药物化学-第十三章新药设计与开发-ppt课件.ppt

《药物化学-第十三章新药设计与开发-ppt课件.ppt》由会员分享，可在线阅读，更多相关《药物化学-第十三章新药设计与开发-ppt课件.ppt（38页珍藏版）》请在淘文阁 - 分享文档赚钱的网站上搜索。

1、LOGO我吓了一跳，蝎子是多么丑恶和恐怖的东西，为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢？但是我也感到愉快，证实我的猜测没有错：表里边有一个活的生物第十三章第十三章 新药设计与开发新药设计与开发Drug Design and Discovery我吓了一跳，蝎子是多么丑恶和恐怖的东西，为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢？但是我也感到愉快，证实我的猜测没有错：表里边有一个活的生物我吓了一跳，蝎子是多么丑恶和恐怖的东西，为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢？但是我也感到愉快，证实我的猜测没有错：表里边有一个活的生物v药物分类：药物分类：v根据根据分子水平分子水平上的作用方式，分成上的作用方式，分成 非

2、特异性结构药物非特异性结构药物 （Structurally Nonspecific Drug） 特异性结构药物特异性结构药物 （Structurally Specific Drug）第一节 药物作用的生物学基础Biological Basis for Drug Action我吓了一跳，蝎子是多么丑恶和恐怖的东西，为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢？但是我也感到愉快，证实我的猜测没有错：表里边有一个活的生物非特异性结构药物非特异性结构药物 v药理作用与化学结构类型的关系较少药理作用与化学结构类型的关系较少v主要受药物的理化性质的影响主要受药物的理化性质的影响 全身麻醉药 化学结构: 气体、低分

3、子量的卤烃、醇、醚、烯烃等 影响作用: 脂水（气）分配系数我吓了一跳，蝎子是多么丑恶和恐怖的东西，为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢？但是我也感到愉快，证实我的猜测没有错：表里边有一个活的生物特异性结构药物特异性结构药物 v依赖于药物分子的特异的化学结构，及其按某种依赖于药物分子的特异的化学结构，及其按某种特异的空间关系特异的空间关系v活性与化学结构的关系密切活性与化学结构的关系密切v作用与体内特定的作用与体内特定的受体受体的相互作用有关的相互作用有关我吓了一跳，蝎子是多么丑恶和恐怖的东西，为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢？但是我也感到愉快，证实我的猜测没有错：表里边有一个活的生物药物和

4、受体药物和受体 v受体受体是具有弹性三维结构的生物大分子（其中主是具有弹性三维结构的生物大分子（其中主要为蛋白质），具识别要为蛋白质），具识别配体配体的能力的能力v该类药物与受体的结构互补，可相互结合成复合该类药物与受体的结构互补，可相互结合成复合物物 药物或拟似天然的底物 产生效应 或拮抗天然的底物减弱、取消后者的效应我吓了一跳，蝎子是多么丑恶和恐怖的东西，为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢？但是我也感到愉快，证实我的猜测没有错：表里边有一个活的生物区别的本质区别的本质 v非特异性结构药物不与受体结合非特异性结构药物不与受体结合v特异性结构药物与受体结合特异性结构药物与受体结合我吓了一跳，

5、蝎子是多么丑恶和恐怖的东西，为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢？但是我也感到愉快，证实我的猜测没有错：表里边有一个活的生物药物的基本结构药物的基本结构 v同一药理作用类型的药物能与某一特定的受体相同一药理作用类型的药物能与某一特定的受体相结合，在结构上往往具有某种相似性结合，在结构上往往具有某种相似性v同类药物中化学结构相同的部分称为该类药物的同类药物中化学结构相同的部分称为该类药物的基本结构基本结构v药效结构（药效结构（Pharmacophore）我吓了一跳，蝎子是多么丑恶和恐怖的东西，为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢？但是我也感到愉快，证实我的猜测没有错：表里边有一个活的生物一、药物

6、作用的生物靶点v与药物结合的受体与药物结合的受体生物大分子生物大分子v现通称为药物作用现通称为药物作用的生物靶点的生物靶点我吓了一跳，蝎子是多么丑恶和恐怖的东西，为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢？但是我也感到愉快，证实我的猜测没有错：表里边有一个活的生物靶点的种类靶点的种类 v受体受体v酶酶v离子通道离子通道v核酸核酸 存在于机体靶器官细胞膜上或细胞浆内我吓了一跳，蝎子是多么丑恶和恐怖的东西，为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢？但是我也感到愉快，证实我的猜测没有错：表里边有一个活的生物已发现的药物靶点已发现的药物靶点 v总数近总数近450个个 不包括抗菌、抗病毒、抗寄生虫药的作用靶点不包

7、括抗菌、抗病毒、抗寄生虫药的作用靶点v受体靶点占绝大多数受体靶点占绝大多数我吓了一跳，蝎子是多么丑恶和恐怖的东西，为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢？但是我也感到愉快，证实我的猜测没有错：表里边有一个活的生物1.1.以受体为靶点以受体为靶点 v药物与受体结合才能产生药效药物与受体结合才能产生药效v理想的药物必须具有高度的选择性和特异性理想的药物必须具有高度的选择性和特异性v选择性选择性 药物对某种病理状态产生稳定的功效药物对某种病理状态产生稳定的功效v特异性特异性 药物对疾病的某一生理、生化过程有特定的作药物对疾病的某一生理、生化过程有特定的作用，用， 药物仅与疾病治疗相关联的受体或受体亚型

8、产药物仅与疾病治疗相关联的受体或受体亚型产生结合。生结合。我吓了一跳，蝎子是多么丑恶和恐怖的东西，为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢？但是我也感到愉快，证实我的猜测没有错：表里边有一个活的生物作用于受体的新药作用于受体的新药 v 绝大多数是绝大多数是GPCR的激动剂或拮抗剂的激动剂或拮抗剂 洛沙坦、依普沙坦洛沙坦、依普沙坦 治疗高血压的血管紧张素治疗高血压的血管紧张素II受体拮抗剂受体拮抗剂 丁丙诺啡、布托啡诺丁丙诺啡、布托啡诺 中枢镇痛的阿片受体激动剂中枢镇痛的阿片受体激动剂 阿芬他尼阿芬他尼 a-受体激动剂受体激动剂 白三烯白三烯 抗过敏性哮喘抗过敏性哮喘 普仑司特和扎鲁司特普仑司特和扎

9、鲁司特 LT受体拮抗剂受体拮抗剂我吓了一跳，蝎子是多么丑恶和恐怖的东西，为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢？但是我也感到愉快，证实我的猜测没有错：表里边有一个活的生物2.2.以酶为靶点以酶为靶点 v酶催化生成或灭活一些生理反应的介质和调控剂酶催化生成或灭活一些生理反应的介质和调控剂v酶抑制剂通过抑制某些代谢过程，降低酶促反应酶抑制剂通过抑制某些代谢过程，降低酶促反应产物的浓度而发挥其药理作用产物的浓度而发挥其药理作用我吓了一跳，蝎子是多么丑恶和恐怖的东西，为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢？但是我也感到愉快，证实我的猜测没有错：表里边有一个活的生物酶抑制剂酶抑制剂v在现有的治疗药物中占有很

10、重要的地位在现有的治疗药物中占有很重要的地位v目前世界上销售量最大的目前世界上销售量最大的20个药物中有近一半为个药物中有近一半为酶抑制剂酶抑制剂我吓了一跳，蝎子是多么丑恶和恐怖的东西，为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢？但是我也感到愉快，证实我的猜测没有错：表里边有一个活的生物酶抑制剂研究比较活跃的领域酶抑制剂研究比较活跃的领域v降压药的血管紧张素转化酶（降压药的血管紧张素转化酶（ACE）抑制剂，肾）抑制剂，肾素抑制剂素抑制剂v调血脂药调血脂药HMG-CoA还原酶抑制剂还原酶抑制剂v非甾体抗炎药物中的环氧合酶非甾体抗炎药物中的环氧合酶-2（COX-2）抑制剂）抑制剂v抗肿瘤药物中的芳构化酶

11、抑制剂抗肿瘤药物中的芳构化酶抑制剂v抗前列腺增生治疗药中的抗前列腺增生治疗药中的5a-还原酶抑制剂还原酶抑制剂v一氧化氮合成酶（一氧化氮合成酶（NOS）抑制剂）抑制剂我吓了一跳，蝎子是多么丑恶和恐怖的东西，为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢？但是我也感到愉快，证实我的猜测没有错：表里边有一个活的生物3.以离子通道为靶点以离子通道为靶点 v带电荷的离子（带电荷的离子（Na+、K+、Ca+、Cl-等）由离子通等）由离子通道出入细胞，不断运动、传输信息，构成了生命道出入细胞，不断运动、传输信息，构成了生命过程的重要组成部分过程的重要组成部分v离子通道的阻滞剂和激活剂调节离子进出细胞的离子通道的阻滞

12、剂和激活剂调节离子进出细胞的量，进而调节相应的生理功能量，进而调节相应的生理功能v用于疾病的治疗用于疾病的治疗我吓了一跳，蝎子是多么丑恶和恐怖的东西，为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢？但是我也感到愉快，证实我的猜测没有错：表里边有一个活的生物离子通道的阻滞剂离子通道的阻滞剂vNa+通道阻滞剂：奎尼丁、利多卡因通道阻滞剂：奎尼丁、利多卡因vK+通道阻滞剂：格列本脲、胺碘酮通道阻滞剂：格列本脲、胺碘酮vCa2+通道阻滞剂：硝苯地平、维拉帕米通道阻滞剂：硝苯地平、维拉帕米我吓了一跳，蝎子是多么丑恶和恐怖的东西，为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢？但是我也感到愉快，证实我的猜测没有错：表里边有一

13、个活的生物4. 以核酸为靶点以核酸为靶点v肿瘤的癌变是由于基因突变导致基因表达失调和肿瘤的癌变是由于基因突变导致基因表达失调和细胞无限增殖所引起的细胞无限增殖所引起的v可将癌基因作为药物设计的靶，利用反义技术（可将癌基因作为药物设计的靶，利用反义技术（antisensetechnology）抑制癌细胞增殖）抑制癌细胞增殖我吓了一跳，蝎子是多么丑恶和恐怖的东西，为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢？但是我也感到愉快，证实我的猜测没有错：表里边有一个活的生物反义技术反义技术 v是指用人工合成的或天然存在的寡核苷酸，以碱是指用人工合成的或天然存在的寡核苷酸，以碱基互补方式抑制或封闭靶基因的表达，从而

14、抑制基互补方式抑制或封闭靶基因的表达，从而抑制细胞的增殖。细胞的增殖。v反义寡核苷酸的脂溶性较差，不易跨膜转运至细反义寡核苷酸的脂溶性较差，不易跨膜转运至细胞内，且易受核酸酶水解，致力于它的结构修饰胞内，且易受核酸酶水解，致力于它的结构修饰，并己取得了一定进展。，并己取得了一定进展。我吓了一跳，蝎子是多么丑恶和恐怖的东西，为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢？但是我也感到愉快，证实我的猜测没有错：表里边有一个活的生物我吓了一跳，蝎子是多么丑恶和恐怖的东西，为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢？但是我也感到愉快，证实我的猜测没有错：表里边有一个活的生物1. 1. 动力学时相动力学时相 v药物必须

15、药物必须以一定的浓度到达作用部位以一定的浓度到达作用部位，才能产生，才能产生应有的药效应有的药效v该因素与药物的转运（吸收、分布、代谢和消除该因素与药物的转运（吸收、分布、代谢和消除）密切相关）密切相关药物口服给药胃肠道吸收血液代谢物分布代谢消除组织血浆蛋白排泄非肠道给药我吓了一跳，蝎子是多么丑恶和恐怖的东西，为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢？但是我也感到愉快，证实我的猜测没有错：表里边有一个活的生物2 2药效学时相药效学时相 药物受体药物受体复合物受体构象改变药理效应我吓了一跳，蝎子是多么丑恶和恐怖的东西，为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢？但是我也感到愉快，证实我的猜测没有错：表里边

16、有一个活的生物三、药物一受体相互作用的化学本质三、药物一受体相互作用的化学本质生长因子和受体生长因子和受体我吓了一跳，蝎子是多么丑恶和恐怖的东西，为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢？但是我也感到愉快，证实我的猜测没有错：表里边有一个活的生物1 1共价键结合共价键结合 我吓了一跳，蝎子是多么丑恶和恐怖的东西，为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢？但是我也感到愉快，证实我的猜测没有错：表里边有一个活的生物从而使转肽酶失从而使转肽酶失活。活。EnzOH转肽酶+NSOCOOHRCONHNSCOOHRCONHHOOEnz我吓了一跳，蝎子是多么丑恶和恐怖的东西，为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢？但是

17、我也感到愉快，证实我的猜测没有错：表里边有一个活的生物2 2非共价键的相互作用非共价键的相互作用 我吓了一跳，蝎子是多么丑恶和恐怖的东西，为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢？但是我也感到愉快，证实我的猜测没有错：表里边有一个活的生物NHHNNHHNNHHNNHHNNHOOOOOOOOCH2NHNCH2HHHHHHHHCH2C OOCH2OCH2CH2CH2CH2NH3CH2CH2CH2CH2NHC NHNH3CH2SCH2C OO组氨酸 谷氨酸 酪氨酸 赖氨酸 色氨酸 精氨酸 半胱氨酸 天门东氨酸 我吓了一跳，蝎子是多么丑恶和恐怖的东西，为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢？但是我也感到愉快

18、，证实我的猜测没有错：表里边有一个活的生物药物药物- -受体之间受体之间形成的这种离子形成的这种离子键的结合，是非键的结合，是非共价键中最强的共价键中最强的一种，是药物受一种，是药物受体复合物形成过体复合物形成过程中的第一个结程中的第一个结合点。其他尚有合点。其他尚有多种非共价键形多种非共价键形式，在药物式，在药物- -受受体相互作用过程体相互作用过程中起着重要的作中起着重要的作用。用。 我吓了一跳，蝎子是多么丑恶和恐怖的东西，为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢？但是我也感到愉快，证实我的猜测没有错：表里边有一个活的生物 我吓了一跳，蝎子是多么丑恶和恐怖的东西，为什么把它放在这样一个美丽的世

19、界里呢？但是我也感到愉快，证实我的猜测没有错：表里边有一个活的生物 COOCH2CH2NHC2H5C2H5RVVVD+-E：静电引力（离子键）D：偶极相互作用力V：分子间引力E我吓了一跳，蝎子是多么丑恶和恐怖的东西，为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢？但是我也感到愉快，证实我的猜测没有错：表里边有一个活的生物四、药物与受体相互作用的立体效应四、药物与受体相互作用的立体效应v由蛋白质组成的受体，有一定的三维空间结构。由蛋白质组成的受体，有一定的三维空间结构。在药物与受体的各原子或基团间相互作用时，作在药物与受体的各原子或基团间相互作用时，作用的原子或基团间的距离对于相互的引力有重要用的原子或基

20、团间的距离对于相互的引力有重要的影响。的影响。v药物中药物中官能团间的距离，手征性中心及取代基空官能团间的距离，手征性中心及取代基空间排列间排列的改变，均能强烈地影响药物受体复合物的改变，均能强烈地影响药物受体复合物的互补性，从而影响药物和受体的结合。的互补性，从而影响药物和受体的结合。我吓了一跳，蝎子是多么丑恶和恐怖的东西，为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢？但是我也感到愉快，证实我的猜测没有错：表里边有一个活的生物v由于受体和药物都是三维实体，也导致了药物的立由于受体和药物都是三维实体，也导致了药物的立体异构，即体异构，即几何异构几何异构和和光学异构光学异构对药物活性有较大对药物活性有较

21、大的影响。的影响。 几何异构是由双键或环等刚性或半刚性系统导致几何异构是由双键或环等刚性或半刚性系统导致分子内旋转受到限制而产生的。几何异构体的理分子内旋转受到限制而产生的。几何异构体的理化性质和生理活性都有较大的差异，如顺、反式化性质和生理活性都有较大的差异，如顺、反式已烯雌酚的例子。已烯雌酚的例子。OHOHOHOH1.45nm1.45nm0.72nmOHOHZ-己烯雌酚E-己烯雌酚雌二醇我吓了一跳，蝎子是多么丑恶和恐怖的东西，为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢？但是我也感到愉快，证实我的猜测没有错：表里边有一个活的生物有些药物光学异构体的药理作用相同，例如左有些药物光学异构体的药理作用相

22、同，例如左旋和右旋氯喹具有相同的抗疟活性。旋和右旋氯喹具有相同的抗疟活性。但在很多药物中，左旋体和右旋体的生物活性但在很多药物中，左旋体和右旋体的生物活性并不相同，例如并不相同，例如D-D-（- -）- -异丙基肾上腺素作为异丙基肾上腺素作为支气管舒张剂，比支气管舒张剂，比L-L-（+ +）- -异丙基肾上腺素强异丙基肾上腺素强800800倍。倍。我吓了一跳，蝎子是多么丑恶和恐怖的东西，为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢？但是我也感到愉快，证实我的猜测没有错：表里边有一个活的生物药物中光学异构体生理活性的差异反映了药物与受体结药物中光学异构体生理活性的差异反映了药物与受体结合时的较高的立体要

23、求。一般认为，这类药物需要通过合时的较高的立体要求。一般认为，这类药物需要通过三点与受体结合，如图三点与受体结合，如图12-812-8中中D-D-（- -）肾上腺素通过下）肾上腺素通过下列三个基团与受体在三点结合：列三个基团与受体在三点结合：1 1）氨基；）氨基；2 2）苯环及其）苯环及其二个酚羟基；二个酚羟基；3 3）侧链上的醇羟基。而）侧链上的醇羟基。而L-L-异构体只能有异构体只能有两点结合。两点结合。阴离子部位受体平面区阴离子部位受体未接触部位平面区CNHHOHOHHOHCNHHOHOHOHH我吓了一跳，蝎子是多么丑恶和恐怖的东西，为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢？但是我也感到愉快

24、，证实我的猜测没有错：表里边有一个活的生物有一些药物，左旋体和右旋体的生物活性类型有一些药物，左旋体和右旋体的生物活性类型都不一样，如扎考必利（都不一样，如扎考必利（ZacoprideZacopride）是通过）是通过拮抗拮抗5-HT35-HT3受体而起作用，为一类新型的抗精受体而起作用，为一类新型的抗精神病药。深入地研究证明，（神病药。深入地研究证明，（R R）- -异构体为异构体为5-5-HT3HT3受体的拮抗剂，而（受体的拮抗剂，而（S S）- -异构体则为异构体则为5-HT35-HT3受体的激动剂。受体的激动剂。 ClH2NONHONNNSHOOO(R)-Zacopride(S)-(-

25、)-Etozoline我吓了一跳，蝎子是多么丑恶和恐怖的东西，为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢？但是我也感到愉快，证实我的猜测没有错：表里边有一个活的生物除了药物受体对药物的光学活性有选择性外，由于生除了药物受体对药物的光学活性有选择性外，由于生物膜、血浆和组织上的受体蛋白和酶，对药物进入机物膜、血浆和组织上的受体蛋白和酶，对药物进入机体后的吸收、分布和排泄过程，均有立体选择性地优体后的吸收、分布和排泄过程，均有立体选择性地优先通过与结合的情况，可导致药效上的差别。胃肠道先通过与结合的情况，可导致药效上的差别。胃肠道对对D-D-葡萄糖，葡萄糖，L-L-氨基酸，氨基酸，L-L-甲氨蝶呤和甲氨

26、蝶呤和L L（+ +）抗坏血）抗坏血酸等有立体选择性，可优先吸收，主动转运。在药物酸等有立体选择性，可优先吸收，主动转运。在药物代谢过程中代谢酶对药物的立体选择性也可导致代谢代谢过程中代谢酶对药物的立体选择性也可导致代谢差异，代谢酶多为光学活性的大分子。可导致代谢速差异，代谢酶多为光学活性的大分子。可导致代谢速率和药效、毒性的差异。率和药效、毒性的差异。我吓了一跳，蝎子是多么丑恶和恐怖的东西，为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢？但是我也感到愉快，证实我的猜测没有错：表里边有一个活的生物v1.了解非特异性结构药物和特异性结构药物的区了解非特异性结构药物和特异性结构药物的区别。别。v2. 掌握靶点的种类和特点掌握靶点的种类和特点v3. 熟悉药物作用的体内过程（动力学时相、药效熟悉药物作用的体内过程（动力学时相、药效学时相）学时相）v4. 了解药物了解药物受体相互作用的化学本质和立体效受体相互作用的化学本质和立体效应应v5. 掌握本节的术语：特异性结构药物、动力学时掌握本节的术语：特异性结构药物、动力学时相、药效学时相相、药效学时相