GMP对制药厂房设计的要求a.doc

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1、中 国 天 辰 化 学 工 程 公 司GMP设计规定 制 药 厂 房 设 计 要 求 GMP对制药厂房设计的要求1.总则制药厂房的工程设计是为药品生产能达到保障质量要求而创造合格的布局、合理的生产场所。它是指制剂、原料药、药用辅料和直接接触药品的包装材料生产中所需的建筑物以及与工艺配套的空气调节、水处理等公用工程。GMP要求制药企业消除混药和污染，最大限度地减少任何药品生产所包含的、通过检验最终产品不能消除的风险。要做到符合生产流程要求并防止交叉污染和混杂（所谓混杂是指因厂房平面布局不当及管理不严，造成不合格的原料、中间体及半成品的误操作使不合格品继续加工包装出厂，或生产中遗漏任何生产程序或控

2、制步骤），厂房的合理布局显得特别重要，在进行新厂建设或老厂改造时，必需认真地反复推敲平面布置。2.医药工业洁净厂房洁净度等级划分药品生产微生物检查要求类别剂型含细菌量含霉菌量附注固体不含生药原料口服剂1000个/g或ml100个/g或ml 不得检出大肠杆菌 含动物药或脏器药不得检出沙门菌、活螨含生药原料片剂1000个/g500个/g丸剂5000个/g500个/g散剂10000个/g500个/g液体制剂100个/ml100个/ml外用药眼药100个/g或ml不得有不得检出绿脓杆菌阴道创伤用药1000个/g或ml100个/g或ml不得检出破伤风杆菌、绿脓杆菌。药品生产洁净室(区)空气洁净度级别洁净

3、度级别尘粒最大允许数/个.m-3微生物最大允许数0.5m5m浮游菌/个.m-3沉降菌/个.皿1100级350005110 000级3500020001003100 000级35000002000050010300 000级105000006000015注：300 000级是参考美国联邦标准洁净室和洁净区内空气浮游粒子洁净等级。空气洁净度的测试以静态条件为依据，测试方法应符合国家医药管理局医药工业洁净室和洁净区悬浮粒子的测试方法的规定。对于空气洁净度为100级的洁净室，室内100尘粒的计数，应进行多次采样，当其多次出现时，方可认为该测试数据是可靠的。3.药品生产洁净区划分药品生产洁净区的划分原料

4、药洁净等级百级及万级背景下的百级万级10万级10万级法定药品标准中列有无菌检查项目的原料药其他原料药的生产暴露环境 无菌药品：指有无菌检查项目（不存在活的生物）的药品。洁净等级百级及万级背景下的百级万级10万级10万级最终灭菌药品大容量注射剂（50ml）的灌装加塞；注射剂的稀配、过滤；小容量注射剂的灌封；直接接触药品的包装材料的最终处理注射剂浓配或采用密闭系统的稀配。非灭菌药品罐装前不需过滤的药液配置；注射剂的灌封、分装和压塞；直接接触药品的包装材料最终处理后的暴露环境。罐装前需除菌过滤的药液配置轧盖，直接接触药品的包装材料最后一次精洗的最低要求非无菌药品：法定药品标准中未列无菌检查项目的制剂

5、洁净等级百级及万级背景下的百级万级10万级10万级非最终灭菌口服液药品的暴露工序：片剂、硬胶囊剂、颗粒剂中的称量、配料、制粒、干燥、混合、压片包衣；颗粒式胶囊灌装；内包装及相应中间开口工序；粉针剂的清洗瓶工序、干燥灭菌室、无菌服配备和轧盖工序；深部组织创伤外用药品、眼用药品的暴露工序；除直肠用药外的腔道用药的暴露工序。最终灭菌口服液体药品的暴露工序；口服固体药品的暴露工序；表皮外用药品的暴露工序。生物制品洁净等级百级及万级背景下的百级万级10万级10万级罐装前不经除菌过滤的制品及其配置、合并、灌封、冻干、加塞、添加稳定剂、佐剂、灭活剂等；罐装前需经除菌过滤的制品及其配置、合并、精制、添加稳定剂

6、、佐剂、灭活剂除菌过滤、超滤等；体外免疫诊断试剂的阳性血清的分装、抗原抗体分装；粉针剂中的灭菌瓶胶塞冷却储存室、分装室、无菌更衣室、无菌缓冲走廊。原料血浆的合并、非低温提取、分装前的巴士消毒、轧盖及制品最终容器的清洗等；口服制剂其发酵培养密闭系统环境（暴露部分需无菌操作）；酶联免疫吸附试剂的包装、配液、分装、干燥；胶体金试剂（PCR）、纸片法试剂等体外免疫试剂；深部组织创伤用制品和大面积体表创面用制品的配制、灌装。4.制药生产简介及洁净区的划分l 无菌原料药精制、干燥、包装生产流程及环境划分用于口服剂生产的生产流程示意及环境划分 粗品或 浓缩液 活性炭 溶 剂 包装桶 过 筛 结 晶 分 离

7、干 燥 清 洁 贮 存 包 装 混 粉 过 筛 内包装材料 清 理 入 库 注： 10万级洁净区域l 无菌原料药精制、干燥、包装生产流程及环境划分用于灌装前需经除菌过滤的生物制品 抗生素 粗 活性 溶 玻璃瓶 瓶 纯 注射 浓缩液 品 炭 剂 或铝瓶 塞 水 用水 过滤 无菌过滤 结晶 粗洗 过滤 过滤 喷雾干燥 干燥 分离 清洗 过筛 混粉 精洗 装瓶 装瓶 干燥灭菌 标签 贴签 冷却 纸箱 装箱 入库注: 局部100级环境； 万级环境； 10万级环境口服液生产布置方案 成 品 成品库 包装材料 成品包装 包装材料库 中 间 灌 洗 洗 品 装 瓶 瓶 库 更衣人员 原 配药 材 存外衣 男

8、更 料 女更 溶媒处理室 库 原料l 粉针剂生产、包装流程及洁净环境划分粉针剂生产：以青霉素制剂为例。1粉剂制作：为了取得纯菌种，必须在没有其他杂菌的试管中保存单一的细菌孢子。从试管中取出少许孢子后，把它涂布在斜面培养基上，再从斜面上选种，置入母瓶摇动发芽。待种子量扩大后，置入冰库备用。接种时，先将母瓶中的种子投入小罐生长，再从管道进入中罐而后过渡到大发酵罐。利用细菌的尸体溶液反复多次提炼，从溶液中分离出结晶，再进行过滤提纯、烘干。 细菌的培养虽然在密封罐里进行，但选种与接种等大都暴露在细菌接种选种 室内容气中，使用敞开的容器进行提取结晶、真空烘干和粉剂研磨 也并非流水作业，不断接触室内 生物

9、细菌培养 西林瓶 胶基 空气，故需要环境净化条件。 化验 提炼工作往往使用大量的有 机溶剂如乙醇、丁醇、乙酸乙酯 溶液的过滤 、丙酮、酒精等等。不可避免局 提炼精制 洗瓶 清洗处理 部泄漏。针剂灌封与接种时使 用煤气或液化石油气火头，厂 结晶 房需考虑 干燥灭菌 干燥灭菌 抽检 铝盖 防火与防 烘干 爆。 磨细 分 装 加橡皮塞 轧盖 外送 装箱 包装 贴签 封蜡 视检 成品化验 注 局部100级净化区域； 万级净化区域； 10万级净化区域。粉针剂制作车间，发酵部分因设备尺寸大并且成组布置，需要安排在较大的空间内，适合用局部净化气流装置等加强其炉口操作环境的净化。其余各工序对平面尺寸和净空都没

10、有特殊要求。一般需在洁净工作台配合下进行全室空气净化。房间之间流水关系不强，布置较为灵活。2粉剂分装：粉针剂装在西林瓶内再封胶塞和轧盖。瓶与塞都要事先清洗与干燥灭菌。从清洗分装直到轧盖前，仍容易混入尘埃和微生物。一旦混入，则粉剂制作阶段的净化工作将前功尽弃。因而瓶与塞的清洗用水/清洗与干燥的环境/分装设备及其操作环境都需要高洁净度。为了确保药品质量，后工序的抽检/轧盖也需要较高的净化条件。粉剂分装车间的工艺流水性极强，用分装线顺序串通各有关房间。容器与药品从传递窗进入。分装间尺寸取决于分装线的设备数量与组合，但单台设备尺寸不大。厂房净高一般在2.53.0之间。因此制药工业厂房往往布置成多层的形

11、式。粉针布置示意 无菌药粉 包材 100 加 瓶子 灭菌隧道 分装 轧盖 成品 塞 10万洗瓶 1万分装 10万l 无菌分装注射剂生产流程及环境区域划分 冻干用 分装用 空安瓶 胶塞 原料 原料 割 园 酸或碱处理 擦洗消毒 擦洗消毒 洗 瓶 饮用水洗 饮用水 配 料 纯水洗 纯水 灭菌干燥 检 查 注射用水洗 注射用水 无菌过滤 冷 却 硅 化 灭菌干燥灌 装 分 装 铝盖 冻 干 加 塞 轧 盖 灭 菌 热源试验 灭菌检漏 无菌试验 轧 盖 灯 检 封 蜡 白蜡入库 装箱 装盒 贴签 纸箱 纸盒 标签 胶塞冷却贮藏室、分装室、无菌更衣室、无菌缓冲走廊均为万级净化区域。 注: 局部100级净

12、化区域； 万级净化区域； 10万级净化区域。l 可灭菌大容量注射剂的生产流程及净化区域划分 饮用水 胶 塞 隔离膜 输液瓶 原辅料离子交换 酸碱处理 乙醇浸泡 瓶外清洗 称量 浓配 纯水 粗洗 清洗 清洗剂处理 过滤 煮沸 粗洗 稀配 过滤 清洗 清洗 清洗 粗滤 蒸馏 精滤 精洗 灌装 注射用水 放膜 精洗 精洗 上塞 过滤 翻塞 入库 包装 贴签 灯检 灭菌 轧口 加盖 纸箱 标签 铝盖 注 局部100级净化区域； 万级净化区域； 10万级净化区域。水针剂布置示意 药液 包材 洗瓶 100 安瓶 万级 灭菌 灯检 成品 干燥灭菌 灌封 检漏 印包 100 万级l 可灭菌小容量注射剂工艺流程

13、示意及净化区域划分 粉剂加注射用水配制注射液,将注射液进行配药过滤后即可进行灌封.安瓶在清洗前要先进行割园.从安瓶清洗干燥灭菌到灌封都需要环境净化.水针剂在灌封之后还有无菌检漏工序,故在灭菌方面较之粉针剂条件有利一些,但是水针剂对非生物粒子的控制更为严格。平面布置的情况与粉针剂分装车间类似。l 可灭菌小容量注射剂工艺流程示意及净化区域划分 饮用水 安瓶 原料 离子交换 切割 配制 纯水 过滤 粗洗 粗滤 蒸馏 精洗 精滤 过滤 干燥灭菌 灌装 注射用水 冷却 封口 灭菌检漏 入库 包装 印字 灯检 纸盒 纸箱注 局部100级净化区域； 万级净化区域； 10万级净化区域。l 胶囊剂生产流程及环境

14、区域划分制剂原辅料 化验 配料 黏合剂/ 湿润剂 混合 制软材 空胶囊 内包装 玻璃瓶 制粒 干燥 整粒 消毒 干燥 洗瓶 检囊 装囊 装瓶 冷却 打光 外包装FVC片 铝塑包装 检片 包装 成品 注: 10万级净化区域 局部100级净化区域l 片剂的生产原料药的粉碎、制粒与干燥工段会产生大量粉尘（根据生产情况不同可能达到空气浓度5mg/m3左右），一方面需要加强排风，一方面还要净化。压片工作既不能吸收水分又不能混进灰尘。片剂生产还要注意的一条就是要对生产区的粉尘进行有效的控制,防止粉尘通过空气系统发生混药或交叉感染。l 粉尘控制的目的：对原辅料、中间品和成品的防交叉污染。对生产人员的防护。防

15、止粉尘从生产区逸出污染环境。l 粉尘控制措施：在产尘点上和产尘区设隔离罩和除尘设备。控制室内压力，产生粉尘的房间应保持相对负压。多品种换批生产的片剂车间，产生粉尘的房间不宜采用循环风。l 片剂生产流程及环境区域划分 制剂原料 粉碎 粗筛 精筛 崩解剂 配料 湿润剂 制粒 湿法 干法 直接法 其他 崩解剂 干燥 包装容器 玻璃瓶 湿润剂 整粒 粗洗 包衣液 精洗 配制 总混 干燥 包衣 压片 冲模 内包装 消毒 冷却 分装 冷却 干燥 消毒 材料 入库 包装 包装材料注 局部100级净化区域； 万级净化区域； 10万级净化区域。l 中药材前处理流程示意及净化区域划分 包装整齐有合格证 中药材 注

16、明：品名、产地 验收：鉴别真伪、区分优劣 净选 清除杂质和去除非药用部分 用饮用水浸泡，浸过一种药材的水不能再浸泡另一种药材 水制 及时淋干或甩干 切割 包括切、镑、刨、劈等过程，切过后及时干燥 包括炒、炙、蒸、炖、禅、烫、煅、制霜、制炭、水飞、复制、 炮制 发酵、发芽、提净等 干燥 依药材的性质制定不同的干燥方法。 定时倒盘和翻料，防止糊化。 配料 灭菌 包括干热、湿热、化学、物理等灭菌方法。 冷却 灭菌容器 灭菌 容器 细药粉 粉碎过筛 群药粉 混合 中间站 温度18-28/湿度50-60%注: 10万级净化区域l 大蜜丸生产流程示意及净化区域划分 蜂蜜 药粉 包装材料滤去杂质 过滤 过筛

17、 注: 10万级净化区域 炼蜜 合药石蜡 熔蜡 制壳 制丸 挂 盖印 焊壳 蜡 塑壳 装丸 衣 外包装 灭菌 蜡纸筒 贴标签 干燥 成品l 水密丸、水丸生产流程示意及净化区域划分 蜂蜜 药粉 饮用水 包装材料滤去杂质 过滤 制丸 纯水 黏合剂 炼蜜 选丸 包衣材料 干燥 外包装 选丸 装 丸塑料壳 包衣 成品 干燥 玻璃瓶 洗瓶 干燥 冷却 注: 10万级净化区域l 中药冲剂生产流程示意及净化区域划分 粘合剂 原料药 流化床 制 粒 过筛 配料 混合 需后加 制软材 制粒 的材料内包材 干燥 整粒 消毒 干燥 分装 总混合 外包材 包装 成品l 中药散剂生产流程示意及净化区域划分 玻璃瓶 原辅

18、料 洗瓶 过筛 内塞及 干燥 配料 混合 过筛 内包装材料 冷却 分装 冷却 包装 干燥 出厂 入库 成品检验 消毒 注: 10万级净化区域l 中药糖浆剂生产流程示意及净化区域划分 转化糖 纯水 蔗糖 浸膏 单糖浆 其他辅料配 制 加热煮沸 粗滤精滤 玻璃瓶 冷却 挥发性物质 内塞 洗瓶 调节检测 干燥消毒 灌装 加内塞 消毒 成品 包装 包装材料 注: 10万级净化区域l 中药药酒剂生产流程示意及净化区域划分 药材 白酒 浸 渍 渗漉 萃取 回流 白酒回收辅料 调整醇含量 药酒液 混合 粗滤 药渣 沉淀 下浊液 精滤 沉淀 灌装 冷却 上清液 封口 干燥 灯检 洗瓶 外包装材料 包装 成品 玻璃瓶