免疫耐受及调节ppt课件.ppt

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1、第十二章 免疫耐受第十二章第十二章第十二章 免疫耐受目录 一、概述一、概述 二、二、免疫耐受的表现和形成免疫耐受的表现和形成 三、三、免疫耐受发生的机制免疫耐受发生的机制 四、四、免疫耐受与临床免疫耐受与临床医学医学第十二章 免疫耐受一、一、 概述概述3.3.免疫缺陷（免疫缺陷（ImmunodeficiencyImmunodeficiency） 非特异性低应答或无应答状态。非特异性低应答或无应答状态。2.2.免疫抑制免疫抑制(Immunological Suppression) (Immunological Suppression) 机体在后天外界因素的影响下，对所有抗原机体在后天外界因素的影

2、响下，对所有抗原的免疫应答能力下调或丧失。的免疫应答能力下调或丧失。1.Immunological tolerance:1.Immunological tolerance: 指机体免疫系统接受某种抗原作用后产指机体免疫系统接受某种抗原作用后产生的特异性无应答状态生的特异性无应答状态第十二章 免疫耐受 4. 4. 耐受原耐受原-引起免疫耐受的抗原引起免疫耐受的抗原 自身组织抗原自身组织抗原 天然诱导耐受；天然诱导耐受； 非自身抗原非自身抗原( (如细菌、病毒、毒素、异种如细菌、病毒、毒素、异种个体组织抗原等个体组织抗原等) ) 免疫原免疫原 特异性免特异性免疫应答疫应答 耐受原耐受原 无特异性免

3、疫应答无特异性免疫应答第十二章 免疫耐受二、二、 免疫耐受的表现和形成免疫耐受的表现和形成 Owen观察观察: 1. 天然耐受天然耐受第十二章 免疫耐受异卵双生的牛异卵双生的牛第十二章 免疫耐受2. 人工免疫耐受人工免疫耐受第十二章 免疫耐受嵌合体（嵌合体（chimaeric）小鼠）小鼠第十二章 免疫耐受3 3、后天免疫耐受形成的条件、后天免疫耐受形成的条件1.抗原因素2.机体因素第十二章 免疫耐受1.抗原因素低带耐受低带耐受抗原剂量抗原剂量剂量过低剂量过低剂量过高剂量过高诱导应答细胞凋亡诱导应答细胞凋亡或诱导或诱导Treg活化活化抑制免疫应答抑制免疫应答高带耐受高带耐受不足以激活不足以激活T

4、 T及及B B细胞细胞第十二章 免疫耐受抗原的剂量抗原的剂量 小剂量小剂量TD-Ag TD-Ag T T细胞耐受细胞耐受 大大剂量剂量TD-AgTD-Ag T T细胞和细胞和B B细胞耐受细胞耐受 大剂量大剂量TI-Ag TI-Ag B B细胞耐受细胞耐受 小剂量小剂量TI-Ag TI-Ag 不耐受不耐受第十二章 免疫耐受Low zone toleranceHigh zone tolerance抗体的应答抗体的应答第十二章 免疫耐受 低带耐受和高带耐受的主要特征低带耐受和高带耐受的主要特征 低带耐受低带耐受 高带耐受高带耐受诱生抗原诱生抗原 小剂量小剂量TDTD抗原抗原 大剂量大剂量TDTD或

5、或TITI抗原抗原参与细胞参与细胞 T T细胞细胞 T T和和B B细胞细胞产生速度产生速度 快，快，1 1天天 慢，慢，8 81515天天持续时间持续时间 长长,120,120135135天天 短，短，40405050天天第十二章 免疫耐受10-210-111010210310410520406080100adultNewborn Host age and antigen dose affect toleranceDose of tolerance(ug)% of controlresponse第十二章 免疫耐受T细胞细胞:所需抗原量低，所需抗原量低，耐受持续时间长（数月耐受持续时间长（数月

6、数年）数年）B细胞细胞:较大剂量的抗原较大剂量的抗原持续时间短（数周）持续时间短（数周）第十二章 免疫耐受1 2 310 11 12 13 14140 150 d耐受耐受Tcells(10ug)Spleed B cells1-10mgBone marrowB cellsTolerance in T and B cells第十二章 免疫耐受抗原因素(2)(2)抗原类型抗原类型(3)(3)抗原免疫途径抗原免疫途径蛋白单体蛋白单体: :结构简单、分子小、亲缘关系近结构简单、分子小、亲缘关系近 易诱易诱 发免发免疫耐受，如血清蛋白、多糖和脂多糖疫耐受，如血清蛋白、多糖和脂多糖口服抗原易导致全身耐受口服

7、抗原易导致全身耐受第十二章 免疫耐受抗原因素(5)(5)抗原表位特点抗原表位特点(6)(6)抗原变异抗原变异 鸡卵溶菌酶鸡卵溶菌酶(天然天然,含含N端表位端表位)诱导诱导Treg 细细 胞活化胞活化 致免疫耐受；致免疫耐受； 鸡卵溶菌酶（去除鸡卵溶菌酶（去除N端端3个氨基酸）个氨基酸）诱导诱导Th细胞活化细胞活化 辅助辅助B细胞产生细胞产生Ab。第十二章 免疫耐受2.2.机体方面的因素机体方面的因素 1) 1) 免疫系统的成熟程度免疫系统的成熟程度 2) 2) 动物的种属和品系动物的种属和品系 (1) (1) 不同种属：不同种属： 大鼠和小鼠：胚胎期和新生期易建立免疫耐受；大鼠和小鼠：胚胎期和

8、新生期易建立免疫耐受； 家兔、有蹄类和灵长类：胚胎期可诱导免疫耐受。家兔、有蹄类和灵长类：胚胎期可诱导免疫耐受。(2) (2) 同一种属不同品系：同一种属不同品系： HGG(0.1mg)HGG(0.1mg) C57BL/6 C57BL/6小鼠小鼠 产生耐受性；产生耐受性； HGG(1.0mg)HGG(1.0mg) A/J A/J小鼠小鼠 产生耐受性；产生耐受性； HGG(10mg)HGG(10mg) BALB/cBALB/c小鼠小鼠 产生耐受性。产生耐受性。第十二章 免疫耐受Immunologic features of toleranceIt is an antigen-induced, a

9、ctive processit is antigen specificit can exist in B cells, T cells or bothits easier to induce and lasts longer in T cells than in B cell第十二章 免疫耐受三、三、 免疫耐受机制免疫耐受机制1.中枢耐受中枢耐受克隆消除克隆消除自身抗原自身抗原共同组织抗原共同组织抗原组织特异性抗原组织特异性抗原第十二章 免疫耐受中枢耐受中枢耐受TBTB细胞发育中细胞发育中细胞凋亡，致克隆消除细胞凋亡，致克隆消除减少生后自身免疫病的发生减少生后自身免疫病的发生遇到自身抗原遇到自

10、身抗原第十二章 免疫耐受中枢耐受中枢耐受APCTMHC:自身抗原自身抗原体内各组织细胞共体内各组织细胞共同自身抗原同自身抗原高亲和力结合高亲和力结合(阴性选择阴性选择)第十二章 免疫耐受Negative selection of B cells inbone marrowapoptosisBIgM第十二章 免疫耐受中枢耐受中枢耐受 自身免疫调节基因（自身免疫调节基因（autoimmune regulator gene,AIRE）编码蛋白。）编码蛋白。 胸腺髓质上皮细胞表达：部分内分泌相关胸腺髓质上皮细胞表达：部分内分泌相关蛋白蛋白胰岛素、甲状腺球蛋白，胰岛素、甲状腺球蛋白，调控第十二章 免疫耐

11、受2.外周耐受外周耐受克隆清除及免疫克隆清除及免疫忽视（忽视（immunological ignorance）若若AgAg浓度适宜浓度适宜, ,但组织细胞不表达协同刺激分子但组织细胞不表达协同刺激分子免免疫疫忽忽视视体内各组织细胞特体内各组织细胞特异自身抗原异自身抗原自身反应性自身反应性T细胞细胞与与自身抗原自身抗原并存并存状态状态低亲和力低亲和力高亲和力高亲和力克隆清除克隆清除绝大多数组织特异性抗原浓度太低，绝大多数组织特异性抗原浓度太低，第十二章 免疫耐受无能状态（无能状态（clonal anergy)或凋亡或凋亡克隆清除克隆清除长期存活长期存活IL-2活化活化分化为分化为效应细胞效应细胞

12、克隆无能及不活化克隆无能及不活化APCAPC不表达第二信号不表达第二信号第十二章 免疫耐受2.外周耐受外周耐受. .免疫调节细胞的作用免疫调节细胞的作用 CD4CD4+ +CD28CD28+ +Foxp3Foxp3+ + TregTreg 自然调节细胞自然调节细胞 直接直接 诱导调节细胞诱导调节细胞 分泌分泌IL-10IL-10、TGF-TGF-. . 细胞因子的作用细胞因子的作用 自身反应性自身反应性T/B细胞细胞IL-7/BAAF存活、有限增殖、维持库容存活、有限增殖、维持库容第十二章 免疫耐受2.外周耐受 信号转导障碍信号转导障碍负调控分子负调控分子与免疫耐受与免疫耐受细胞膜细胞膜FcR

13、ITIM抑制抑制BCRPLynSHP-1/SHPLynCTLA-4PD-1缺陷缺陷自身免疫病自身免疫病第十二章 免疫耐受免疫隔离免疫隔离APCT免疫免疫隔离部位隔离部位生理屏障生理屏障抑制性细胞因子抑制性细胞因子PD-1负调控负调控第十二章 免疫耐受四、免疫耐受与临床医学四、免疫耐受与临床医学1 1、建立全身耐受、建立全身耐受治疗治疗 移植器官移植器官超敏反应超敏反应自身免疫病自身免疫病 第十二章 免疫耐受1、建立全身耐受 方法：方法： 1. 口服免疫原口服免疫原 2. 静脉注射抗原静脉注射抗原 3. 移植骨髓及胸腺移植骨髓及胸腺 4. 转染基因：供者基因转染受者转染基因：供者基因转染受者 5 . 脱敏治疗脱敏治疗 6. 防止感染防止感染 7 . 诱导特异诱导特异Treg细胞细胞 8 . 自身抗原肽拮抗剂自身抗原肽拮抗剂第十二章 免疫耐受2、打破免疫耐受、打破免疫耐受 疾病疾病 : : 肿瘤肿瘤 慢性感染慢性感染第十二章 免疫耐受2、 打破免疫耐受打破免疫耐受方法方法: :1.1.免疫原及免疫应答分子免疫原及免疫应答分子2.2.抗免疫抑制分子及调节抗免疫抑制分子及调节T T细胞细胞3.3.细胞因子及其抗体的合理使用细胞因子及其抗体的合理使用4.4.抗感染抗感染, ,抑制拮抗分子产生抑制拮抗分子产生