C4b2bC4b2b中的中的C4bC4b可与可与C3C3结合，结合，C2bC2b可水解可水解C3C3，所产，所产生的小片段与水分子作用，不再参与补体级联反生的小片段与水分子作用，不再参与补体级联反应；应；10%10%左右的左右的C3bC3b分子可与细胞表面的分子可与细胞表面的C4b2bC4b2b结结合，形成合，形成C4b2b3bC4b2b3b复合物，后者即经典途径的复合物，后者即经典途径的C5C5转化酶转化酶。补体片段如何结合补体片段如何结合于细胞膜于细胞膜thioesterthioester bond bond（硫脂键）硫脂键）与细胞表面

13、的羟基与细胞表面的羟基或氨基结合或氨基结合二、甘露聚糖结合凝集素激活途径二、甘露聚糖结合凝集素激活途径（MBLectinMBLectin pathway pathway）MBLMASPMBLMASPC4C2C3C4C2C3C5C6C7C8C9C5C6C7C8C9 识别阶段识别阶段活化阶段活化阶段 膜攻击阶段膜攻击阶段Mannose-binding lectinMannose-binding lectin, MBL-associated serine , MBL-associated serine proteaseprotease MBLMBL是是C C型凝集素型凝集素, ,存在于血清中，其存在

14、于血清中，其作用像模式识别分子，识别和结合微作用像模式识别分子，识别和结合微生物表面多种碳水化合物，激活补体生物表面多种碳水化合物，激活补体系统。系统。 新近在血清中又发现了另一种新近在血清中又发现了另一种lectinlectin（ficolinficolin，在人有，在人有L-ficolinL-ficolin、H-ficolinH-ficolin与与M-ficolinM-ficolin，在小鼠有，在小鼠有ficolinficolin-A-A），有激活补体作用。），有激活补体作用。识别阶段识别阶段 MBLMBL在正常血清中的水平低，在急性相反应时，其水平明显在正常血清中的水平低，在急性相反应时

15、，其水平明显升高，升高，MBLMBL是是1 1种急性相蛋白。急性相反应发生在病原体感染种急性相蛋白。急性相反应发生在病原体感染早期，巨噬细胞和中性粒细胞产生早期，巨噬细胞和中性粒细胞产生TNF-TNF- 、IL-1IL-1和和IL-6IL-6，诱导，诱导肝细胞合成与分泌肝细胞合成与分泌MBLMBL、C C反应蛋白、纤维蛋白、淀粉样蛋白反应蛋白、纤维蛋白、淀粉样蛋白等急性相蛋白。等急性相蛋白。 MBLMBL与与C1qC1q并不具有氨基酸序列上的同源性，但二者的分子并不具有氨基酸序列上的同源性，但二者的分子结构类似。结构类似。MBLMBL的结构示意图的结构示意图MASP1/3MASP1/3和和MA

16、SP2/sMAPMASP2/sMAP的基因结构的基因结构MASP MASP 在血循环中以单链存在血循环中以单链存在，与微生物结合的在，与微生物结合的MBL-MBL-MASPMASP复合物中的复合物中的MBLMBL发生构发生构象改变，激活象改变，激活MASPMASP，MASPMASP被切断成重链和轻链，两被切断成重链和轻链，两者由二硫键相联。者由二硫键相联。 MASP-2 MASP-2能切割能切割C2C2和和C4C4，MASP-1MASP-1能直能直接切割接切割C3C3。MASP-3MASP-3的功能不清，可能的功能不清，可能竞争性地与竞争性地与MBLMBL结合，对补体结合，对补体MBLMBL途

17、径途径起抑制作用。起抑制作用。三、旁路激活途径三、旁路激活途径（alternative pathwayalternative pathway）识别与早期激活识别与早期激活某些细菌、革兰氏阴性菌的内毒素、某些细菌、革兰氏阴性菌的内毒素、酵母多糖、葡聚糖、凝聚的酵母多糖、葡聚糖、凝聚的IgAIgA和和IgG4IgG4以以及其他哺乳动物细胞，均可不通过及其他哺乳动物细胞，均可不通过C1qC1q的的活化，而直接活化，而直接“激活激活”旁路途径。上述成旁路途径。上述成分实际上是提供了使补体激活级联反应得分实际上是提供了使补体激活级联反应得以进行的接触表面。这种激活方式可不依以进行的接触表面。这种激活方式

18、可不依赖于特异性抗体的形成，从而在感染早期赖于特异性抗体的形成，从而在感染早期为机体提供有效的防御机制。为机体提供有效的防御机制。C3C3是启动旁路途径并参与其后级联反是启动旁路途径并参与其后级联反应的关键分子。在经典途径中或自发产应的关键分子。在经典途径中或自发产生的生的C3bC3b可与可与B B因子结合；血清中因子结合；血清中D D因子继因子继而将结合状态的而将结合状态的B B因子裂解成小片段因子裂解成小片段BaBa和和大片段大片段BbBb。BaBa释放入液相，释放入液相，BbBb仍附着于仍附着于C3bC3b，所形成的，所形成的C3bBbC3bBb复合物即是旁路途复合物即是旁路途径的径的C

19、3C3转化酶，其中转化酶，其中BbBb片段具有蛋白酶片段具有蛋白酶活性，可裂解活性，可裂解C3C3。旁路途径旁路途径C3C3转化酶水解转化酶水解C3C3生成生成C3aC3a和和C3bC3b，后者沉积在颗粒表面并与，后者沉积在颗粒表面并与C3bBbC3bBb结合形成结合形成C3bBb3bC3bBb3b，该复合物即为旁路途径的，该复合物即为旁路途径的C5C5转化酶转化酶，其功能与经典途径的，其功能与经典途径的C5C5转化酶转化酶C4b2b3bC4b2b3b类似类似，能够裂解，能够裂解C5C5，引起相同的末端效应。，引起相同的末端效应。后期激活后期激活C3bBbC3bBb极不极不稳定，可被稳定，可被

20、迅速降解。迅速降解。血清中的备血清中的备解素可与解素可与C3bBbC3bBb，并，并使之稳定。使之稳定。旁路途径的激活与调节具有两个重要的特点旁路途径的激活与调节具有两个重要的特点1.1.旁路途径是补体系统的重要放大机制旁路途径是补体系统的重要放大机制, ,产生的产生的C3bC3b分子再参与旁路激活途径，形成更多的分子再参与旁路激活途径，形成更多的C3C3转转化酶。化酶。2.2.旁路途径可以识别自己与非己旁路途径可以识别自己与非己 正常情况下正常情况下，体内不断产生低水平的，体内不断产生低水平的C3bC3b，少数，少数C3bC3b可结合可结合于颗粒表面。自身细胞表面的调节蛋白于颗粒表面。自身细

21、胞表面的调节蛋白( (如衰弱如衰弱变加速因子变加速因子) )可加速可加速C3C3转化酶（转化酶（C4b2C4b2b b、C3bBC3bBb b）降解；降解；微生物表面则缺乏此类调节蛋白，结合微生物表面则缺乏此类调节蛋白，结合于微生物表面的于微生物表面的C3bC3b与与B B因子形成稳定的因子形成稳定的C3bBC3bB，进而形成具有酶活性的进而形成具有酶活性的C3bBbC3bBb。 四、备解四、备解素启动的素启动的补体激活补体激活途径途径五、补体激活的共同末端效应五、补体激活的共同末端效应 MACMAC（membrane attack complex)membrane attack comple

22、x)的形成的形成 附着于胞膜表面附着于胞膜表面C5b-8C5b-8复合物复合物，可与，可与10-16(12-19)10-16(12-19)个个C9C9分子分子联结成联结成C5b-9, C5b-9, 即即MACMAC。电镜下。电镜下可见这种可见这种C9C9多聚体的特征性结多聚体的特征性结构，为中空的多聚构，为中空的多聚C9C9（poly-C9poly-C9）插入靶细胞的脂质双层膜，）插入靶细胞的脂质双层膜，形成一个内径为形成一个内径为1 1nmnm的小孔。的小孔。第三节第三节补体活化的调控补体活化的调控调控的意义调控的意义防止补体过度消耗防止补体过度消耗确保酶促反应发生在靶细胞确保酶促反应发生在

23、靶细胞表面表面, , 避免过量的生物活性物避免过量的生物活性物质引起的炎症反应质引起的炎症反应, ,使自身组使自身组织或细胞不受损伤织或细胞不受损伤 调控方式调控方式活化成分的衰变活化成分的衰变灭活物质的调节灭活物质的调节活化成分的活化成分的衰变衰变大多数补体活化后的产物极不稳定，如：大多数补体活化后的产物极不稳定，如： C3b,C4bC3b,C4b半衰期半衰期6060微秒微秒 C4b2bC4b2b的半衰期在的半衰期在37C37C为为5 5分钟分钟 C5bC5b半衰期在半衰期在37C37C为为2.32.3分钟分钟 C567C567半衰期半衰期0.10.1秒秒 C5a, C3a, C4aC5a,

24、 C3a, C4a可以被羧肽酶裂解可以被羧肽酶裂解灭活物质灭活物质（补体调节因子）的补体调节因子）的调节调节经典途径经典途径 旁路途径旁路途径补体激补体激活的调活的调节节C1C1C3C3转化酶转化酶C5C5转化酶转化酶MACMACa.a. C1C1抑制物（抑制物（C1 inhibitor, C1INHC1 inhibitor, C1INH） C1INHC1INH可有效地将与可有效地将与ICIC结合的结合的C1C1大分子解聚，与活大分子解聚，与活化的化的C1rC1r和和C1sC1s以共价键结合成稳定的复合物，使以共价键结合成稳定的复合物，使C1rC1r和和C1sC1s失去酶介正常底物的能力。失去

25、酶介正常底物的能力。b. C3b. C3转化酶的抑制转化酶的抑制 C4C4结合蛋白（结合蛋白（ C4binding protein, C4bpC4binding protein, C4bp）、补）、补体受体体受体1 1（complement receptor 1,CR1)complement receptor 1,CR1)、膜辅助蛋、膜辅助蛋白（白（membrane cofactor protein, MCPmembrane cofactor protein, MCP）、衰变加速）、衰变加速因子（因子（decay-accelerating factor, DAFdecay-accelerati

26、ng factor, DAF，即，即CD55CD55） ：C4bpC4bp是可溶性蛋白，其它均为属膜蛋白。它是可溶性蛋白，其它均为属膜蛋白。它们均可与们均可与C4bC4b结合，完全抑制结合，完全抑制C4bC4b与与C2C2结合，从而防止结合，从而防止经典途径经典途径C3C3转化酶即转化酶即C4b2bC4b2b的组装，并促进的组装，并促进I I因子对因子对C4bC4b的蛋白水解作用。的蛋白水解作用。I I因子具有丝氨酸蛋白酶的活性，可因子具有丝氨酸蛋白酶的活性，可将将C4bC4b酶解为无活性的酶解为无活性的iC3biC3b 。 H H因子、因子、MCPMCP、CR1CR1和和DAFDAF可与可与

27、B B因子或因子或BbBb因子竞争因子竞争结合结合C3bC3b，促进已形成的，促进已形成的C3C3转化酶解离，进而使转化酶解离，进而使C3bC3b被被I I因子酶解为无活性的因子酶解为无活性的iC3biC3b。 备解索备解索(properdin(properdin, P, P因子因子) )与与C3bBbC3bBb结合后发生结合后发生构象改变，可使构象改变，可使C3bBbC3bBb半寿期延长半寿期延长1010倍，从而加强倍，从而加强C3C3转化酶裂解转化酶裂解C3C3的作用。的作用。c. C5c. C5转化酶的抑制转化酶的抑制 CR1CR1和和H H因子与因子与C4b2b3bC4b2b3b中的中

28、的C3bC3b结合，促进结合，促进I I因子水因子水解解C3bC3b，生成无活性的，生成无活性的iC3biC3b。d. d. 膜攻击复合物形成的抑制膜攻击复合物形成的抑制 CD59CD59阻碍阻碍C5b,C5b,6,7,6,7,8 8与与C9C9结合，从而抑制结合，从而抑制MACMAC形成；形成； 同源限制因子同源限制因子(homologous restriction factor, (homologous restriction factor, HRF)HRF)，也称为，也称为C8C8结合蛋白结合蛋白(C8-binding protein)(C8-binding protein)，可，可干扰

29、干扰C9C9与与C8C8结合。结合。第四节第四节 补体受体补体受体补体受体补体受体1 1（CR1CR1）：属单链膜结合蛋白，）：属单链膜结合蛋白，与与C3bC3b和和C4bC4b有高度亲和性有高度亲和性补体受体补体受体2 2（CR2CR2）：属单链跨膜糖蛋白）：属单链跨膜糖蛋白补体受体补体受体3 3（CR3CR3）：）：iC3bRiC3bR、Mac-1Mac-1、CD11b/CD18CD11b/CD18补体受体补体受体4 4（CR4CR4）：）：P150.95P150.95、CD11c/CD18CD11c/CD18第五节第五节补体的生物学作用补体的生物学作用一、参与宿主早期抗感染免疫一、参与宿

30、主早期抗感染免疫补体系统活化后可通过溶解细胞、补体系统活化后可通过溶解细胞、细菌和病毒，发挥抗感染作用细菌和病毒，发挥抗感染作用补体活化过程中可产生多种具有补体活化过程中可产生多种具有炎症介质效应的活性片段，如炎症介质效应的活性片段，如C3aC3a、C4aC4a、C5aC5a等，参与炎症反应等，参与炎症反应增加血管通透性增加血管通透性IgIg与补与补体从血体从血管漏出管漏出M M 、PMNsPMNs及淋巴细及淋巴细胞游出，胞游出，杀细胞作杀细胞作用增强用增强二、维持机体内环境稳定二、维持机体内环境稳定 促进免疫复合物清除促进免疫复合物清除清除凋亡细胞清除凋亡细胞 3、清除免疫复合物清除凋亡细胞

31、的机制清除凋亡细胞的机制C1q、MBL、C3b等可与凋亡细胞的分子结合等可与凋亡细胞的分子结合三、连接天然免三、连接天然免疫和获得性免疫疫和获得性免疫第六节第六节 补体系统与疾病补体系统与疾病补体固有成分的遗传缺陷补体固有成分的遗传缺陷补体调节蛋白缺陷补体调节蛋白缺陷由一大群分子综合发挥作用由一大群分子综合发挥作用辅助免疫细胞和抗体发挥功能（辅助免疫细胞和抗体发挥功能（抗感染抗感染、维持机体内环境稳定、连接天然免疫和、维持机体内环境稳定、连接天然免疫和获得性免疫）获得性免疫）如何发挥作用：活化（酶的级联反应和如何发挥作用：活化（酶的级联反应和组装）组装）调节：调节：活化成分的衰变与灭活物质的调节活化成分的衰变与灭活物质的调节 某些补体固有成分对热不稳定，经某些补体固有成分对热不稳定，经5656 C C温温育育3030分钟即灭活，在室温下也很快失活，分钟即灭活，在室温下也很快失活，在在0-100-10 C C其活性仅能保持其活性仅能保持3-43-4天，因此补体天，因此补体应保存在应保存在-20 -20 C C以下。紫外线照射、机械振以下。紫外线照射、机械振荡或某些添加剂均有可能使补体破坏。荡或某些添加剂均有可能使补体破坏。The End