药厂制药工艺验证素材ppt课件.ppt

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1、1工艺验证2本节内容v工艺验证介绍工艺验证介绍v验证文件介绍验证文件介绍v工艺验证示例工艺验证示例3什么是验证什么是验证? ?v证明任何证明任何程序程序、生产过程、设备、物料、活动生产过程、设备、物料、活动或系统或系统确实能导致预期结果的有文件证明的系列确实能导致预期结果的有文件证明的系列活动（中国活动（中国GMPGMP）生产工艺生产工艺 系指通过一项作业或一系列作业并与设备系统、人员、文件及环境有关的将原料转变为成品(包括原料药或成品制剂)的过程。4工艺验证建立书面的证据，高度保证规定的工艺能始终如一地生产出符合预期标准和质量属性的产品(FDA1987）书面化的证据，证明工艺在所建立的参数范

2、围内能有效和重复生产出符合预期标准和质量属性的医药产品。(EU 2001)规定的工艺能始终如一地生产出符合预期标准和质量属性的产品。（PIC/S 2001）5什么是工艺验证什么是工艺验证? ?工艺验证工艺验证 能够很好地确保特定的工艺始终可以生产能够很好地确保特定的工艺始终可以生产出符合预定规格和质量标准的产品的证明文出符合预定规格和质量标准的产品的证明文件。件。6什么是工艺验证什么是工艺验证? ?v工艺验证是工艺验证是GMPGMP实施中的重要一部分内容实施中的重要一部分内容；v验证不是被用于作为不合理工艺操作的借口：验证不是被用于作为不合理工艺操作的借口：灌装原液的过长时间储存；灌装原液的过

3、长时间储存；产品包装的不合理储存；产品包装的不合理储存；过滤器的超长时间使用；过滤器的超长时间使用；7为什么要进行工艺验证？为什么要进行工艺验证？v保证产品安全有效，保护病人生命保证产品安全有效，保护病人生命及健康及健康v符合法律法规的要求符合法律法规的要求v降低质量成本降低质量成本v工艺优化工艺优化8工艺验证的成本与收益工艺验证的成本与收益高额的验证成本，隐性但巨大的商业效益高额的验证成本，隐性但巨大的商业效益员工对生产工艺更好地了解员工对生产工艺更好地了解, ,提高工作效率提高工作效率减少偏差发生率，降低返工减少偏差发生率，降低返工/ /退货的批次，退货的批次，避免召回避免召回更高的一次性

4、正确率更高的一次性正确率 9我们怎样进行工艺验证？我们怎样进行工艺验证？v工艺验证十大原则：工艺验证十大原则：1)1)充分的验证准备工作充分的验证准备工作2)2)工艺验证并非试验工艺验证并非试验3)3)必须对验证工艺深刻理必须对验证工艺深刻理解解4)4)确定验证对象和范围确定验证对象和范围5)5)确定关键工艺参数确定关键工艺参数6)6)确定验证批次确定验证批次7)7)确定取样计划确定取样计划8)8)确定测试项目确定测试项目9)9)明确责任明确责任10)10)讨论讨论101 1）充分的准备工作）充分的准备工作v有完善的操作说明书；有完善的操作说明书；v分析方法经过验证；分析方法经过验证；v关键检

5、测仪器经过校验；关键检测仪器经过校验；v生产设备设施生产设备设施/ /公共服务系统经过验证；公共服务系统经过验证；v现场有批生产记录现场有批生产记录v操作人员经过培训，并获得相应资质；操作人员经过培训，并获得相应资质；v完成实验性工作完成实验性工作112 2）工艺验证并非实验）工艺验证并非实验v验证的目的在于建立工艺的一致性；验证的目的在于建立工艺的一致性；v验证中的相关工艺参数必须进行良好的定义；验证中的相关工艺参数必须进行良好的定义；v验证发现参数偏差后的处理验证发现参数偏差后的处理123 3）必须对验证工艺深刻理解）必须对验证工艺深刻理解v对于工艺的理解直接影响到工艺验证执行对于工艺的理

6、解直接影响到工艺验证执行v下列内容非常重要下列内容非常重要整个工艺分为几个阶段；整个工艺分为几个阶段；每个阶段需要达成哪些目标；每个阶段需要达成哪些目标；如何对这些目标进行衡量；如何对这些目标进行衡量；有哪些因素会对过程的结果造成影响。有哪些因素会对过程的结果造成影响。134 4）确定验证对象和范围）确定验证对象和范围v确定验证范围确定验证范围列出所有的产品清单，包括不同的规格列出所有的产品清单，包括不同的规格列出所有的工艺流程列出所有的工艺流程列出所涉及的所有生产设备和介质列出所涉及的所有生产设备和介质v明确验证的起点与终点明确验证的起点与终点例：对于一个冻干粉针剂生产工艺，是否将配液例：对

7、于一个冻干粉针剂生产工艺，是否将配液/ /灌装灌装/ /过滤分别作为过滤分别作为 1, 2 1, 2项或是项或是 3 3项工艺进行项工艺进行验证验证? ?14确定验证对象和范围确定验证对象和范围v工艺验证又是产品验证，不同的产品必须分别进行验工艺验证又是产品验证，不同的产品必须分别进行验证。证。对于同一种产品存在不同的浓度或灌装规格，则需对于同一种产品存在不同的浓度或灌装规格，则需要根据列出的表格进行风险评估，减少工作量。要根据列出的表格进行风险评估，减少工作量。v明确验证的范围，待验证工艺是否包括其他工艺明确验证的范围，待验证工艺是否包括其他工艺例如冻干粉针剂其灌装部件的灭菌工艺例如冻干粉针

8、剂其灌装部件的灭菌工艺例如冻干粉针剂的灯检例如冻干粉针剂的灯检155 5）确定关键工艺参数）确定关键工艺参数关键工艺参数：能够影响关键工艺属性的参数关键工艺参数：能够影响关键工艺属性的参数关键工艺指标：产品可以衡量的属性，这个属关键工艺指标：产品可以衡量的属性，这个属性将影响产品的安全，有效性将影响产品的安全，有效。举例：以一个特定的配液工艺来说，溶液温度举例：以一个特定的配液工艺来说，溶液温度必须严格进行控制；如果温度过高，将可能导必须严格进行控制；如果温度过高，将可能导致产品的变性降解致产品的变性降解关键工艺参数关键工艺参数 = = 温度温度关键工艺指标关键工艺指标 = = 降解产物限度降

9、解产物限度165 5）确定关键工艺参数）确定关键工艺参数v可以从以下各方面确定和获得各类相关参数：可以从以下各方面确定和获得各类相关参数：进行新产品研发的相关部门；进行新产品研发的相关部门；以往的生产加工经验；以往的生产加工经验；厂房、设备设施的相关数据。厂房、设备设施的相关数据。175 5）确定关键工艺参数）确定关键工艺参数v关键工艺参数应经受恶劣条件挑战，以此证明其关键工艺参数应经受恶劣条件挑战，以此证明其工艺适用性工艺适用性v用风险评估的方法确定恶劣条件，而非简单的挑用风险评估的方法确定恶劣条件，而非简单的挑战所有关键参数的极限战所有关键参数的极限v恶劣条件应是发生概率较大的情况，不是百

10、年一恶劣条件应是发生概率较大的情况，不是百年一遇的情况遇的情况186 6）确定验证批次）确定验证批次v同一工艺所有品种及规格必须得到验证同一工艺所有品种及规格必须得到验证v验证批量应与商业批相同或具有代表性验证批量应与商业批相同或具有代表性v通常对于一个工艺，至少通常对于一个工艺，至少3 3批验证批被认为是批验证批被认为是可接受的可接受的197 7）确定取样计划）确定取样计划v取样地点取样地点v取样方式取样方式v取样工具取样工具v样品数目样品数目v样品规格样品规格v样品标签样品标签v样品储存样品储存208 8）确定测试计划）确定测试计划v一般是以加强的方式，测试更密集一般是以加强的方式，测试更

11、密集v应至少涵盖将来例行检测项目应至少涵盖将来例行检测项目v可接受的标准必须是：可接受的标准必须是：清晰明了清晰明了可操作性强可操作性强条理清楚条理清楚相关性强相关性强219 9）明确责任）明确责任在验证开始时明确职责，并文件化在验证开始时明确职责，并文件化v谁组织验证谁组织验证v谁组织生产谁组织生产v谁对样品进行检测谁对样品进行检测v谁对结果进行汇报谁对结果进行汇报v谁撰写相关报告谁撰写相关报告229 9）明确责任）明确责任姓名姓名职位职位职责职责*工艺主管工艺主管负责准备验证方案及报告，协调验证活动负责准备验证方案及报告，协调验证活动*实验室主管实验室主管 负责验证中样品微生物项目及化学项

12、目测试负责验证中样品微生物项目及化学项目测试*生产主管生产主管负责组织验证中的生产，取样负责组织验证中的生产，取样*校验主管校验主管负责相应仪表，工具的校验负责相应仪表，工具的校验*QA主管主管负责保证活动符合质量体系并正确被记录负责保证活动符合质量体系并正确被记录*技术经理技术经理负责审核和批准验证方案及报告负责审核和批准验证方案及报告*生产经理生产经理负责审核和批准验证方案及报告负责审核和批准验证方案及报告*QA/QC经理经理 负责审核和最终批准验证方案及报告负责审核和最终批准验证方案及报告231010）讨论）讨论v讨论对于工艺验证的成败有着直接影响讨论对于工艺验证的成败有着直接影响v建立

13、一个跨功能的验证团队讨论验证方案建立一个跨功能的验证团队讨论验证方案QA: GMP与检测资源方面稳定性:可能需要制订额外的稳定性检测方案生产: 资源、时间表等法规规范 : 相关的法规规范产品工艺: 在引进新产品新工艺时尤其重要v确保所有相关人员在制订草案的时候就参与咨询讨论确保所有相关人员在制订草案的时候就参与咨询讨论24工艺验证与变更控制工艺验证与变更控制v工艺验证所标明的只是验证当时的一种状态；工艺验证所标明的只是验证当时的一种状态；v工艺验证实际是广义上的一个取样活动工艺验证实际是广义上的一个取样活动v验证状态的保持需要通过变更控制来实现：验证状态的保持需要通过变更控制来实现：验证状态的

14、改变一般作为变更控制的一部分验证状态的改变一般作为变更控制的一部分进行评估。进行评估。如有规范的变更控制及产品评价，则不需要如有规范的变更控制及产品评价，则不需要工艺再验证工艺再验证25再验证再验证v一般使用的频率较低；仅适用于一些成熟产品一般使用的频率较低；仅适用于一些成熟产品v当发生以下情况时，需要进行再验证当发生以下情况时，需要进行再验证 ：重复发生的无原因的产品质量偏差；重复发生的无原因的产品质量偏差；在在APR / PQR APR / PQR 或其他回顾总结性文件中发现或其他回顾总结性文件中发现的不良趋势。的不良趋势。v通常以信息回顾的形式体现，回顾范围包括分通常以信息回顾的形式体现

15、，回顾范围包括分析数据，工艺参数，设备情况析数据，工艺参数，设备情况26工艺验证与风险管理工艺验证与风险管理v利用风险识别，识别需要验证的工艺，工艺的利用风险识别，识别需要验证的工艺，工艺的范围，其他牵涉的工艺范围，其他牵涉的工艺v评估风险确定关键工艺参数评估风险确定关键工艺参数v验证结束后，评估风险确定后续行动方案，以验证结束后，评估风险确定后续行动方案，以控制风险，减少风险控制风险，减少风险v通过验证后的培训分享已知的风险通过验证后的培训分享已知的风险27有关工艺验证的讨论有关工艺验证的讨论工艺验证批和正常生产批的区别工艺验证批和正常生产批的区别工艺验证批通常是工艺验证批通常是 3 3 批

16、批工艺验证批的工艺验证批的测试样品数量和项目远远大于正常远远大于正常生产批生产批工艺验证批完成后通常会对批生产记录进行更新工艺验证批完成后通常会对批生产记录进行更新28 有关工艺验证的讨论有关工艺验证的讨论验证材料的准备验证材料的准备生产材料的费用是庞大的生产材料的费用是庞大的必须保证至少必须保证至少 3 3批的生产批的生产批次量和正式生产相适应批次量和正式生产相适应测试材料的费用也是庞大的测试材料的费用也是庞大的材料的交货期必须考虑材料的交货期必须考虑29验证文件验证文件v与验证工作同样重要；与验证工作同样重要；v必须始终如一的保证高标准管理；必须始终如一的保证高标准管理；v是每次检查都会关

17、注的一类文件；是每次检查都会关注的一类文件；v为产品的生产和质量提供根本的支持和保证；为产品的生产和质量提供根本的支持和保证；v需要有相关验证文件的需要有相关验证文件的模板30验证文件验证文件v必须确保必须确保: :所使用的及编写的文件必须与所使用的及编写的文件必须与SOPSOP所规定的所规定的要求相一致；要求相一致；相关文件作者必须经过良好的培训；相关文件作者必须经过良好的培训；撰写文件应使用标准的模板。撰写文件应使用标准的模板。v作者必须对文件的内容及所选用的标准，例如：作者必须对文件的内容及所选用的标准，例如：语法、拼写等负责。语法、拼写等负责。31验证文件验证文件v建议广泛使用建议广泛

18、使用 检查清单检查清单验证结束后立即完成；验证结束后立即完成；有相关负责人签名及日期；有相关负责人签名及日期；v如果检查清单被复制使用，原始版本必须与报告一如果检查清单被复制使用，原始版本必须与报告一起保存并且说明相关复印件的使用情况。起保存并且说明相关复印件的使用情况。v如果文件进行电子批准，每个检查清单都应保证被如果文件进行电子批准，每个检查清单都应保证被审核到审核到32验证报告验证报告v推荐推荐对于数据进行总结，尤其是文件进行电子批准，对于数据进行总结，尤其是文件进行电子批准，而数据采用纸面记录时。而数据采用纸面记录时。报告应覆盖验证程序的所有要求报告应覆盖验证程序的所有要求总结所有发生

19、的偏差总结所有发生的偏差必须要有明确清晰的结论必须要有明确清晰的结论对于后续行动有一定的建议对于后续行动有一定的建议33验证报告验证报告v避免避免使用使用俚语或者缩写语俚语或者缩写语却不给予任何注释；却不给予任何注释；在原始数据记录表格上留下空白栏，如果确实没在原始数据记录表格上留下空白栏，如果确实没有相关数据，应该写上有相关数据，应该写上N/AN/A; ;使用主观臆断的数据使用主观臆断的数据 ；在需要大量后续行动的情况下却没有相应的计划。在需要大量后续行动的情况下却没有相应的计划。34工艺验证方案模板工艺验证方案模板v概述概述v目的目的v时间安排时间安排v人员职责人员职责v工艺描述工艺描述v

20、可接受标准可接受标准v验证中偏差处理策略验证中偏差处理策略v验证细节验证细节v培训培训v报告报告v术语术语v参考文献参考文献351 1：概述概述v概述相关的产品概述相关的产品v概述验证的理由概述验证的理由v概述概述IQ,OQIQ,OQ及其他验证情况，概述进行工艺验证及其他验证情况，概述进行工艺验证的前提条件的前提条件361:1:项目概述项目概述项目概述对于类似引进新产品项目时是必要的项目概述对于类似引进新产品项目时是必要的v对整个项目进行概述；对整个项目进行概述；v明确标明项目的起点与终点；明确标明项目的起点与终点；v着重强调可能会影响验证策略的方面着重强调可能会影响验证策略的方面v列出所有相

21、关的验证计划列出所有相关的验证计划372 : 2 : 目的目的阐述此次验证活动的目的阐述此次验证活动的目的可以有数个目的可以有数个目的简洁明了，清晰易懂简洁明了，清晰易懂383:3:时间安排时间安排v注明标志性事件；注明标志性事件；v注明大致的时间安排；注明大致的时间安排；v推荐使用推荐使用 Gantt chart(Gantt chart(甘特图）。甘特图）。394:4:人员职责人员职责v列出所有参与项目的重要人员列出所有参与项目的重要人员最好同时注明其职位；最好同时注明其职位；v对具体的职责权限进行定义对具体的职责权限进行定义vQA QA 必须包括在内必须包括在内405:5:工艺描述工艺描述

22、v对于所需要验证的工艺进行描述对于所需要验证的工艺进行描述原料清单（原料清单（BOM)BOM)原料的存储条件原料的存储条件 生产工艺流程图生产工艺流程图 生产设备生产设备生产工艺详述生产工艺详述需要的需要的SOPSOP清单清单416:6:可接受标准可接受标准v一般接受标准及特定接受标准一般接受标准及特定接受标准v一般接受标准（一般接受标准（适合于所有验证）适合于所有验证）进行测试并在方案上签字的人员，进行测试并在方案上签字的人员，应当应当在签名清单在签名清单上签名登记上签名登记。所有预先设定的行动都已经完成所有预先设定的行动都已经完成所有检查清单应当填写完整，签字，注明日期并且所有检查清单应当

23、填写完整，签字，注明日期并且经过批准。经过批准。偏差以及纠偏行动应有文件记录。偏差以及纠偏行动应有文件记录。42v特定接受标准（适合于本次验证）特定接受标准（适合于本次验证）专门针对此次工艺验证项目专门针对此次工艺验证项目通常在验证细节中体现通常在验证细节中体现通常是一些工艺参数或者产品质量属性的范围通常是一些工艺参数或者产品质量属性的范围6:6:可接受标准可接受标准437:7:偏差处理偏差处理v阐述验证中发生偏差后如何处理阐述验证中发生偏差后如何处理次要偏差次要偏差: :主要偏差主要偏差: :不作考虑的偏差不作考虑的偏差448 8：验证细节验证细节v描述所需用到的文件描述所需用到的文件BPR

24、BPR版本，版本，BARBAR版本版本v描述验证批次，批次量描述验证批次，批次量v描述需要进行的关键属性测试描述需要进行的关键属性测试v描述需要进行的取样计划描述需要进行的取样计划v描述特定可接受标准描述特定可接受标准v可以采用大量的可以采用大量的checklistchecklist作为附件作为附件459:9:培训培训v确定需要哪些培训。确定需要哪些培训。v确定培训的日程计划安排确定培训的日程计划安排。v一般在验证前和验证后均需要培训一般在验证前和验证后均需要培训4610:10:报告报告v规定一个验证报告的准备是必要的规定一个验证报告的准备是必要的v特定情况下，每批验证批做完可以单独准备一个验

25、特定情况下，每批验证批做完可以单独准备一个验证总结。证总结。47ChecklistChecklistv总结清单总结清单v必要条件检查清单必要条件检查清单v偏差总结清单，偏差登记表偏差总结清单，偏差登记表v签名清单签名清单v培训记录培训记录v仪器仪表校验清单仪器仪表校验清单v关键属性检查清单关键属性检查清单v分析方法检查清单分析方法检查清单48制剂工艺验证项目实例分析制剂工艺验证项目实例分析49v建立一验证小组，人员包括实验室，建立一验证小组，人员包括实验室，QAQA，生产，工艺，生产，工艺，设备维修设备维修v制定验证计划制定验证计划 确定职责确定职责 确定验证前提条件确定验证前提条件 确定验证

26、对象及范围确定验证对象及范围 确定关键工艺参数确定关键工艺参数 确定验证批次确定验证批次 确定取样计划确定取样计划 确定测试计划确定测试计划50待验证工艺待验证工艺无菌冻干粉针工艺，待验证工艺从无菌冻干粉针工艺，待验证工艺从配液开始至冻干结配液开始至冻干结束束，验证范围包括：配液工艺，过滤工艺，储液工艺，验证范围包括：配液工艺，过滤工艺，储液工艺，灌装工艺，冻干工艺，无菌工艺灌装工艺，冻干工艺，无菌工艺验证目的验证目的证明该无菌冻干粉针工艺是稳定，可行的。证明该无菌冻干粉针工艺是稳定，可行的。证明所生产无菌冻干针剂能够始终如一的符合内控标准证明所生产无菌冻干针剂能够始终如一的符合内控标准和法定

27、标准。和法定标准。关键参数符合可接受标准。关键参数符合可接受标准。51v关键工艺参数：关键工艺参数： 冻干工艺条件冻干工艺条件 系统的清洁程度系统的清洁程度 溶液过滤效率溶液过滤效率 溶液溶液PHPH 灌装量灌装量 有效的无菌过滤有效的无菌过滤v验证批：验证批：3 3批批52关键质量指标关键质量指标关键工艺参数关键工艺参数测试及取样方法测试及取样方法测试的书面记录测试的书面记录粉饼外观粉饼外观冻干工艺条件冻干工艺条件在冻干好的产品中在冻干好的产品中取来自于灌装过程取来自于灌装过程的开始，中间和结的开始，中间和结束的样品进行检查束的样品进行检查成品批化验记录工艺验成品批化验记录工艺验证批证批1

28、1，2 2，3 3产品冻干后产品冻干后粉饼外观检查记录粉饼外观检查记录溶液粒子状况溶液粒子状况系统的清洁程度系统的清洁程度溶液过滤效率。溶液过滤效率。BPRBPR规定的日常清洁检查。规定的日常清洁检查。溶液过滤的开始，中间及溶液过滤的开始，中间及结束，取滤液样品检查可结束，取滤液样品检查可见异物。过滤器验证及完见异物。过滤器验证及完整性测试。整性测试。成品批化验记录工艺验成品批化验记录工艺验证批证批1 1，2 2，3 3中间溶液粒中间溶液粒子检查记录过滤器验证子检查记录过滤器验证报告完整性测试报告报告完整性测试报告53关键质量指关键质量指标标关键工艺参数关键工艺参数测试及取样方法测试及取样方法

29、测试的书面记录测试的书面记录主药含量主药含量搅拌时间搅拌时间间接试验。在溶液过滤的间接试验。在溶液过滤的开始，中间及结束，在冻开始，中间及结束，在冻干产品中取来自于灌装过干产品中取来自于灌装过程的开始，中间程的开始，中间和结束的样品进行检查。和结束的样品进行检查。成品检验成品检验成品批化验记录工艺验证成品批化验记录工艺验证批批1 1，2 2，3 3所有样品检测所有样品检测主药含量记录主药含量记录水分的含量水分的含量冻干过程中的压力冻干过程中的压力冻干过程中压力的变化是冻干过程中压力的变化是受程序自动控制的，不可受程序自动控制的，不可以被改变以被改变工艺验证批工艺验证批1 1，2 2，3 3冻干冻干曲线图谱曲线图谱54谢谢