阿尔茨海默病的发病机制、药物治疗及进展ppt课件.ppt

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1、我吓了一跳，蝎子是多么丑恶和恐怖的东西，为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢？但是我也感到愉快，证实我的猜测没有错：表里边有一个活的生物 阿尔茨海默病的发病机制阿尔茨海默病的发病机制 及药物治疗的进展及药物治疗的进展我吓了一跳，蝎子是多么丑恶和恐怖的东西，为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢？但是我也感到愉快，证实我的猜测没有错：表里边有一个活的生物阿尔茨海默阿尔茨海默Alois Alzheimer德国巴伐利亚洲德国巴伐利亚洲精神科医师和神精神科医师和神经解剖学家经解剖学家1907年报道年报道1例例51岁女性患者，进行性记忆和语言能力丧失岁女性患者，进行性记忆和语言能力丧失及识别能力障碍，病情

2、逐渐恶化、及识别能力障碍，病情逐渐恶化、4年半后死亡，病解发现年半后死亡，病解发现脑萎缩、老年斑和神经原纤维改变。脑萎缩、老年斑和神经原纤维改变。我吓了一跳，蝎子是多么丑恶和恐怖的东西，为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢？但是我也感到愉快，证实我的猜测没有错：表里边有一个活的生物我吓了一跳，蝎子是多么丑恶和恐怖的东西，为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢？但是我也感到愉快，证实我的猜测没有错：表里边有一个活的生物l随着世界老年人口的随着世界老年人口的 日益增多，威胁老年人晚年日益增多，威胁老年人晚年生活三大疾病之一的生活三大疾病之一的我吓了一跳，蝎子是多么丑恶和恐怖的东西，为什么把它放在这样

3、一个美丽的世界里呢？但是我也感到愉快，证实我的猜测没有错：表里边有一个活的生物 阿尔茨海默病阿尔茨海默病 (Alzheimers disease，AD）l又称早老性痴呆。是以进行性认知功能障碍和又称早老性痴呆。是以进行性认知功能障碍和记忆损害为特征的原发性中枢神经系统退行性记忆损害为特征的原发性中枢神经系统退行性疾病，主要发生于老年前期和老年期。本病起疾病，主要发生于老年前期和老年期。本病起病隐匿，呈进行性加重，一般起病病隐匿，呈进行性加重，一般起病23年后症年后症状明显，病程状明显，病程510年。年。我吓了一跳，蝎子是多么丑恶和恐怖的东西，为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢？但是我也感到愉

4、快，证实我的猜测没有错：表里边有一个活的生物 概述概述l 阿尔茨海默病是以进行性认知功能障碍和记忆损害为特阿尔茨海默病是以进行性认知功能障碍和记忆损害为特征的原发性中枢神经系统退行性疾病。其发病机制主要有征的原发性中枢神经系统退行性疾病。其发病机制主要有“胆碱能学说胆碱能学说”和和“淀粉样蛋白学说淀粉样蛋白学说”。针对干扰病原针对干扰病原性性AA合成和沉积的药物是当前的研究热点，钙拮抗药、合成和沉积的药物是当前的研究热点，钙拮抗药、抗氧化和自由基清除药以及基因治疗也是热门的研究方向。抗氧化和自由基清除药以及基因治疗也是热门的研究方向。但上述特效药物的研究仍处于动物实验或临床试验阶段，但上述特效

5、药物的研究仍处于动物实验或临床试验阶段，目前临床应用药物大多还是针对阿尔茨海默病的各相关症目前临床应用药物大多还是针对阿尔茨海默病的各相关症状，主要是改善胆碱能神经传递药物（胆碱酯酶抑制剂常状，主要是改善胆碱能神经传递药物（胆碱酯酶抑制剂常作为首选药物）及改善脑代谢和血循环的药物等。激素替作为首选药物）及改善脑代谢和血循环的药物等。激素替代疗法、非甾体抗炎药、免疫疗法等也在研究中，且已在代疗法、非甾体抗炎药、免疫疗法等也在研究中，且已在临床有部分应用。临床有部分应用。 我吓了一跳，蝎子是多么丑恶和恐怖的东西，为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢？但是我也感到愉快，证实我的猜测没有错：表里边有一

6、个活的生物 临床表现临床表现(1) 认知功能障碍：认知功能障碍：记忆力障碍为记忆力障碍为AD的最早表现，早期以近的最早表现，早期以近期记忆力障碍为主，容易遗忘人名等抽象名词；期记忆力障碍为主，容易遗忘人名等抽象名词；(2) 地点定向力和人物定向力障碍：地点定向力和人物定向力障碍：表现为经常走失和不认表现为经常走失和不认识过去非常熟悉的人；识过去非常熟悉的人；(3) 精神行为异常：精神行为异常：以失眠，躁动，谵望，被害妄想为主；以失眠，躁动，谵望，被害妄想为主；(4) 可并发感染或其他疾病而死亡。可并发感染或其他疾病而死亡。我吓了一跳，蝎子是多么丑恶和恐怖的东西，为什么把它放在这样一个美丽的世界

7、里呢？但是我也感到愉快，证实我的猜测没有错：表里边有一个活的生物 病理改变病理改变l AD的典型病理改变为广泛的神经元丢失导致脑组织的典型病理改变为广泛的神经元丢失导致脑组织萎缩，新皮层和海马的神经元中神经纤维缠结萎缩，新皮层和海马的神经元中神经纤维缠结（Neurofibrous tackles，NFT），脑内有大量的脑内有大量的淀粉样蛋白淀粉样蛋白(amyloid peptide，A)的沉积形成老的沉积形成老年斑年斑（Senior patch，SP）。我吓了一跳，蝎子是多么丑恶和恐怖的东西，为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢？但是我也感到愉快，证实我的猜测没有错：表里边有一个活的生物 发病

8、机制发病机制 1、淀粉样肽假说、淀粉样肽假说 l目前普遍认同的AD主要发病机制：具有神经毒性的A在脑实质沉积，启动病理级联反应，形成NFT，导致广泛的神经元丢失。脑组织的破坏导致功能的损害，出现痴呆症状。l A沉积所形成的SP是AD的主要病理学特征。膜内淀粉样前体蛋白(Amyloid precursor protein，APP)为A的前体蛋白，APP的水解主要在内吞小体溶酶体系统内进行，与APP水解有关的分泌酶有、三类。APP有770个氨基酸残基，若先由分泌酶在687位点水解，再由分泌酶在711/713位点水解，则不会产生淀粉样肽A；若先由分泌酶在671位点水解，再由分泌酶在711/713位点

9、水解，则会产生A40和A42。其中A40是主要形式，而A42则是致病形式，能沉淀形成SP。我吓了一跳，蝎子是多么丑恶和恐怖的东西，为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢？但是我也感到愉快，证实我的猜测没有错：表里边有一个活的生物 发病机制发病机制2、 微管相关蛋白异常学说微管相关蛋白异常学说 lAD的另一病理学特征是NFT。Tau蛋白是一种含磷的微管相关蛋白。AD患者的Tau蛋白被异常高度磷酸化和糖基化后，失去促微管组装的活性，引起微管蛋白（Tubulin）分子间广泛交联，影响细胞信号转导，并可产生细胞毒性，而被修饰的Tau蛋白自身则形成双螺旋纤维丝，成为NFT主要成分之一。 我吓了一跳，蝎子是

10、多么丑恶和恐怖的东西，为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢？但是我也感到愉快，证实我的猜测没有错：表里边有一个活的生物 发病机制发病机制3、 基因突变学说基因突变学说 AD的相关突变基因有21号染色体上的APP基因，14号染色体上的早老素1基因和1号染色体上的早老素2基因，19号染色体上的载脂蛋白E基因。（1）APP基因，该基因突变会导致APP异常水解而生成毒性A。（2）早老素基因（Presenilin，PS），早老素PS1和PS2的突变参与了AD的SP和NFT的形成。PS的病理作用是促进A沉积，损伤线粒体，产生自由基，导致钙稳态失调，增加Tau蛋白磷酸化及释放调亡因子和提高糖原合成激酶(GS

11、K3)活性而诱导细胞凋亡。有研究报道，具有PS1基因缺陷的个体均患AD，早发型家族性AD中有70%80%是由PS1引起的。（3）载脂蛋白E基因，等位基因4增加或2减少，会导致载脂蛋白E的异常表达。载脂蛋白E(Apolipoprotien E，ApoE)可促进A形成，减少A清除，促进tau高度磷酸化和形成双股螺旋细丝以及使乙酰胆碱合成减少。我吓了一跳，蝎子是多么丑恶和恐怖的东西，为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢？但是我也感到愉快，证实我的猜测没有错：表里边有一个活的生物 发病机制发病机制4、神经细胞死亡的最后共同通路、神经细胞死亡的最后共同通路 神经退行性疾病中细胞死亡的“最后共同通路”(F

12、inal common pathways）是氧化应激（自由基生成过多）和钙稳态失调（大量离子内流）。神经细胞内钙超载，可导致线粒体膜破坏并过度活化蛋白激酶和磷酯酶,引起细胞变性、功能丧失并触发细胞凋亡。自由基可增加细胞内钙离子的堆积，钙离子可加速自由基的生成，二者形成恶性循环，最终触发神经细胞坏死或调亡程序。 我吓了一跳，蝎子是多么丑恶和恐怖的东西，为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢？但是我也感到愉快，证实我的猜测没有错：表里边有一个活的生物阿尔茨海默病的流行病学阿尔茨海默病的流行病学 （Alzheimer Disease，AD）我吓了一跳，蝎子是多么丑恶和恐怖的东西，为什么把它放在这样一个

13、美丽的世界里呢？但是我也感到愉快，证实我的猜测没有错：表里边有一个活的生物年龄是一个主要的危险因素0510152025303540455065-7475-8485+AD患病率（） 年龄 患病率 65-743 75-8418.7% 85+ 47我吓了一跳，蝎子是多么丑恶和恐怖的东西，为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢？但是我也感到愉快，证实我的猜测没有错：表里边有一个活的生物AD的分期 轻度 24年中度210年 重度 13年我吓了一跳，蝎子是多么丑恶和恐怖的东西，为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢？但是我也感到愉快，证实我的猜测没有错：表里边有一个活的生物疾病的过程我吓了一跳，蝎子是多么丑恶

14、和恐怖的东西，为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢？但是我也感到愉快，证实我的猜测没有错：表里边有一个活的生物l首先破坏大脑控制记忆的部分神经元l随后进攻大脑皮层负责语言和推理的部分区域l最终几乎整个大脑都萎缩了 疾病的过程我吓了一跳，蝎子是多么丑恶和恐怖的东西，为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢？但是我也感到愉快，证实我的猜测没有错：表里边有一个活的生物病因及发病机制病因及发病机制遗传因素遗传因素神经递质障碍神经递质障碍细胞骨架改变细胞骨架改变氧化应激氧化应激细胞凋亡细胞凋亡炎性炎性/免疫反应免疫反应雌激素雌激素其他其他我吓了一跳，蝎子是多么丑恶和恐怖的东西，为什么把它放在这样一个美丽的世

15、界里呢？但是我也感到愉快，证实我的猜测没有错：表里边有一个活的生物病因和发病机理淀粉样蛋白生成和沉积神经炎性斑块神经原纤维缠结兴奋毒性氧化作用细胞死亡胆碱能缺失我吓了一跳，蝎子是多么丑恶和恐怖的东西，为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢？但是我也感到愉快，证实我的猜测没有错：表里边有一个活的生物神经病理 1、老年斑(银染) l含含A等细胞外沉积物残等细胞外沉积物残存神经元突起组成存神经元突起组成 的的 50200m球形结构球形结构l老年斑附近大量胶质细胞老年斑附近大量胶质细胞增生等免疫炎性反应增生等免疫炎性反应l主要分布主要分布: 新皮质新皮质海马海马丘丘脑脑杏仁核杏仁核我吓了一跳，蝎子是多么

16、丑恶和恐怖的东西，为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢？但是我也感到愉快，证实我的猜测没有错：表里边有一个活的生物神经病理 2、神经原纤维缠结(银染) l神经原纤维经扭曲神经原纤维经扭曲增厚增厚凝集呈线团状或袢形结凝集呈线团状或袢形结构构l细胞内含过磷酸化细胞内含过磷酸化tau蛋蛋白白&泛素的沉积物泛素的沉积物lAD的的NFTs遍及大脑遍及大脑, 海海马马内嗅皮质大锥体细胞内嗅皮质大锥体细胞常见常见我吓了一跳，蝎子是多么丑恶和恐怖的东西，为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢？但是我也感到愉快，证实我的猜测没有错：表里边有一个活的生物神经病理 l 皮质神经元的丢失皮质神经元的丢失, 常伴胶质细胞

17、增生常伴胶质细胞增生l 主要累及表浅皮质较大的胆碱能神经元主要累及表浅皮质较大的胆碱能神经元l 发病愈早发病愈早, 神经元丢失愈明显神经元丢失愈明显l 神经元神经元&突触减少与临床表现相关突触减少与临床表现相关l AD神经元突触较正常人减少神经元突触较正常人减少36%46%3、神经元丢失、神经元丢失我吓了一跳，蝎子是多么丑恶和恐怖的东西，为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢？但是我也感到愉快，证实我的猜测没有错：表里边有一个活的生物神经病理l 细胞浆内形成异常空泡结构细胞浆内形成异常空泡结构, 有中心致密颗粒有中心致密颗粒l 抗抗tubulintau蛋白蛋白泛素抗体呈阳性反应物质泛素抗体呈阳性

18、反应物质在正常老化中很少发生在正常老化中很少发生l分布分布: 海马锥体细胞层最易受累海马锥体细胞层最易受累4、颗粒空泡变性、颗粒空泡变性我吓了一跳，蝎子是多么丑恶和恐怖的东西，为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢？但是我也感到愉快，证实我的猜测没有错：表里边有一个活的生物神经病理5. 血管淀粉样变血管淀粉样变 (HE染色染色)l脑血管内皮细胞可见脑血管内皮细胞可见A沉积沉积l 血管淀粉样变与老年血管淀粉样变与老年斑类淀粉核心都是斑类淀粉核心都是A我吓了一跳，蝎子是多么丑恶和恐怖的东西，为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢？但是我也感到愉快，证实我的猜测没有错：表里边有一个活的生物遗传因素遗传因

19、素淀粉样前体蛋白淀粉样前体蛋白(amyloid precursor protein，APP)基因：基因： 21号染色体号染色体早老素早老素1(presenilin l，PS1)基因：基因：14号染色体号染色体早老素早老素2(presenilin 2，PS2)基因：基因：1号染色体号染色体载脂蛋白载脂蛋白E(ApoE)基因：基因：19号染色体号染色体前三者与早发前三者与早发FAD有关，有关， 后者与晚发后者与晚发 FAD 及及 SAD有关。有关。我吓了一跳，蝎子是多么丑恶和恐怖的东西，为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢？但是我也感到愉快，证实我的猜测没有错：表里边有一个活的生物胆碱能系统：脑内

20、隔区、胆碱能系统：脑内隔区、Meynert基底核等基底核等 部位的胆碱能神经元明显减少。部位的胆碱能神经元明显减少。大脑皮质及海马胆碱乙酰转移酶大脑皮质及海马胆碱乙酰转移酶(ChAT)、 乙酰胆碱酯酶乙酰胆碱酯酶(AChE)活性降低。活性降低。ACh水平降低，且降低的程度与痴呆的严重水平降低，且降低的程度与痴呆的严重 性呈正相关。性呈正相关。神经递质障碍神经递质障碍我吓了一跳，蝎子是多么丑恶和恐怖的东西，为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢？但是我也感到愉快，证实我的猜测没有错：表里边有一个活的生物In the AD brain AChE activity fallswhereas BuChE

21、 activity risesAChECortex (30%)Hippocampus (40%)Cortex (+40%)Hippocampus (+65%)BuChETime (progression of disease)Enzyme activity Giacobini, 1997我吓了一跳，蝎子是多么丑恶和恐怖的东西，为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢？但是我也感到愉快，证实我的猜测没有错：表里边有一个活的生物高血压、糖尿病、高脂血症、高血清同型半高血压、糖尿病、高脂血症、高血清同型半胱氨酸、房颤、脑外伤、慢性病毒感染、文化胱氨酸、房颤、脑外伤、慢性病毒感染、文化程度低、独居、吸烟、

22、饮酒、重金属（铝、铁、程度低、独居、吸烟、饮酒、重金属（铝、铁、锌、硒、锰等）接触史等因素也可能参与锌、硒、锰等）接触史等因素也可能参与AD的的发病。发病。 其他因素其他因素神经病理我吓了一跳，蝎子是多么丑恶和恐怖的东西，为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢？但是我也感到愉快，证实我的猜测没有错：表里边有一个活的生物 脑萎缩脑萎缩 老年斑（老年斑（Senile plaques，SP） 神经原纤维缠结（神经原纤维缠结（Neurofibrillary tangles，NFT） 胆碱能神经元丢失（选择性神经元死亡）胆碱能神经元丢失（选择性神经元死亡） 颗粒空泡变性颗粒空泡变性 神经病理机制 我吓了一

23、跳，蝎子是多么丑恶和恐怖的东西，为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢？但是我也感到愉快，证实我的猜测没有错：表里边有一个活的生物神经病理神经病理 脑组织萎缩，脑重量减轻，脑回脑组织萎缩，脑重量减轻，脑回变薄、脑沟变宽、变深，脑室扩变薄、脑沟变宽、变深，脑室扩大大。AD 正常正常我吓了一跳，蝎子是多么丑恶和恐怖的东西，为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢？但是我也感到愉快，证实我的猜测没有错：表里边有一个活的生物 老年斑老年斑 神经原纤维缠结神经原纤维缠结神经病理我吓了一跳，蝎子是多么丑恶和恐怖的东西，为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢？但是我也感到愉快，证实我的猜测没有错：表里边有一个活的生

24、物l 胆碱能神经元不足胆碱能神经元不足 进行性胆碱能神经元丢失进行性胆碱能神经元丢失 Ach进行性减少进行性减少 ADL受损受损, 行为认知障碍行为认知障碍海马海马 皮层皮层N. basalis MeynertBartus et al., 1982; Cummings and Back, 1998, Perry et al., 1978胆碱能神经元与胆碱能神经元与ADAD临床症状临床症状我吓了一跳，蝎子是多么丑恶和恐怖的东西，为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢？但是我也感到愉快，证实我的猜测没有错：表里边有一个活的生物 “A”ADL(activity of daily living) 反映患

25、者社会生活能力下降程度。反映患者社会生活能力下降程度。 “B”behavior(行为异常行为异常) 神经症状和体征神经症状和体征 精神病性症状精神病性症状 “C”cognition(认知功能障碍认知功能障碍) 临床表现我吓了一跳，蝎子是多么丑恶和恐怖的东西，为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢？但是我也感到愉快，证实我的猜测没有错：表里边有一个活的生物临床表现 记忆障碍（memory impairment） l早期以近期记忆下降为主，表现为刚发生早期以近期记忆下降为主，表现为刚发生的事不能记忆，刚做过的事或说过的话不的事不能记忆，刚做过的事或说过的话不能回忆，熟悉的人名记不起来，时常忘记能回忆

26、，熟悉的人名记不起来，时常忘记物品放置何处，忘记约会，常感：物品放置何处，忘记约会，常感： “ “记的不如忘的快记的不如忘的快”。l疾病后期远期记忆也受累及，日常生活受疾病后期远期记忆也受累及，日常生活受到影响。到影响。 我吓了一跳，蝎子是多么丑恶和恐怖的东西，为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢？但是我也感到愉快，证实我的猜测没有错：表里边有一个活的生物l学习新知识困难，工作主动性下降，承担新任学习新知识困难，工作主动性下降，承担新任务无法胜任，并随时间推移而加重。务无法胜任，并随时间推移而加重。l说话词汇减少，找词困难，交谈能力减退，命说话词汇减少，找词困难，交谈能力减退，命名障碍，出现错

27、语症，阅读理解受损。名障碍，出现错语症，阅读理解受损。l计算力障碍：算错账，付错钱，最后连最简单计算力障碍：算错账，付错钱，最后连最简单的计算也不能。的计算也不能。我吓了一跳，蝎子是多么丑恶和恐怖的东西，为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢？但是我也感到愉快，证实我的猜测没有错：表里边有一个活的生物l视空间障碍：穿外套时手伸不进袖子，铺视空间障碍：穿外套时手伸不进袖子，铺台布不能把台布的角和桌角对齐，外出迷台布不能把台布的角和桌角对齐，外出迷路，不能画最简单的几何图形。路，不能画最简单的几何图形。l失用：原先熟悉掌握的技能丧失，甚至不失用：原先熟悉掌握的技能丧失，甚至不会拿勺和筷子。会拿勺和筷

28、子。l失认：不认识镜中的自己，和镜中的自己失认：不认识镜中的自己，和镜中的自己对话，不认识亲人和熟悉的朋友。对话，不认识亲人和熟悉的朋友。我吓了一跳，蝎子是多么丑恶和恐怖的东西，为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢？但是我也感到愉快，证实我的猜测没有错：表里边有一个活的生物画钟试验2:45正常正常中度认知功能障碍中度认知功能障碍轻度认知功能障碍轻度认知功能障碍重度认知功能障碍重度认知功能障碍我吓了一跳，蝎子是多么丑恶和恐怖的东西，为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢？但是我也感到愉快，证实我的猜测没有错：表里边有一个活的生物l异常敏感、多疑、易激惹、易伤感，焦虑、异常敏感、多疑、易激惹、易伤感

29、，焦虑、抑郁。抑郁。l终日忙碌，重复无意义的动作，无目的的终日忙碌，重复无意义的动作，无目的的徘徊，半夜起床活动或吵闹不休等。徘徊，半夜起床活动或吵闹不休等。l终日无所事事，寡言少动。终日无所事事，寡言少动。l有的忽略进食或贪食。有的忽略进食或贪食。我吓了一跳，蝎子是多么丑恶和恐怖的东西，为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢？但是我也感到愉快，证实我的猜测没有错：表里边有一个活的生物辅助检辅助检查查1神经心理学：简易智能状态检测量表神经心理学：简易智能状态检测量表 （MMSE） 2神经影像学神经影像学 3神经电生理神经电生理 4其他检查其他检查 脑脊液（脑脊液（CSF）常规检查多正）常规检查多

30、正 常；常；ELISA检测检测CSF中的中的tau蛋白升高、蛋白升高、 A42降低降低 我吓了一跳，蝎子是多么丑恶和恐怖的东西，为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢？但是我也感到愉快，证实我的猜测没有错：表里边有一个活的生物正常正常AD影像学检测影像学检测我吓了一跳，蝎子是多么丑恶和恐怖的东西，为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢？但是我也感到愉快，证实我的猜测没有错：表里边有一个活的生物内侧颞叶萎缩内侧颞叶萎缩:MRI 作为作为 MCI的生物学指标的生物学指标正常MCI我吓了一跳，蝎子是多么丑恶和恐怖的东西，为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢？但是我也感到愉快，证实我的猜测没有错：表里边有

31、一个活的生物11CSB-13 PET 对照对照B: 74 岁岁 AD 患者患者10 mCi 11CSB-13; 0-2 hr.A: 68 岁健康女性岁健康女性; 10 mCi of 11CSB13; 0-2 hr; Wilson, Verhoeff and Houle University of TorontoAB我吓了一跳，蝎子是多么丑恶和恐怖的东西，为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢？但是我也感到愉快，证实我的猜测没有错：表里边有一个活的生物PET 扫描显示扫描显示A 在在AD患者脑中的沉积患者脑中的沉积Sunday, January 12, 2003 Posted: 8:59 AM E

32、ST (1359 GMT)Dr. Chester Mathis Dr. William KlunkUniversity of PittsburghADNormalSNNH6-OH-BTA-1HO我吓了一跳，蝎子是多么丑恶和恐怖的东西，为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢？但是我也感到愉快，证实我的猜测没有错：表里边有一个活的生物诊断标准l世界卫生组织的世界卫生组织的国际疾病分类国际疾病分类第第10版版（ICD-10）l美国精神病协会的精神障碍诊断与统计手美国精神病协会的精神障碍诊断与统计手册第册第4版（版（DSM-IV）l美国神经病、语言障碍卒中研究所美国神经病、语言障碍卒中研究所-阿尔茨阿尔

33、茨海默病及相关疾病协会（海默病及相关疾病协会（NINCDS-ADRDA）诊断标准诊断标准l中国精神疾病分类方案与诊断标准中国精神疾病分类方案与诊断标准（CCMD-2R） 我吓了一跳，蝎子是多么丑恶和恐怖的东西，为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢？但是我也感到愉快，证实我的猜测没有错：表里边有一个活的生物ICD-10诊断标准l存在痴呆；存在痴呆；l隐袭起病，缓慢进展；隐袭起病，缓慢进展；l无临床依据或特殊检查的结果提示痴呆是无临床依据或特殊检查的结果提示痴呆是由全身性疾病或脑疾病所致；由全身性疾病或脑疾病所致；l缺乏突然卒中样发作，在疾病早期无局灶缺乏突然卒中样发作，在疾病早期无局灶性神经系统

34、体征。性神经系统体征。我吓了一跳，蝎子是多么丑恶和恐怖的东西，为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢？但是我也感到愉快，证实我的猜测没有错：表里边有一个活的生物鉴别诊断1.轻度认知障碍（轻度认知障碍（MCI）：一般仅有记忆力障）：一般仅有记忆力障碍，无其他认知功能障碍。碍，无其他认知功能障碍。2.抑郁症：表现抑郁心境，对各种事情缺乏兴抑郁症：表现抑郁心境，对各种事情缺乏兴趣，睡眠障碍，易疲劳或无力。趣，睡眠障碍，易疲劳或无力。 3.其他疾病导致的痴呆：如血管性痴呆、帕金其他疾病导致的痴呆：如血管性痴呆、帕金森病痴呆等。森病痴呆等。我吓了一跳，蝎子是多么丑恶和恐怖的东西，为什么把它放在这样一个美丽

35、的世界里呢？但是我也感到愉快，证实我的猜测没有错：表里边有一个活的生物神经细胞死亡的原因 淀粉样蛋白斑块？神经原纤维缠结？我吓了一跳，蝎子是多么丑恶和恐怖的东西，为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢？但是我也感到愉快，证实我的猜测没有错：表里边有一个活的生物其他遗传因素APOE基因的APOE4等位基因是晚发AD的一个主要危险因素。然而为了挑选出AD所有的潜在遗传因素，还有很多的工作要做。我吓了一跳，蝎子是多么丑恶和恐怖的东西，为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢？但是我也感到愉快，证实我的猜测没有错：表里边有一个活的生物AD和其他障碍 AD和其他神经退行性疾病有相似之处：l朊病毒，帕金森氏病以

36、及亨廷顿氏病都会导致痴呆l都存在脑中异常蛋白质的沉积我吓了一跳，蝎子是多么丑恶和恐怖的东西，为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢？但是我也感到愉快，证实我的猜测没有错：表里边有一个活的生物早期诊断越早获得正确诊断，通过药物控制症状的效果就越显著l磁共振成像（磁共振成像（MRI）l正电子发射体层摄影（正电子发射体层摄影（PET）l单光子发射计算机体层摄影（单光子发射计算机体层摄影（SPECT） 我吓了一跳，蝎子是多么丑恶和恐怖的东西，为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢？但是我也感到愉快，证实我的猜测没有错：表里边有一个活的生物原因和相关因素l高龄l女性l头部损伤l脑血管疾病l教育水平低l居住在

37、农村l血液胆固醇水平l血液叶酸水平低l炎症我吓了一跳，蝎子是多么丑恶和恐怖的东西，为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢？但是我也感到愉快，证实我的猜测没有错：表里边有一个活的生物导致残疾和死亡的事件链基因其他疾病症状首发的年龄症状的严重程度神经退行性变大脑阿尔茨海默病变的严重程度脑发育和储备生活方式和环境我吓了一跳，蝎子是多么丑恶和恐怖的东西，为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢？但是我也感到愉快，证实我的猜测没有错：表里边有一个活的生物AD的全球患病率美国美国lAD的发生最常见l目前的病例：约有500万，占全球AD患者的近三分之一。l超过65岁以后每增加5岁患病率增加一倍。l超过85岁的人中

38、几乎50都患有AD。l到2050年，预计将有1600万美国人患AD。我吓了一跳，蝎子是多么丑恶和恐怖的东西，为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢？但是我也感到愉快，证实我的猜测没有错：表里边有一个活的生物AD的全球患病率l印第安纳波利斯的非洲裔美国人患痴呆和AD的人数可能是尼日利亚伊巴丹的非洲人中患病人数的2倍l美国的日本移民比日本本地人的AD患病率高我吓了一跳，蝎子是多么丑恶和恐怖的东西，为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢？但是我也感到愉快，证实我的猜测没有错：表里边有一个活的生物AD的全球患病率欧洲欧洲 目前在欧洲估计有550万人患有痴呆我吓了一跳，蝎子是多么丑恶和恐怖的东西，为什么把它

39、放在这样一个美丽的世界里呢？但是我也感到愉快，证实我的猜测没有错：表里边有一个活的生物AD的全球患病率发展中国家发展中国家 目前全球有1800万人患有痴呆，其中有66居住在发展中国家我吓了一跳，蝎子是多么丑恶和恐怖的东西，为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢？但是我也感到愉快，证实我的猜测没有错：表里边有一个活的生物 中国中国l我国流行病学资料表明： 60至69岁人群中老年痴呆症的发病率为6.6%； 85岁以上患者则可能达到35% 40%。l据估计，我国现有600万左右的老年痴呆患者， 而且将随着社会的老龄化而成倍增长，患病人数已居世界各国之首。l但是能够意识到自己患病，并到医院就诊的却只有1

40、5%，也就是说，有85%的患者并未就医。我吓了一跳，蝎子是多么丑恶和恐怖的东西，为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢？但是我也感到愉快，证实我的猜测没有错：表里边有一个活的生物 目前的研究动向目前的研究动向l对引起疾病的因素及病因学的继续研究对引起疾病的因素及病因学的继续研究l疾病的全球患病率，特别关注文化的差异疾病的全球患病率，特别关注文化的差异l可以确定病因的动物和群体研究，从而采可以确定病因的动物和群体研究，从而采取预防或治疗措施取预防或治疗措施我吓了一跳，蝎子是多么丑恶和恐怖的东西，为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢？但是我也感到愉快，证实我的猜测没有错：表里边有一个活的生物l针对干

41、扰病原性针对干扰病原性A合成和沉积的药物是当前的研合成和沉积的药物是当前的研究热点，钙拮抗药、抗氧化和自由基清除药以及究热点，钙拮抗药、抗氧化和自由基清除药以及基因治疗也是热门的研究方向。但上述特效药物基因治疗也是热门的研究方向。但上述特效药物的研究仍处于动物实验或临床试验阶段。的研究仍处于动物实验或临床试验阶段。l目前临床应用药物大多还是针对阿尔茨海默病的目前临床应用药物大多还是针对阿尔茨海默病的各相关症状，主要是改善胆碱能神经传递的药物各相关症状，主要是改善胆碱能神经传递的药物（胆碱酯酶抑制剂常作为首选药物）及改善脑代（胆碱酯酶抑制剂常作为首选药物）及改善脑代谢和血循环的药物等。激素替代疗

42、法、非甾体抗谢和血循环的药物等。激素替代疗法、非甾体抗炎药、免疫疗法等也在研究中，且已在临床有部炎药、免疫疗法等也在研究中，且已在临床有部分应用。分应用。我吓了一跳，蝎子是多么丑恶和恐怖的东西，为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢？但是我也感到愉快，证实我的猜测没有错：表里边有一个活的生物三、三、 发病机制（发病机制（） 1、 淀粉样肽假说淀粉样肽假说 l目前普遍认同的目前普遍认同的AD主要发病机制：具有神经毒性的主要发病机制：具有神经毒性的A在脑实质沉积，启在脑实质沉积，启动病理级联反应，形成动病理级联反应，形成NFT，导致广泛的神经元丢失。脑组织的破坏导，导致广泛的神经元丢失。脑组织的破坏

43、导致功能的损害，出现痴呆症状。致功能的损害，出现痴呆症状。l A沉积所形成的沉积所形成的SP是是AD的主要病理学特征。膜内淀粉样前体蛋白的主要病理学特征。膜内淀粉样前体蛋白(Amyloid precursor protein，APP)为为A的前体蛋白，的前体蛋白，APP的水解主要的水解主要在内吞小体在内吞小体溶酶体系统内进行，与溶酶体系统内进行，与APP水解有关的分泌酶有水解有关的分泌酶有、三类。三类。APP有有770个氨基酸残基，若先由个氨基酸残基，若先由分泌酶在分泌酶在687位点水解，再位点水解，再由由分泌酶在分泌酶在711/713位点水解，则不会产生淀粉样肽位点水解，则不会产生淀粉样肽A

44、；若先由；若先由分泌酶在分泌酶在671位点水解，再由位点水解，再由分泌酶在分泌酶在711/713位点水解，则会产生位点水解，则会产生A40和和A42。其中。其中A40是主要形式，而是主要形式，而A42则是致病形式，使沉淀形则是致病形式，使沉淀形成。成。我吓了一跳，蝎子是多么丑恶和恐怖的东西，为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢？但是我也感到愉快，证实我的猜测没有错：表里边有一个活的生物三、三、 发病机制（发病机制（） 2、 微管相关蛋白异常学说微管相关蛋白异常学说 AD的另一病理学特征是NFT。Tau蛋白是一种含磷的微管相关蛋白。AD患者的Tau蛋白被异常高度磷酸化和糖基化后，失去促微管组装的

45、活性，引起微管蛋白（Tubulin）分子间广泛交联，影响细胞信号转导，并可产生细胞毒性，而被修饰的Tau自身则形成双螺旋纤维丝，成为NFT主要成分之一。我吓了一跳，蝎子是多么丑恶和恐怖的东西，为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢？但是我也感到愉快，证实我的猜测没有错：表里边有一个活的生物三、三、 发病机制（发病机制（） 3、 基因突变学说基因突变学说 lAD的相关突变基因有21号染色体上的APP基因，14号染色体上的早老素1基因和1号染色体上的早老素2基因，19号染色体上的载脂蛋白E基因。（1）APP基因，该基因突变会导致APP异常水解而生成毒性A。l（2）早老素基因（Presenilin，P

46、S），早老素PS1和PS2的突变参与了AD的SP和NFT的形成。PS的病理作用是促进A沉积，损伤线粒体，产生自由基，导致钙稳态失调，增加Tau蛋白磷酸化及释放调亡因子和提高糖原合成激酶(GSK3)活性而诱导细胞凋亡。有研究报道，具有PS1基因缺陷的个体均患AD，早发型家族性AD中有70%80%是由PS1引起的。l（3）载脂蛋白E基因，等位基因4增加或2减少，会导致载脂蛋白E的异常表达。载脂蛋白E(Apolipoprotien E，ApoE)可促进A形成，减少A清除，促进tau高度磷酸化和形成双股螺旋细丝以及使乙酰胆碱合成减少。 我吓了一跳，蝎子是多么丑恶和恐怖的东西，为什么把它放在这样一个美丽

47、的世界里呢？但是我也感到愉快，证实我的猜测没有错：表里边有一个活的生物三、三、 发病机制（发病机制（） 4、 神经细胞死亡的最后共同通路神经细胞死亡的最后共同通路 l 神经退行性疾病中细胞死亡的“最后共同通路”(Final common pathways）是氧化应激（自由基生成过多）和钙稳态失调（大量离子内流）。l神经细胞内钙超载，可导致线粒体膜破坏并过度活化蛋白激酶和磷酯酶,引起细胞变性、功能丧失并触发细胞凋亡。自由基可增加细胞内钙离子的堆积，钙离子可加速自由基的生成，二者形成恶性循环，最终触发神经细胞坏死或调亡程序。我吓了一跳，蝎子是多么丑恶和恐怖的东西，为什么把它放在这样一个美丽的世界里

48、呢？但是我也感到愉快，证实我的猜测没有错：表里边有一个活的生物 四、新药研发方向与四、新药研发方向与 临床药物应用临床药物应用我吓了一跳，蝎子是多么丑恶和恐怖的东西，为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢？但是我也感到愉快，证实我的猜测没有错：表里边有一个活的生物l AD病因学研究始于病因学研究始于20世纪世纪70年代的年代的“胆碱能学胆碱能学说说”及及20世纪世纪80年代细胞分子生物学水平的年代细胞分子生物学水平的“淀粉样蛋白学说淀粉样蛋白学说” 。l对于对于AD的治疗，虽然临床上已经应用一些针对的治疗，虽然临床上已经应用一些针对机制的药物，但目前仍缺乏有效的特异性方法。机制的药物，但目前仍缺

49、乏有效的特异性方法。药物研究的重点还是针对各相关症状，如改善药物研究的重点还是针对各相关症状，如改善胆碱能神经传递的药物、改善脑血液循环和脑胆碱能神经传递的药物、改善脑血液循环和脑细胞代谢的药物。细胞代谢的药物。我吓了一跳，蝎子是多么丑恶和恐怖的东西，为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢？但是我也感到愉快，证实我的猜测没有错：表里边有一个活的生物 新药研发方向与临床药物应用新药研发方向与临床药物应用 1、 针对针对“胆碱能学说胆碱能学说”的药物的药物 改善胆碱能神经功能的药物改善胆碱能神经功能的药物 l AD患者胆碱功能缺乏的症状早于其他任何症状，作为AD特征之一的神经元凋亡也主要发生在胆碱能

50、神经元，从而导致患者记忆力减退，定向力丧失，行为个性改变。l目前AD治疗的主要研究方向是强化胆碱能神经功能，其中的研究重点是乙酰胆碱酯酶抑制剂（AchE I）。l美国食品药品管理局（FDA）批准上市治疗AD的药物均为胆碱酯酶抑制剂。此类药物可改善AD早期认知功能。但也有研究指出AchE I的应用均为短期临床研究，缺乏长期疗效的有效性分析。 我吓了一跳，蝎子是多么丑恶和恐怖的东西，为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢？但是我也感到愉快，证实我的猜测没有错：表里边有一个活的生物1、 针对针对“胆碱能学说胆碱能学说”的药物的药物改善胆碱能神经功能的药物改善胆碱能神经功能的药物 乙酰胆碱酯酶抑制剂（乙