慢性白血病ppt课件.pptx

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1、CML诊断标准CML分期慢性期（CP）1. 外周血（PB)或骨髓（BM)中原始细胞10% 2. 没有达到诊断加速期或急变期的标准 加速期（AP） 1. 脾脏大小增加或WBC计数增高持续性白细胞10 x 109/L和/或增高或进行性脾肿大 2. 与治疗不相关的持续血小板减少（100 x 109/L) 或增高 1000 x 109/L 3. 克隆演变4. PB中嗜碱细胞 20% 5. PB或BM中原始细胞1019% （1-3易见于从CP进展至AP，4-5多提示AP进展至BP）急变期（BP） 1. PB或BM中原始细胞20% 2. 骨髓活检原始细胞集聚 3. 髓外原始细胞浸润病病 史史 特特 征征n

2、 女性，女性，38岁，因乏力、腹胀半月，岁，因乏力、腹胀半月，2009年年4月诊断为月诊断为CML-CPn 初始诊断检查结果：初始诊断检查结果： 全血细胞计数WBC：85109/LHb：68 g/LPlt：100109/L 骨髓细胞遗传学检测：46,XY,Ph+ 20/20 Bcr-Abl融合基因：73%。 Sokal：中危4疾病类型疾病类型治疗建议治疗建议慢性期慢性期一线一线 所有患者所有患者n伊马替尼伊马替尼400mg/d400mg/d二线二线 伊马替尼不耐受伊马替尼不耐受 伊马替尼疗效欠佳伊马替尼疗效欠佳 伊马替尼失败伊马替尼失败n达沙替尼或尼洛替尼达沙替尼或尼洛替尼n伊马替尼原有剂量继

3、续治疗或提高剂量；伊马替尼原有剂量继续治疗或提高剂量；达沙替尼或尼洛替尼达沙替尼或尼洛替尼n达沙替尼或尼洛替尼达沙替尼或尼洛替尼，进展至，进展至AP/BPAP/BP或存在或存在T315IT315I突变接受突变接受allo-HSCTallo-HSCT三线三线 达沙替尼或尼洛替尼疗效欠佳达沙替尼或尼洛替尼疗效欠佳 达沙替尼或尼洛替尼失败达沙替尼或尼洛替尼失败n继续达沙替尼或尼洛替尼治疗，有警告因素者（即，既往伊马继续达沙替尼或尼洛替尼治疗，有警告因素者（即，既往伊马替尼血液学耐药，突变）和替尼血液学耐药，突变）和EBMTEBMT危险评分危险评分2 2的患者可选择的患者可选择allo-HSCTall

4、o-HSCTnAllo-HSCTAllo-HSCT加速期和急变期加速期和急变期一线一线 未接受过未接受过TKITKI治疗患者治疗患者 二线二线 既往接受过伊马替尼治疗患者既往接受过伊马替尼治疗患者 n先予伊马替尼先予伊马替尼600mg600mg或或800mg800mg，存在伊马替尼不敏感突变的患者，存在伊马替尼不敏感突变的患者达沙替尼或尼洛替尼治疗达沙替尼或尼洛替尼治疗，之后，之后allo-HSCTallo-HSCTn先予达沙替尼或尼洛替尼先予达沙替尼或尼洛替尼，之后，之后allo-HSCTallo-HSCTELN推荐推荐CML的治疗的治疗Allo-HSCT：异基因造血干细胞移植；AP：加速期

5、；BP：急变期; EBMT：欧洲骨髓移植协作组；Baccarani M, et al. J Clin Oncol 2009;27:604151CML预后评估通过Sokal预后积分公式评估：Sokal 积分积分=exp0.0116(年龄-43.4岁岁)+0.0345(脾脏大小-7.51)+0.188(血小板/7002-0.563)+0.0887(外周血原始细胞-2.1)血小板计数（109L），年龄为岁数，脾大小为肋下厘米数 Sokal 积分临床意义低危低危1.2CML-CP治疗反应的定义治疗反应的定义 血液学反应（HR） 细胞遗传学反应（CyR）分子学反应（MR）*完全（CHR） 血小板计数45

6、0109/L 白细胞计数10109/L 外周血中无髓性不成熟细胞，嗜碱性粒细胞5% 骨髓中原始细胞90%CML治疗反应的监测治疗反应的监测血液学反应细胞遗传学反应分子学反应激酶突变分析频率 每周一次，直至确认达到稳定CHR 随后每3个月一次，除非有特殊要求 每3-6个月一次，直至确认达到CCyR 达CCyR后仍应每36月一次持续两年，随后每12个月一次 每3个月一次直到获得稳定MMR 随后应每6个月1次 若发现BCR/ABL转录本升高，应当每1-3月检测1次 未达预期疗效时有条件者进行检测方法 全血细胞计数和外周血目测分类 骨髓细胞遗传学分析 核型分析或荧光原位杂交法（FISH） Q-PCR检

7、测BCR-ABL转录本水平 PCR扩增BCR-ABL转录本后直接测序，HPLC, 或高分辨溶解曲线患者基本特征患者基本特征WBC (109/L)BCR-ABL (%)10080604020100%10%1%0.1%0.01%时间（月）时间（月）00%WBCBCR-ABL0612182430诊断：诊断：CML-CP细胞遗传学：细胞遗传学：46,XY,Ph+ (20/20)融合基因：融合基因：73%Sokal 评分评分: 中危中危治疗：伊马替尼治疗：伊马替尼 400mg qd IRIS研究中格列卫组八年总生存率85%预估预估8年总生存率为年总生存率为85%(仅考虑仅考虑CML相关死亡为相关死亡为9

8、3%)01020304050607080901000012243648607284961 8自随机分组开始的时间（月）自随机分组开始的时间（月）生存：与生存：与CML相关死亡相关死亡总生存总生存存活率（存活率（%）n=56 10年年OS 87.8% （与（与CML相关相关 90.1%）PFS 84.8%EFS 61.0%北医初诊CML-CP格列卫治疗十年OS 87.8%Survival FunctionVAR0000115614413212010896847260483624120Cum Survival1.0.9.8.7.6.5.4.3.2.10.0Survival FunctionCens

9、ored累积生存率时间（月）85.7%92.9%94.0%生存函数删失浙医初诊浙医初诊CML-CP格列卫治疗十年预估格列卫治疗十年预估OS 85.7%6 个月个月WBC (109/L)BCR-ABL (%)10080604020100%10%1%0.1%0.01%时间（月）时间（月）00%WBCBCR-ABL0612182430细胞遗传学：细胞遗传学：75% Ph+融合基因：融合基因：24%治疗：伊马替尼治疗：伊马替尼 400mg qdCHR / 95%) CHRNA6个月个月至少获得PCyR(Ph+ 35%) 35%)未获得 CyR(Ph+ 95%)NA12个月个月CCyRPCyR(Ph+

10、1-35%) 35%) MMR18个月个月MMR MMR CCyRNA任何时间任何时间疾病稳定或改善的MMR Loss of MMR Mutations 丧失CHR 丧失CCyR 突变 CCA/Ph+* 任何转录本水平的升高 CCA/Ph-?* CCA/Ph+ = Ph+细胞出现克隆性染色体异常；CCA/Ph+尽管发生于治疗过程中，但是它是诊断时的一个警惕因素（例如，克隆进展是治疗失败的一个标记物） 。需要进行两次连续性的细胞遗传学检测，并且需要在至少两个Ph细胞中发现同一CCA。 MMR指的是BCR-ABL1与ABL1或其他管家基因的比率；按照国际标准是 0.1%。 BCR-ABL1 激酶结

11、构域突变依然对伊马替尼敏感。 BCR-ABL1激酶结构域突变对伊马替尼不敏感。? CCA/Ph- = Ph-细胞出现克隆性染色体异常。CML-CP 伊马替尼疗效标准伊马替尼疗效标准伊马替尼治疗治疗失败：治疗失败：3月：月： 90%12月：月： PCyR18月：月： CCyR治疗任何时期：血液学复发丧失曾获得的细胞遗传学反应出现BCR-ABL激酶突变出现Ph+CE1.更换二代更换二代TKI，例如尼洛替尼例如尼洛替尼2.HSCT评估评估3.临床试验临床试验有效：有效：3月月： CHR6月：月： Minor CyR12月：月：PCyR18月：月：CCyR1.评估依从性2.评价药物相互作用3.考虑突变

12、分析下一阶段访视继续伊马替尼400mg QD治疗6个月时疗效欠佳，个月时疗效欠佳，CCyR，MMR，EFS和和FFS明显降低明显降低Castagnetti et al, on behalf of the GIMEMA CML WP, ASH 2009.98%55%98%62%6个月时，预估CCyR反应率6个月时，预估MMR反应率疗效欠佳疗效满意疗效欠佳疗效满意月月比例（%）比例（%）疗效欠佳疗效满意疗效欠佳疗效满意月月比例（%）比例（%）6个月时，不同治疗反应的无事件生存6个月时，不同治疗反应的无失败生存79%33%85%51%P0.0001P0.0001P0.0001P0.0001患患 者者

13、 回回 访访u服药史：不耐受：期间患者出现反复多次白细胞减少，予减量及停药治疗仍反复出现没有合并用药史uABL激酶突变点监测 无突变u患者暂不考虑换用二代药物治疗12 个月个月WBC (109/L)BCR-ABL (%)10080604020100%10%1%0.1%0.01%时间（月）时间（月）00%WBCBCR-ABL0612182430细胞遗传学：细胞遗传学：50% Ph+融合基因：融合基因：11%CHR / 95%) CHRNA6个月至少获得PCyR(Ph+ 35%) 35%)未获得未获得 CyR(Ph+ 95%)NA12个月CCyRPCyR(Ph+ 1-35%) 35%) MMR18

14、个月MMR MMR CCyRNA任何时间疾病稳定或改善的MMR Loss of MMR Mutations 丧失丧失CHR 丧失丧失CCyR 突变突变 CCA/Ph+*任何转录本水平的升高 CCA/Ph-CML-CP 伊马替尼疗效标准伊马替尼疗效标准伊马替尼治疗治疗失败：治疗失败：3月：月： 90%12月：月： PCyR18月：月： CCyR治疗任何时期：血液学复发丧失曾获得的细胞遗传学反应出现BCR-ABL激酶突变出现Ph+CE1.更换二代更换二代TKI，例如尼洛替尼例如尼洛替尼2.HSCT评估评估3.临床试验临床试验有效：有效：3月月： CHR6月：月： Minor CyR12月：月：PC

15、yR18月：月：CCyR1.评估依从性2.评价药物相互作用3.考虑突变分析下一阶段访视继续伊马替尼400mg QD治疗格列卫失败治疗选择格列卫失败治疗选择n 2009 欧洲白血病专家组（ELN）推荐NCCN 指南指南2012 V1 NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Chronic Myelogenous Leukemia. v.1.2012.12 个月个月WBC (109/L)BCR-ABL (%)10080604020100%10%1%0.1%0.01%时间（月）时间（月）00%WBCBCR-ABL0612182430CHR / P

16、CyRl换用二代换用二代TKI达希纳达希纳400mg bid 口服口服18 个月个月WBC (109/L)BCR-ABL (%)10080604020100%10%1%0.1%0.01%00%WBCBCR-ABL0612182430CHR / CCyR细胞遗传学：细胞遗传学：0% Ph+融合基因：融合基因：2.8%治疗：达希纳治疗：达希纳400mg bid，期，期间无复发出现的白细胞减少。间无复发出现的白细胞减少。 月月不同时机换用尼洛替尼，疗效差异明显不同时机换用尼洛替尼，疗效差异明显细胞遗传学复发时及时换用尼洛替尼，可获得更好的疗效HM Kantarjian, et al. Blood (

17、ASH Annual Meeting Abstracts), Nov 2009；114: 1129.Shan , et al. Haematologica 2010 ; 95(2):232-240.二代二代TKI二线治疗结果二线治疗结果患者百分比（%）85%89%59%59%44%44%28%35%这些数据来自非头对头的研究，不可进行显著性差异比较n A2101研究入选标准：耐药或不耐受研究入选标准：耐药或不耐受n 达沙替尼达沙替尼22研究入选标准：疗效不佳或不耐受研究入选标准：疗效不佳或不耐受达希纳 A2101试验N=321达沙替尼22剂量优化试验 100mg QDN=16724个月个月WB

18、C ( 109/L)BCR-ABL (%)10080604020100%10%1%0.1%0.01%00%WBCBCR-ABL0612182430CHR / CCyR月月细胞遗传学：细胞遗传学：0% Ph+融合基因：融合基因：0.03%治疗：达希纳治疗：达希纳400mg bid 结结 论论n 根据细胞遗传学和分子生物学随访结果，疗效欠佳患根据细胞遗传学和分子生物学随访结果，疗效欠佳患者及时更换二代者及时更换二代TKITKI尼洛替尼可获得快速的治疗反应。尼洛替尼可获得快速的治疗反应。n 格列卫治疗不耐受的患者应尽早换用格列卫治疗不耐受的患者应尽早换用2 2代代TKI TKI 。n 格列卫治疗失败

19、的患者疾病进展及死亡风险明显增加，格列卫治疗失败的患者疾病进展及死亡风险明显增加，建议及时换用建议及时换用2 2代代TKITKI。CML加速期加速期CML-AP&BC初始治疗初始治疗1.继续伊马替尼治疗继续伊马替尼治疗2.HSCT（如可行）（如可行）伊马替尼伊马替尼600mg QD回到慢性期回到慢性期HSCT（如可行）（如可行）临床研究（如可行）临床研究（如可行）CML急变期急变期1.HSCT（如可行）（如可行）2.无条件者伊马替尼无条件者伊马替尼或化疗或化疗伊马替尼伊马替尼600mg QD回到慢性期回到慢性期临床研究（如可行）临床研究（如可行）骨髓细胞学骨髓细胞学流式细胞检测流式细胞检测细胞

20、化学细胞化学过氧化物酶 TdT细胞遗传学细胞遗传学ALL诱导化疗诱导化疗+后后HSCT(如可行如可行)髓系髓系伊伊马马替替尼尼治治疗疗中中疾疾病病进进展展加速期加速期尼洛替尼尼洛替尼后后HSCT（如可行）（如可行）临床试验临床试验急变期急变期淋系淋系伊马替尼治疗中出现疾病进展的治疗伊马替尼治疗中出现疾病进展的治疗临床试验临床试验临床试验临床试验HSCT(如可行如可行)HSCT或或临床试验临床试验HSCT(如可行如可行)临床试验临床试验AML诱导化疗诱导化疗+HSCT(如可行如可行)CML不同分期伊马替尼耐药的发生率不同分期伊马替尼耐药的发生率 单中心数据：总耐药发生率随疾病进展而升高单中心数据

21、：总耐药发生率随疾病进展而升高 伊伊马马替替尼尼耐耐药药%Lahaye T, Riehm B, Berger U, et al. Cancer. 2005;103:1659-1669慢性期慢性期（400mg）（n=139）加速期加速期（400-600mg）（n=80）髓样变期髓样变期（400-600mg）（n=76）32IC50 范围范围 (ng/mL)伊马替尼伊马替尼尼洛替尼尼洛替尼达沙替尼达沙替尼未突变未突变153 - 4001180025 - 1160.9 - 4.1Q252H433 - 18418 - 371.7 - 2.8Y253F1114 - 527430 - 660.7 - 1.

22、5Y253H3800 - 10442238 - 6881.3 - 10E255K18733 - 590063 - 2992.8 - 6.6E255V3605 - 528296 - 3843.2 - 5.6D276G677191.3E279K110419 - 401.5F311L283 - 767120.7T315I3800 - 11800369 - 530069.3 - 500F317L620 - 442521 - 483.7 - 9.1M351T519 - 28914.1 - 20.10.6 - 0.8E355G1404NRNRF359V826 - 107748 - 931.1 - 1.4F

23、359C708NRNRL384M398 - 165221 - 222H396R1032 - 318622 - 290.7 - 1.5H396P850 - 253722 - 230.3 - 1.0F486S1609 - 536917 - 462.8 二代二代TKI抑制抑制BCR-ABL过表达及其突变过表达及其突变NR = not reported达沙替尼体外抑制未突变达沙替尼体外抑制未突变BCR-ABL的活性较的活性较IM强强325倍，较尼洛替尼强倍，较尼洛替尼强20倍；倍；达沙替尼达沙替尼可抑制几乎所有可抑制几乎所有IM耐药突变耐药突变(T315I除外除外)，全面克服伊马替尼耐药；，全面克服伊

24、马替尼耐药；Baccarani M, et al. J Clin Oncol 2009;27:60415133突变突变患者患者 (%)不同治疗策略的突变分类不同治疗策略的突变分类尼洛替尼尼洛替尼达沙替尼达沙替尼T315I14DDM351T12AAG250E12AAF359V9CAM244V9AAY253H8CAE255K7CBH396R7AAF317L6ACE355G4AAQ252H4BBE255V4CBE459K4AAF486S3AAL248V3AAD276G3AAE279K3AAY253F2BAF359C2CAF359I2BAA 对该对该TKI敏感敏感B 对该对该TKI敏感性降低，但对敏感

25、性降低，但对临床决策或无影响临床决策或无影响C 临床证据强烈建议更换为其临床证据强烈建议更换为其它它TKID 二代二代TKI无效无效最常见最常见少见少见伊马替尼治疗后对于各期伊马替尼治疗后对于各期CML或或Ph+ ALL进行突变检测（进行突变检测（n=386)Branford S, et al. Blood 2009;114:542635二代二代TKI抑制抑制BCR-ABL突变突变伊马替尼失败患者的药物治疗选择伊马替尼失败患者的药物治疗选择二代二代TKI*不耐受不耐受耐药耐药Baccarani M, et al. 2009;27(35):6041-6051.NCCN Clinical Prac

26、tice Guidelines in Oncology: Chronic Myelogenous Leukemia. v.1.2011. 选择达沙替尼：选择达沙替尼：n 存在存在 Y253H、E255K/V、F359C/V突变突变n 胰腺炎、糖尿病、电解质紊乱胰腺炎、糖尿病、电解质紊乱选择尼洛替尼：选择尼洛替尼：n 存在存在 F317L/L、V299L、T315A突变突变n 水钠潴留、胸腔积液、肺动脉高压、胸科病水钠潴留、胸腔积液、肺动脉高压、胸科病史、免疫病史、出血事件、心脏疾病病史史、免疫病史、出血事件、心脏疾病病史* 若为若为T315I突变，则选择突变，则选择allo-HSCT或临床试验

27、或临床试验伊马替尼非血液学不良反应的处理腹泻腹泻支持治疗支持治疗水肿水肿利尿，支持治疗利尿，支持治疗浆膜腔积液浆膜腔积液利尿，支持治疗，减量、暂停或中断治疗利尿，支持治疗，减量、暂停或中断治疗考虑超声心动图检测左室射血分数考虑超声心动图检测左室射血分数胃肠道反应胃肠道反应餐中服药并饮一大杯水送下餐中服药并饮一大杯水送下肌肉痉挛肌肉痉挛补钙，运动饮料补钙，运动饮料皮疹皮疹局部或全身应用类固醇激素，药物减量、药物减量、中局部或全身应用类固醇激素，药物减量、药物减量、中断用药或停药断用药或停药2级肝脏不级肝脏不良反应良反应暂停用药直至症状恢复至暂停用药直至症状恢复至1级，减量级，减量25%-33%（

28、不少于（不少于300mg）重新开始治疗）重新开始治疗评价其他可能具有肝毒性的药物，包括对乙酰氨基酚评价其他可能具有肝毒性的药物，包括对乙酰氨基酚可以考虑换用尼洛替尼或者参加临床试验可以考虑换用尼洛替尼或者参加临床试验尼洛替尼用药注意事项n 尼洛替尼使用前2小时及用药后1小时暂停进食。n 接受尼洛替尼导致患者猝死已有报道，对于低血钾、低血镁以及长QT综合症的患者应避免使用尼洛替尼。n 尼洛替尼治疗开 始前必须纠正血钾及血镁至支持水平，用药期间必须定期检测血钾、血镁水平。n 避免联合使用延长QT间期的药物，避免使用强的CYP3A4抑制剂。n 合并肝功能损伤的患者应减低剂量。n 重视ECG的监测，治

29、疗开始前应当进行ECG监测了解QT间期的基线水平，治疗开始后7天以及其后的治疗过程中需要定期行ECG监测，及时调整药物治疗。CML患者HSCT适应症n 新诊断的CML儿童和青年患者n Sokal评分高危而EBMT积分2的慢性期患者n 标准伊马替尼治疗失败的慢性期患者n 伊马替尼治疗中出现T315I突变的患者n 对二代TKI治疗反应欠佳、失败或不耐受的患者n 加速期或急变期的患者伊马替尼与异基因骨髓移植治疗慢性期伊马替尼与异基因骨髓移植治疗慢性期CMLCML的比较的比较5年的总生存率，伊马替尼治疗组明显高于移植（P0.0001）Bone Marrow Transplantation (2008) 42, 597600研究结果研究结果移植后的监测CCyRQ-PCR监测，监测，每每3个月个月1次，共次，共2年，年，随后每随后每6个月个月1次，共次，共3年年未缓解或复发未缓解或复发停止免疫抑制治疗并监测，停止免疫抑制治疗并监测，可考虑：可考虑：HSCT结果阳性结果阳性