1, 2, 4-三唑并[3, 4-b]-1, 3, 4-噻二嗪类化合物研究-毕业论文.docx

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1、1 绪 论 1.1引言杂环化合物不仅分布范围广而且用途广泛，许多的重要物质如叶绿素、血红素、核酸以及某些有显著疗效的天然药物和合成药物等都是杂环化合物1。中国几千年来广泛使用的中草药，其中有效成分之一的生物碱，绝大多数是含氮的杂环化合物。西药中具有划时代意义，挽救了无数人生命的青霉素，也属于含氮杂环化合物。天然的和合成的杂环化合物在许多领域都有着重要和广泛的应用，除了在医药方面的应用外，杂环化合物还在电子工业及新材料领域中表现出显著的价值,并日益受到人们的重视2。众所周知，三唑类化合物具有抗菌,抗痉挛，消炎，调节植物生长及血小板聚集等生物活性，噻二嗪类化合物也有除草等活性3-4。含1, 2,

2、4-三唑3, 4-b-1, 3, 4-噻二嗪结构的化合物具有止痛、消炎、抗菌、驱虫、除草等广泛的生物活性5-8。苯并咪唑环是重要的药效基团，它的衍生物显示了许多抗病毒活性，如HIV、疱疹(HSV-1)、RNA、流感9。鉴于多种杂环核聚集于同一分子中可实现生理活性的有效叠加，本文将苯并咪唑环引入1, 2, 4-三唑3, 4-b-1, 3, 4-噻二嗪结构，以期实现多种生理活性的有效叠加。1.2 1, 2, 4-三唑并3, 4-b-1, 3, 4-噻二嗪类化合物研究进展1999年，孙小文等10首次在1, 2, 4-三唑并3, 4-b-1, 3, 4-噻二嗪稠环中引入1, 2, 4-三唑。2001年

3、，李明等人11将-氯代-2, 4-二氯代苯乙酮与3-烷基/芳基-4-氨基-5-巯基-1, 2, 4-三唑回流4-6 h后，用氨水中和，得到3, 6-二取代的1, 2, 4-三唑并3, 4-b-1, 3, 4-噻二嗪类化合物。2003年，张力学等人12合成了1, 2, 4-三唑并3, 4-b-1, 3, 4-噻二嗪化合物的单晶，并对其晶体结构进行了研究。1.3 本文合成的目的和意义综上所述，1, 2, 4-三唑并3, 4-b-1, 3, 4-噻二嗪的衍生物有着强烈的生理和药理活性得到了人们的广泛关注，本文以3-(2-三氟甲基苯并咪唑-1-亚甲基)-4-氨基-5-巯基-1, 2, 4-三唑为原料与

4、-溴代芳基乙酮反应，合成了5种产物，以期实现多种生物活性的优化叠加，并为药物筛选提供先导化合物。其结构经1H NMR，IR，元素分析确认。2 实验部分2.1 合成路线2.2 仪器与试剂 瑞士BUCHI B-540型熔点仪，德国BRUKER公司 EQUINOX55型红外光谱仪(KBr)压片；美国Varian Inova-400型核磁共振谱仪(TMS为内标，CDCl3或DMSO-d6为溶剂)；美国Perkin-Elmer 2400型元素分析仪。TLC:薄层板用青岛化工厂生产的硅胶GF254加0.5% CMC(自制)，不经活化直接使用，于紫外灯下观察。展开剂: 石油醚: 乙酸乙酯=3:1(V:V)，

5、 1:1(V:V) 。 乙酸乙酯、无水乙醇为新蒸； 其他试剂DMF、苯酚、乙醇等均为市售, 用前未处理。2.3 中间体的制备2.3.1 2-三氟甲基苯并咪唑-1-乙酰肼的制备132.3.2 3-(2-三氟甲基苯并咪唑-1-亚甲基)-4-氨基-5-巯基-1, 2, 4-三唑的制备称取2-三氟甲基苯并咪唑-1-乙酰肼25.8 g (0.1mol)，加入到溶有KOH(8.4 g, 0.15 mol)的200 mL的绝对无水乙醇中，搅拌下滴加CS211.4 g(0.15 mol)，室温反应14 h，而后加入乙醚70 mL，继续搅拌0.5 h，停止反应,抽滤，沉淀用无水乙醚洗涤两次，干燥得到其钾盐，将上

6、述的钾盐加入到85%的水合肼(15 mL, 0.225 mol)和9.0 mL水的混合液中加热到110-120回流6 h，冷却，倾入冷水，得到黄绿色溶液，中和至pH=6，放置过夜，抽滤，干燥，固体用DMF重结晶，干燥得产物。m.p. 225 -228，产率35.1%。2.3.3 -溴代对氯苯乙酮的制备14在装有搅拌器的250 mL的三口瓶中加入对氯苯乙酮16.98 g、甲醇70 mL及数滴浓盐酸，在搅拌下滴加含溴18.1 g的甲醇溶液，水浴冷却。控制滴加速度,约2 h完毕，后期有白色晶体析出，室温下搅拌2 h，然后在冰水水浴中再搅拌2 h过滤滤饼用甲醇洗涤抽干，40真空干燥，m.p.96.5-

7、97.3。同法合成-溴代对氯苯乙酮。2.3.4 -溴代对甲基苯乙酮的制备14在装有搅拌器的1 L的三口瓶中加入75 g粉状无水三氯化铝和126.5 mL(109 g，1.2 mol)经金属钠干燥的甲苯。在搅拌下，慢慢加入25.5 g(23.6 ml，0.25 mol）新蒸的醋酸酐(约15 min)，在加入过程中温度升至90，同时放出大量的氯化氢气体，在沸水浴中搅拌30 min至不产生气体为止，冷至室温，将其倒入150 g碎冰和150 mL的浓盐酸的混合物中，搅拌至铝盐全部溶解，分出甲苯层，水洗，10%的氢氧化钠溶液洗涤，至洗液呈碱性，再用水洗，无水硫酸镁干燥。减压蒸馏,收集93-94/933

8、pa (7mm Hg)馏分,得对甲基苯乙酮产品24.73 g，收率73.4%。在装有搅拌器的250 ml的三口瓶中加入对甲基苯乙酮24.73 g甲醇130 mL及数滴浓盐酸，在搅拌下，滴加含溴32.48 g的甲醇溶液，水浴冷却。控制滴加速度。约2 h完毕，转移到大烧杯中析晶。m.p. 49.0-50.12.3.5 -溴代对甲氧基苯乙酮的制备14在装有搅拌器的1 L的三口烧瓶中加入150 g粉状无水三氯化铝和126.5 mL(129.6 g, 1.2 mol)经金属钠干燥的苯甲醚。在搅拌下，经滴液漏斗慢慢加如25.5 g(23.6mL, 0.25mol)重蒸过的醋酸酐(约15 min)在加入过程

9、中温度升至90, 同时放出大量的氯化氢气体， 在沸水浴中搅拌30 min或者至不产生气体为止， 冷至室温，将其倒入150 g碎冰和150 mL的浓盐酸的混合物中，搅拌至铝盐全部溶解，分出甲苯层，水洗，10%的氢氧化钠溶液洗涤，至洗液呈碱性，再用水洗无水硫酸镁干燥，减压蒸馏，收集153-154/933 Pa(7mm Hg)馏分，得对甲氧基苯乙酮。溴代的方法参照2.3.4，产物m.p. 73.0-75.2。2.4 目标产物的合成(3a-3e)取1 mmol 3-(2-三氟甲基苯并咪唑-1-亚甲基)-4-氨基-5-巯基-1, 2, 4-三唑溶于2 mL的无水乙醇中，加热澄清，在加入1 mmol -溴

10、代芳基乙酮，加热回流4-8 h后，冷却，滴加氨水中和，粗产物用DMF重结晶，得产品。3a: 淡黄色絮状物, 产率47.3%, m.p. 209.5-210.7. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) :7.89-7.27 (m, 9H, ArH), 5.91(s, 2H,CH2), 3.72 (s, 2H, CH2). IR(KBr) v: 2912, 1470, 1415, 767, 757 cm-1. Anal. calcd for C19H13N6F3S: C 55.06, H 3.16, N 20.29; found C 55.16, H 3.11, N 20.19.3b:

11、白色粉末状, 产率50.2%, m.p. 197.7-200. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) : 7.89-7.27 (m, 8H, ArH), 5.90(s, 2H,CH2), 3.90 (s, 2H, CH2) .IR(KBr) v: 2913, 1472, 1417, 769, 756 cm-1. Anal. calcd for C19H12N6F3SCl: C 50.89, H 2.70, N 18.75; found C 50.99, H 2.65, N 18.86. 3c: 黄色晶体, 产率35.4%, mp 199-203. 1H NMR (CDCl3, 400

12、 MHz) : 7.88-7.26 (m, 8H, ArH), 5.89(s, 2H,CH2), 3.94 (s, 2H, CH2). IR(KBr) v: 2911, 1471, 1417, 768, 755 cm-1. Anal. calcd for C19H12N6F3SBr: C 46.34, H 2.46, N 17.08 ; found C 46.45, H 2.41, N 16.99. 3d: 粉色晶体, 产率29.2%, m.p. 170-174.1. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) :7.89-7.26 (m, 8H, ArH), 5.87(s, 2H,CH2

13、), 3.87 (s, 2H, CH2), 2.55 (s, 3H, CH3). IR(KBr) v: 2910, 1470, 1416, 766, 755 cm-1. Anal. calcd for C20H15N6F3S: C 56.06 , H 3.53, N 19.63 ; found C 56.16, H 3.57, N 19.54. 3e: 土黄色针状晶体, 产率42.1%, m.p. 167-170. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) :7.85-7.25 (m, 8H, ArH),5.87(s, 2H,CH2), 3.92 (s, 3H, CH3), 3.85 (

14、s, 2H, CH2). IR(KBr) v: 2910, 1473, 1412, 764, 754 cm-1. Anal. calcd for C20H15N6F3SO: C 54.04 , H 3.40, N 18.62; found C 54.11, H 3.44, N 18.71. 3 结果与讨论 3.1 合成在合成3-(2-三氟甲基苯并咪唑-1-亚甲基)-4-氨基-5-巯基-1, 2, 4-三唑时应尽量使容器密封，搅拌均匀，用氨水调pH时要小心，应使用浓度较小的氨水为易。在合成含较复杂取代基的目标产物时，尤其是取代基较复杂的-CH3，-OCH3，时间一般以12-14 h为易。3.2

15、波谱数据在1H NMR谱中， 3a-3e芳环上的H都在7.21-7.90范围内，1, 2, 4-三唑3, 4-b-1, 3, 4-噻二嗪中的噻二嗪环中的亚甲基的H出现在3.72左右，苯并咪唑环连接的-CH2上的H出现在5.90左右。以3a为例，在1H NMR谱中,在3.90，5.90出现了两个属于亚甲基的单峰，通过分析，3.90峰是旁边连接S的亚甲基,5.90峰是连接苯并咪唑的亚甲基，说明合环的成功。而且芳氢的个数与预期目标产物吻合很好。进一步的证据可以在IR谱中得到确认:氨基和巯基的吸收峰消失。3.3单晶数据我们对3e的单晶进行了X射线衍射分析，图中C12-N3是三氟甲基苯并咪唑的基团，C1

16、0是-CH2,C3-C6是1, 2, 4-三唑3, 4-b-1, 3, 4-噻二嗪结构基团，C19-C25是对甲氧的苯环结构。从它的结构谱图上可以看出得到了目标产物。化合物3e的化学式及其结构 3-(2-三氟甲基苯并咪唑-1-亚甲基)-6-(4-甲氧基苯基)-1,2,4-三唑并3, 4-b -1, 3, 4-噻二嗪3-(2-trifluoromethylbenzimidazole-1-methene)-6-(4-methoxylphenyl)-1,2,4-trizolo3,4-b-1,3,4-thiadiazine致 谢经过三个多月的努力，顺利的完成了毕业论文并且掌握了此次实验的原理、方法，按

17、期完成了实验任务。在这里我要向所有关心帮助过我的老师和同学们表示诚挚的谢意。 参考文献 1 花文廷, 杂环化学M. 北京: 北京大学出版社, 1991, 1.2 J. A. 焦耳, K. 米尔斯著, 由业诚, 高大彬 等译, 杂环化学M. 北京: 科学出版社, 2004, 633.3 张自义, 陈立民, 张力学. 氨基硫脲化合物化学J . 化学研究与应用, 1991, 3(3): 3-19.4 CHU Chang hu, HUI Xin ping, ZHANG Yan, et al. Synthesis and antifungal activities of -4-Aryl-5-(1-phe

18、nyl-5-methyl-1, 2, 3-triazol-4-yl)-1, 2, 4-triazol-3-thio-(1H-1, 2, 4-triazol-1-yl)aceto-phenonesJ . J Chin Chem Soc, 2001, 48 : 121-125.5 Sakata, M. , Sh irakaw a, Y. , Kamata, N. , H iroshino, Y. S. , J ie, O. Y. Synthesis and ant ibacterial activityof somenew s-triazolo3, 4-b-1, 3, 4-thiadiazine

19、derivativesJ. J Heterocycl Chem, 2000,37: 269-271.6 李明, 杨丰科, 文丽荣 等. 3-烷基/芳基-6-(2, 42-二氯苯基) -7H-1, 2, 4-三唑并 3, 4-b -1, 3, 4-噻二嗪类化合物的合成及波谱性质J. 有机化学, 2001, 21(9): 672 -675.7 惠新平, 张艳, 许鹏飞 等. 新型3-取代-6-(4-氯苯基)-7-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-1, 2, 4-三唑.3, 4-b-1,3,4-噻二嗪衍生物的合成及抗菌活性J. 有机化学, 2005, 25(6): 700-704.8 Bantva

20、l S. H, Balladka K. S, Balikekodi S. R, et al. Synthesis of some halogen-containing1, 2, 4-triazolo-1,3,4-thiadiazines and their antibacterial and anticancer screening studies Part I J. Il Farmaco, 2001, 56: 565570.9 Chande M. S.,Karnic B. M. Bridgehead nitrogen heterocycles. Synthesis and various r

21、eactions of 5-(2-morpolinoquinoxaline-3-yl)-4-amino-3-mercapto-4H-1, 2, 4-triazole J . J. Indian Chem.Soc. 1988, LXV: 49-50.10 孙小文, 惠新平, 许鹏飞 等. 3-芳基-6-苯基-7-（1, 2, 4-三唑-1-基）-s-三唑3, 4-b-1, 3, 4-噻二嗪的合成和13C核磁共振研究J. 厦门大学学报（自然科学版）, 1999, 38(S1): 477.11 李明, 杨丰科, 文丽荣 等. 3-烷基/芳基-6-(2, 4-二氯苯基)-7H-1, 2, 4-三唑并3

22、, 4- b-1, 3, 4-噻二嗪类化合物的合成及波谱性质J. 有机化学, 2001.21(9): 672-675.12 张力学, 张安将, 胡茂林 等. 3-苯氧亚甲基-6-(2, 4-二氟苯基)-7H-1, 2, 4-三唑并3, 4- b-1, 3, 4-噻二嗪的合成与晶体结构研究J. 化学学报, 2003, 61(6): 917-921.13 刘方明, 鲁文杰, 张正方 等. 含2-三氟甲基苯并咪唑杂环化合物的合成J. 高等学校化学学报, 1999, 20 (8), 1242-1247.14 盖尔曼 H 主编, 南京大学有机化学教研组译, 有机合成M(第一集). 北京: 北京科学出版社, 1957, 86.8