肿瘤分子生物学ppt课件.pptx

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1、我吓了一跳，蝎子是多么丑恶和恐怖的东西，为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢？但是我也感到愉快，证实我的猜测没有错：表里边有一个活的生物1第十一章第十一章 肿瘤分子生物学肿瘤分子生物学我吓了一跳，蝎子是多么丑恶和恐怖的东西，为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢？但是我也感到愉快，证实我的猜测没有错：表里边有一个活的生物2 主主 要要 内内 容容反转录病毒致癌基因1原癌基因产物及其分类2原癌基因的表达调控3基因相互作用与癌基因表达4我吓了一跳，蝎子是多么丑恶和恐怖的东西，为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢？但是我也感到愉快，证实我的猜测没有错：表里边有一个活的生物3u环境致病因素如饮食、病毒、

2、化学物质和射线的致癌作用都是通过遗传基因起作用u癌基因即细胞中活化的原癌基因对DNA复制、细胞生长与增殖起正相调节或促进作用u抑癌基因即控制细胞生长、增殖及分化过程中起着十分重要的负相调节作用肿瘤是环境因素与遗传因素相互作用而导肿瘤是环境因素与遗传因素相互作用而导致的一类疾病致的一类疾病我吓了一跳，蝎子是多么丑恶和恐怖的东西，为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢？但是我也感到愉快，证实我的猜测没有错：表里边有一个活的生物4我吓了一跳，蝎子是多么丑恶和恐怖的东西，为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢？但是我也感到愉快，证实我的猜测没有错：表里边有一个活的生物5我吓了一跳，蝎子是多么丑恶和恐怖的东

3、西，为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢？但是我也感到愉快，证实我的猜测没有错：表里边有一个活的生物6 癌（癌（cancercancer）：）：是一群不受生长调控而繁殖的是一群不受生长调控而繁殖的细胞，也称恶性肿瘤。细胞，也称恶性肿瘤。 良性肿瘤：良性肿瘤：是一群仅局限在自己的正常位置，且是一群仅局限在自己的正常位置，且不侵染周围其它组织和器官的细胞。不侵染周围其它组织和器官的细胞。 绝大多数癌是由肿瘤细胞经过一系列绝大多数癌是由肿瘤细胞经过一系列突变转化突变转化而来的而来的 。我吓了一跳，蝎子是多么丑恶和恐怖的东西，为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢？但是我也感到愉快，证实我的猜测没有错：

4、表里边有一个活的生物7肿瘤细胞是永生化的、转化了的细胞肿瘤细胞是永生化的、转化了的细胞细胞癌变时发生三种类型的改变：永生化（永生化（immortalizationimmortalization）细胞克服了细胞分裂次数的限制无限增殖的特性。转化（转化（transformationtransformation）指在转化的细胞中，不能观察到正常的细胞生长受限制，如转化细胞不依赖于通常能够刺激细胞生长和生存的因子, ,细胞变圆并长成一个集落( (实体瘤) )。转移（转移（metastasismetastasis）癌细胞获得了能够侵入正常组织的能力。它能够离开原来的组织，转移到机体的其他部分，并形成新

5、的克隆。我吓了一跳，蝎子是多么丑恶和恐怖的东西，为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢？但是我也感到愉快，证实我的猜测没有错：表里边有一个活的生物8 异常生长的肿瘤细胞我吓了一跳，蝎子是多么丑恶和恐怖的东西，为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢？但是我也感到愉快，证实我的猜测没有错：表里边有一个活的生物9WHOWHO报道：报道： 全球每年约有10001000多万人新患癌症， 每年约有670670多万人死于癌症， 几乎每5-65-6秒钟就有一名癌症患者死亡。我国目前我国目前: : 每年平均约有150150万人新患癌症， 每年约有8080万人死于癌症， 癌症的死亡从19491949年占总死亡原因的第

6、十位 已经上升到第一位。 癌症：严峻的现实癌症：严峻的现实 我吓了一跳，蝎子是多么丑恶和恐怖的东西，为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢？但是我也感到愉快，证实我的猜测没有错：表里边有一个活的生物10 癌基因的发现以及研究的深入；癌基因的发现以及研究的深入； 染色体畸变与致癌基因表达相互关系的揭示；染色体畸变与致癌基因表达相互关系的揭示； 抑癌基因的发现及表达调控。抑癌基因的发现及表达调控。肿瘤医学研究中最为突出的成就肿瘤医学研究中最为突出的成就 细胞癌变的分子基础是基因突变，细胞癌变的分子基础是基因突变，DNADNA的变化和不正常活动导致了细胞癌的变化和不正常活动导致了细胞癌变。变。我吓了一

7、跳，蝎子是多么丑恶和恐怖的东西，为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢？但是我也感到愉快，证实我的猜测没有错：表里边有一个活的生物11 癌基因（癌基因（oncogeneoncogene）：）： 是一类与肿瘤发生和发展密切相关的是一类与肿瘤发生和发展密切相关的基因，在体外可促进细胞转化，在体内可基因，在体外可促进细胞转化，在体内可诱导肿瘤的发生，其蛋白产物可促进细胞诱导肿瘤的发生，其蛋白产物可促进细胞的增殖。的增殖。 抑癌基因（抑癌基因（tumor suppressor gene, tumor suppressor gene, TSGsTSGs） 抑制细胞生长。抑癌基因的活性下降抑制细胞生长。抑癌

8、基因的活性下降（功能缺失突变）是引起癌变的另一个原（功能缺失突变）是引起癌变的另一个原因。因。我吓了一跳，蝎子是多么丑恶和恐怖的东西，为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢？但是我也感到愉快，证实我的猜测没有错：表里边有一个活的生物12病毒癌基因（病毒癌基因（viral oncogeneviral oncogene，V-oncV-onc）: : 致瘤病毒中能在体内诱发肿瘤并在体外引起细胞转化的基因致瘤病毒中能在体内诱发肿瘤并在体外引起细胞转化的基因 编码病毒癌基因的主要有编码病毒癌基因的主要有DNADNA病毒和病毒和RNARNA病毒。病毒。 大约有大约有 15% - 20% 15% - 20%

9、的癌症是由病毒感染引起的。的癌症是由病毒感染引起的。细胞转化基因细胞转化基因( cellular oncogene, C-onc):( cellular oncogene, C-onc):存在于细胞基因组中存在于细胞基因组中, ,正常情况下处于静止或低水平正常情况下处于静止或低水平( (限制性限制性) )表表 达状态，对维持细胞正常功能具有重要作用，达状态，对维持细胞正常功能具有重要作用，当受到致癌因素作用被活化使正常细胞转化为肿瘤细胞。当受到致癌因素作用被活化使正常细胞转化为肿瘤细胞。 细胞转化基因与病毒癌基因有显著的序列相似性。细胞转化基因与病毒癌基因有显著的序列相似性。癌基因（癌基因（o

10、ncogeneoncogene）可分为两大类：）可分为两大类：我吓了一跳，蝎子是多么丑恶和恐怖的东西，为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢？但是我也感到愉快，证实我的猜测没有错：表里边有一个活的生物13 DNADNA病毒包括乙型肝炎病毒、SV40SV40和多瘤病 毒、乳头瘤病毒、腺病毒、疱疹病毒和痘病毒。 RNARNA病毒主要是反转录病毒。包括肉瘤病毒、HIV、流感病毒、冠状病毒等。反转录病毒致癌基因（retrovirus oncretrovirus onc）可能是研究最多的病毒基因，它们能使靶细胞发生恶性转化。我吓了一跳，蝎子是多么丑恶和恐怖的东西，为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢？但是

11、我也感到愉快，证实我的猜测没有错：表里边有一个活的生物14与人类肿瘤发生有关的病毒与人类肿瘤发生有关的病毒我吓了一跳，蝎子是多么丑恶和恐怖的东西，为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢？但是我也感到愉快，证实我的猜测没有错：表里边有一个活的生物移除肿瘤移除肿瘤 &制备无细胞滤液制备无细胞滤液SarcomaSarcoma（一）（一）. .反转录病毒致癌基因反转录病毒致癌基因(Retrovirus onc)(Retrovirus onc)我吓了一跳，蝎子是多么丑恶和恐怖的东西，为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢？但是我也感到愉快，证实我的猜测没有错：表里边有一个活的生物16( (一一) ) 反转录

12、病毒致癌基因反转录病毒致癌基因 Rous于1910年首先发现鸡肉瘤病毒（后称劳斯肉瘤病毒RSV），研究证明它是一种单链RNA肉瘤病毒（Rous sarcoma virus,RSV，一种反转录病毒）19661966年，因发现肿瘤诱导病毒，因提年，因发现肿瘤诱导病毒，因提出病毒致癌学说，开创癌症起因研究的出病毒致癌学说，开创癌症起因研究的新纪元而获得新纪元而获得19661966年诺贝尔生理学年诺贝尔生理学医学奖。医学奖。我吓了一跳，蝎子是多么丑恶和恐怖的东西，为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢？但是我也感到愉快，证实我的猜测没有错：表里边有一个活的生物171.反转录病毒颗粒结构我吓了一跳，蝎子是

13、多么丑恶和恐怖的东西，为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢？但是我也感到愉快，证实我的猜测没有错：表里边有一个活的生物18 LTR gag pol env LTR2. 2.反转录病毒基因组结构反转录病毒基因组结构我吓了一跳，蝎子是多么丑恶和恐怖的东西，为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢？但是我也感到愉快，证实我的猜测没有错：表里边有一个活的生物19 基因组由单链基因组由单链RNARNA组成组成( 6-9 kb )( 6-9 kb )； gag gag和和envenv两个基因编码蛋白质外壳；两个基因编码蛋白质外壳； 反转录病毒的复制是由其自身基因组上反转录病毒的复制是由其自身基因组上 polp

14、ol基因编码的反转录酶指导完成的基因编码的反转录酶指导完成的2.反转录病毒基因组结构反转录病毒基因组结构我吓了一跳，蝎子是多么丑恶和恐怖的东西，为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢？但是我也感到愉快，证实我的猜测没有错：表里边有一个活的生物20当病毒感染细胞时， pol基因被宿主的RNA聚合酶II转录，产生polmRNA，并在宿主核糖体上合成包括反转录酶、整合酶等多个病毒复制和整合所需要的酶类。反转录酶以病毒RNARNA为模板，转录出单链 DNADNA分子利用宿主DNADNA聚合酶指导合成第二条DNADNA链，以双链DNADNA形式整合到宿主细胞基因组中。我吓了一跳，蝎子是多么丑恶和恐怖的东西

15、，为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢？但是我也感到愉快，证实我的猜测没有错：表里边有一个活的生物21Baltimore 19751975年因为发现了逆转录酶，年因为发现了逆转录酶，证明遗传信息不仅由证明遗传信息不仅由DNADNA到到RNARNA，也可由也可由RNARNA到到DNADNA而获得诺贝尔而获得诺贝尔生生理学医学获奖理学医学获奖我吓了一跳，蝎子是多么丑恶和恐怖的东西，为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢？但是我也感到愉快，证实我的猜测没有错：表里边有一个活的生物22 原病毒原病毒(provirus)(provirus)： 被整合的反转录病毒反转录病毒DNADNA分子 它能指导病毒mR

16、NAmRNA的合成， 并利用宿主细胞中的蛋白质合成机器，翻译生成病毒外壳蛋白等，最后组装成病毒颗粒。我吓了一跳，蝎子是多么丑恶和恐怖的东西，为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢？但是我也感到愉快，证实我的猜测没有错：表里边有一个活的生物231970s 1970s 发现发现RSVRSV中的致瘤基因是中的致瘤基因是srcsrc基因（基因（最最早研究的致癌基因早研究的致癌基因），编码被称为），编码被称为p60Srcp60Src的的蛋白质。蛋白质。是514514个氨基酸的磷酸化蛋白( (酪氨酸激酶) )，其C C端250250个氨基酸是活性区域，负责将磷酸基团移到酪氨酸残基上，可使多个靶蛋白发生磷酸化

17、而影响其功能，加速细胞癌变的过程。p60Src p60Src 结合在细胞基部质膜附着点内靠近或位于枢纽蛋白处，使该蛋白磷酸化水平提高2020倍以上，导致细胞黏附能力减弱，易发生脱落和转移。我吓了一跳，蝎子是多么丑恶和恐怖的东西，为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢？但是我也感到愉快，证实我的猜测没有错：表里边有一个活的生物24 研究发现，反转录病毒基因组中所带有的研究发现，反转录病毒基因组中所带有的onconc基因并非基因并非来自病毒本身，而是这些病毒在感染动物或人体之后获得来自病毒本身，而是这些病毒在感染动物或人体之后获得的细胞原癌基因。的细胞原癌基因。 动物或人原癌基因经病毒修饰和改造后，

18、成为病毒基动物或人原癌基因经病毒修饰和改造后，成为病毒基因组的一部分并具有了致癌性，其作用的靶分子也往往发因组的一部分并具有了致癌性，其作用的靶分子也往往发生改变。生改变。反转录病毒癌基因起源于细胞内的原癌基因反转录病毒癌基因起源于细胞内的原癌基因 3.反转录病毒癌基因（v-onc)的起源我吓了一跳，蝎子是多么丑恶和恐怖的东西，为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢？但是我也感到愉快，证实我的猜测没有错：表里边有一个活的生物253.反转录病毒癌基因（v-onc)的起源我吓了一跳，蝎子是多么丑恶和恐怖的东西，为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢？但是我也感到愉快，证实我的猜测没有错：表里边有一个活

19、的生物26断裂基因断裂基因完整的没有断完整的没有断裂的可读框裂的可读框肉瘤病毒V-Src基因，编码有514个氨基酸的p60Src磷酸化蛋白我吓了一跳，蝎子是多么丑恶和恐怖的东西，为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢？但是我也感到愉快，证实我的猜测没有错：表里边有一个活的生物27我吓了一跳，蝎子是多么丑恶和恐怖的东西，为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢？但是我也感到愉快，证实我的猜测没有错：表里边有一个活的生物284、根据反转录病毒转化细胞的能力，可分为：、根据反转录病毒转化细胞的能力，可分为：我吓了一跳，蝎子是多么丑恶和恐怖的东西，为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢？但是我也感到愉快，证实

20、我的猜测没有错：表里边有一个活的生物29 除病毒感染诱发细胞癌变外，许多非病毒因子( (如放射性物质、化学试剂亚硝酸、烷化剂等) )也能诱导细胞转化。 这些因子没有把致癌基因或其他致癌的遗传信息带入细胞，而通过某种激活机制改变了细胞内原有的遗传信息，使细胞发生恶性转化。 致癌因子导致基因突变！致癌因子导致基因突变！（二）原癌基因产物及其分类（二）原癌基因产物及其分类我吓了一跳，蝎子是多么丑恶和恐怖的东西，为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢？但是我也感到愉快，证实我的猜测没有错：表里边有一个活的生物301 1、概念、概念. .原癌基因（pro-oncogene）：正常细胞中存在癌基因，在正常情

21、况下它们不具有致癌作用，但在一定情况下被激活后可变成具有致癌作用的癌基因，在正常情况下它们不但无害，而且对细胞的发育、生长和分化的调节起重要作用。 我吓了一跳，蝎子是多么丑恶和恐怖的东西，为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢？但是我也感到愉快，证实我的猜测没有错：表里边有一个活的生物31原癌基因只是为了使机体发生原癌基因只是为了使机体发生癌症而存在吗？癌症而存在吗？我吓了一跳，蝎子是多么丑恶和恐怖的东西，为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢？但是我也感到愉快，证实我的猜测没有错：表里边有一个活的生物322.2.原癌基因的特点：原癌基因的特点：广泛存在于自然界在进化上高度保守是调节细胞生长、发育

22、和分化的重要蛋白质在结构上与病毒癌基因相近正常情况下表达水平很低在一定条件下可被激活成癌基因 我吓了一跳，蝎子是多么丑恶和恐怖的东西，为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢？但是我也感到愉快，证实我的猜测没有错：表里边有一个活的生物33 美国人美国人M.Bishop M.Bishop 与美与美国科学家国科学家VarmusVarmus因在因在7070年年代最终发现了细胞癌基因代最终发现了细胞癌基因（原癌基因），创立了癌（原癌基因），创立了癌症发生的癌基因理论。症发生的癌基因理论。 获获19891989年诺贝尔生理年诺贝尔生理医学奖。医学奖。 BishopVarmus我吓了一跳，蝎子是多么丑恶和恐怖

23、的东西，为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢？但是我也感到愉快，证实我的猜测没有错：表里边有一个活的生物34 癌基因理论癌基因理论： 每一个正常的细胞都带有能导致自己癌变的基因。在正常情况下，这些基因在控制细胞的增殖、分化中起重要作用，但一旦由于各种原因（如病毒感染，化学致癌物的作用等）导致这些基因发生突变的话，它们则可以引发细胞癌变。也就是说，细胞癌变的根本原因既不是病毒，也不是其他的致癌因素，而是存在于细胞自身的基因中。癌基因理论的确立是癌生物学研究中的一场伟大的革命。我吓了一跳，蝎子是多么丑恶和恐怖的东西，为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢？但是我也感到愉快，证实我的猜测没有错：表里边

24、有一个活的生物35 病毒癌基因和对应原癌基因比较有序列的同源病毒癌基因和对应原癌基因比较有序列的同源性和相似表达产物，但病毒癌基因经过病毒自身性和相似表达产物，但病毒癌基因经过病毒自身改变修饰，和对应的原癌基因比较，主要存在以改变修饰，和对应的原癌基因比较，主要存在以下一些差别：下一些差别：我吓了一跳，蝎子是多么丑恶和恐怖的东西，为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢？但是我也感到愉快，证实我的猜测没有错：表里边有一个活的生物363. 3. 原癌基因可分类原癌基因可分类生长因子类（如sis(PDGF-）)生长因子受体类（如erbB，trk）蛋白激酶类（如src）GTP结合蛋白类（如ras家族中的

25、 H-ras，K-ras）核蛋白类（如myc家族，fos家族，Jun家族）功能未知类根据蛋白的功能根据蛋白的功能我吓了一跳，蝎子是多么丑恶和恐怖的东西，为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢？但是我也感到愉快，证实我的猜测没有错：表里边有一个活的生物37我吓了一跳，蝎子是多么丑恶和恐怖的东西，为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢？但是我也感到愉快，证实我的猜测没有错：表里边有一个活的生物38（三）原癌基因的表达调控（三）原癌基因的表达调控 原癌基因在正常细胞中通常以单拷贝形式存在，正常情况下低水平表达或根本不表达。 重排重排 扩增扩增 点突变点突变 缺失缺失normal功能或表达异常功能或表达异

26、常甲基化甲基化我吓了一跳，蝎子是多么丑恶和恐怖的东西，为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢？但是我也感到愉快，证实我的猜测没有错：表里边有一个活的生物39我吓了一跳，蝎子是多么丑恶和恐怖的东西，为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢？但是我也感到愉快，证实我的猜测没有错：表里边有一个活的生物401 1、点突变、点突变我吓了一跳，蝎子是多么丑恶和恐怖的东西，为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢？但是我也感到愉快，证实我的猜测没有错：表里边有一个活的生物41Ras基因的点突变及转化活性分析RasRas基因编码基因编码p21p21癌癌蛋白；蛋白；几乎在其第几乎在其第1212位和位和第第6161位的任何

27、突变位的任何突变都能将都能将c-rasc-ras原癌原癌基因转变成各种转基因转变成各种转化癌基因。化癌基因。我吓了一跳，蝎子是多么丑恶和恐怖的东西，为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢？但是我也感到愉快，证实我的猜测没有错：表里边有一个活的生物42LTRLTR是反转录病毒基因组两端的长末端重复序是反转录病毒基因组两端的长末端重复序列（列（long terminal repeatlong terminal repeat）: :u含有强启动子序列，含有强启动子序列，u当当LTRLTR插入原癌基因启动子区域或邻近部位后，插入原癌基因启动子区域或邻近部位后，可从根本上改变基因的正常调控规律。可从根本上

28、改变基因的正常调控规律。2 2、LTRLTR插入插入我吓了一跳，蝎子是多么丑恶和恐怖的东西，为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢？但是我也感到愉快，证实我的猜测没有错：表里边有一个活的生物43我吓了一跳，蝎子是多么丑恶和恐怖的东西，为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢？但是我也感到愉快，证实我的猜测没有错：表里边有一个活的生物44原癌基因之间原癌基因与非原癌基因之间染色体数目和结构异常 3 3、基因重排、基因重排我吓了一跳，蝎子是多么丑恶和恐怖的东西，为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢？但是我也感到愉快，证实我的猜测没有错：表里边有一个活的生物45ablabl原癌基因通过选择性染色体重排原癌

29、基因通过选择性染色体重排 转变成细胞癌基因转变成细胞癌基因细胞分裂失控细胞分裂失控我吓了一跳，蝎子是多么丑恶和恐怖的东西，为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢？但是我也感到愉快，证实我的猜测没有错：表里边有一个活的生物464 4、缺失（、缺失（DeletionDeletion）oncogene(-)cancer一些原癌基因一些原癌基因5 5上上游存在负调控序列，游存在负调控序列，该序列的缺失或突变该序列的缺失或突变，则丧失抑制癌基因，则丧失抑制癌基因表达的能力。表达的能力。BurkittBurkitts s Lymphoma c-Lymphoma c-mycmyc因负因负调控序列缺失而过度调控

30、序列缺失而过度表达。表达。我吓了一跳，蝎子是多么丑恶和恐怖的东西，为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢？但是我也感到愉快，证实我的猜测没有错：表里边有一个活的生物47 使每个细胞中基因拷贝数增加，从而直 接增加可用的转录模板。 在肿瘤细胞中，DNA扩增事件的发生频 率至少比正常细胞中高上千倍。 发生基因扩增的肿瘤细胞将获得选择性 生长优势。 5 5、基因扩增、基因扩增我吓了一跳，蝎子是多么丑恶和恐怖的东西，为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢？但是我也感到愉快，证实我的猜测没有错：表里边有一个活的生物48TumorTumor Oncogene OncogeneAmplificationAmpl

31、ification Rcf. Rcf.Small-cell lung cancerSmall-cell lung cancer c-myc c-myc Up to 8OX Up to 8OX 67 67 N-myc N-myc Up to 50X Up to 50X 66 66 L-myc L-myc Up to 20X Up to 20X 266 266NeuroblastomasNeuroblastomas N-myc N-myc Up to 250X Up to 250X 295 295GlioblastomasGlioblastomas c-crbB1(EGFR) c-crbB1(EG

32、FR) Up to 50X Up to 50X 296 296Mammary carcinomaMammary carcinoma c-crbB2(HER2) c-crbB2(HER2) Up to 30X Up to 30X 71.7271.72 c-myc c-myc Up to 50X Up to 50X 297 297 Cyclin D1 Cyclin D1 Up to 30X Up to 30X 201 201我吓了一跳，蝎子是多么丑恶和恐怖的东西，为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢？但是我也感到愉快，证实我的猜测没有错：表里边有一个活的生物我吓了一跳，蝎子是多么丑恶和恐怖的东西，

33、为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢？但是我也感到愉快，证实我的猜测没有错：表里边有一个活的生物DNADNA甲基化甲基化 DNADNA甲基化是一种表观遗传修饰，它是由甲基化是一种表观遗传修饰，它是由DNA甲基转移酶甲基转移酶（DNA methyl-DNA methyl-transferase, Dnmttransferase, Dnmt）催化催化S-S-腺苷甲硫氨酸腺苷甲硫氨酸作为甲基供体，将作为甲基供体，将胞嘧啶转变为胞嘧啶转变为5-甲基胞甲基胞嘧啶（嘧啶（mC）的一种反应的一种反应 在真核生物在真核生物DNADNA中，中，5-5-甲基胞嘧啶是唯一存甲基胞嘧啶是唯一存在的化学性修饰碱基在的化

34、学性修饰碱基我吓了一跳，蝎子是多么丑恶和恐怖的东西，为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢？但是我也感到愉快，证实我的猜测没有错：表里边有一个活的生物 在人类基因组在人类基因组DNA中，中，约约34%的胞的胞嘧啶碱基以嘧啶碱基以5-甲基胞嘧啶形式存在甲基胞嘧啶形式存在 大约大约7080的的5-甲基胞嘧啶存在于甲基胞嘧啶存在于CpG序列中，序列中，CpG二核苷酸集中的区域二核苷酸集中的区域称之为称之为CpG岛岛 限制性内切酶限制性内切酶HapII 和和MspI 均能识别均能识别CCGG, 但不能识别但不能识别 Cm CmGG我吓了一跳，蝎子是多么丑恶和恐怖的东西，为什么把它放在这样一个美丽的世界里

35、呢？但是我也感到愉快，证实我的猜测没有错：表里边有一个活的生物DNADNA甲基化的生物学功能甲基化的生物学功能 通过基因启动子区及附近区域通过基因启动子区及附近区域CpG岛胞岛胞嘧啶的甲基化可以在转录水平调节基因嘧啶的甲基化可以在转录水平调节基因的表达的表达，从而引起相应基因沉默，去甲，从而引起相应基因沉默，去甲基化又可恢复其表达基化又可恢复其表达 DNADNA的甲基化对维持染色体的结构和肿瘤的甲基化对维持染色体的结构和肿瘤的发生发展都起重要的作用的发生发展都起重要的作用, ,是细胞癌变是细胞癌变过程中的重要一步过程中的重要一步我吓了一跳，蝎子是多么丑恶和恐怖的东西，为什么把它放在这样一个美丽

36、的世界里呢？但是我也感到愉快，证实我的猜测没有错：表里边有一个活的生物肿瘤中肿瘤中DNA甲基化的作用甲基化的作用 肿瘤局部相关基因的高甲基化：肿瘤局部相关基因的高甲基化： 肿瘤抑制基肿瘤抑制基 因沉默因沉默 肿瘤中整体的低甲基化肿瘤中整体的低甲基化 ：我吓了一跳，蝎子是多么丑恶和恐怖的东西，为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢？但是我也感到愉快，证实我的猜测没有错：表里边有一个活的生物肿瘤中整体的低甲基化肿瘤中整体的低甲基化 肿瘤组织相对于正常组织整体呈现低甲基肿瘤组织相对于正常组织整体呈现低甲基化状态化状态 目前有目前有3 3种机制解释基因组整体的低甲基化在肿瘤中所种机制解释基因组整体的低甲

37、基化在肿瘤中所扮演的作用：扮演的作用： 1.1.低甲基化导致原癌基因的去甲基化失活低甲基化导致原癌基因的去甲基化失活，导致癌基，导致癌基因的大量因的大量 表达表达 （Myc Myc 基因）基因） 2 2. .整体的整体的低甲基化是细胞染色体不稳定的易感因素低甲基化是细胞染色体不稳定的易感因素 3 3. .低甲基化使肿瘤转移增加低甲基化使肿瘤转移增加, , DNADNA甲基化水平愈低甲基化水平愈低 肿肿瘤的浸润瘤的浸润 能力就越高，临床分期也愈晚能力就越高，临床分期也愈晚我吓了一跳，蝎子是多么丑恶和恐怖的东西，为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢？但是我也感到愉快，证实我的猜测没有错：表里边有一

38、个活的生物肿瘤局部相关基因的高甲基化肿瘤局部相关基因的高甲基化 近几年研究发现近几年研究发现, 在癌细胞中在癌细胞中,肿瘤抑制基因甲基化肿瘤抑制基因甲基化的发生率与肿瘤抑制基因突变或缺失发生的概率的发生率与肿瘤抑制基因突变或缺失发生的概率大致相等大致相等, 均可导致肿瘤抑制基因功能的丧失均可导致肿瘤抑制基因功能的丧失，如，如结肠癌、胃癌中结肠癌、胃癌中hMLH1基因高甲基化导致基因高甲基化导致DNA错错配修复的缺失；脑肿瘤、结肠癌中配修复的缺失；脑肿瘤、结肠癌中MGMT基因的基因的高甲基化导致化疗敏感性降低。高甲基化导致化疗敏感性降低。 一些一些DNA甲基化抑制剂甲基化抑制剂, 例如例如5-氮

39、杂胞苷和氮杂胞苷和5-氮杂氮杂脱氧胞苷脱氧胞苷可以使失活的肿瘤抑制基因恢复其正常可以使失活的肿瘤抑制基因恢复其正常功能功能,为白血病和其他相关疾病的治疗提供了新的为白血病和其他相关疾病的治疗提供了新的手段手段。我吓了一跳，蝎子是多么丑恶和恐怖的东西，为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢？但是我也感到愉快，证实我的猜测没有错：表里边有一个活的生物肿瘤中肿瘤中DNADNA甲基化的应用甲基化的应用 肿瘤筛查和风险评估：肿瘤筛查和风险评估：甲基化检测能够有效预测甲基化检测能够有效预测不同肿瘤中个体的风险率不同肿瘤中个体的风险率 肿瘤病理分型和治疗肿瘤病理分型和治疗 ：甲基化指标的鉴定有助于：甲基化指标

40、的鉴定有助于肿瘤的临床病理分型，体外应用肿瘤的临床病理分型，体外应用DNA甲基化抑制甲基化抑制剂活化沉默的高甲基化基因剂活化沉默的高甲基化基因 肿瘤治疗监测：一个或者多个基因的甲基化状态肿瘤治疗监测：一个或者多个基因的甲基化状态与肿瘤的复发或者生存率相关与肿瘤的复发或者生存率相关 DNA甲基化研究是肿瘤分子生物学研究的一个重甲基化研究是肿瘤分子生物学研究的一个重要领域要领域 我吓了一跳，蝎子是多么丑恶和恐怖的东西，为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢？但是我也感到愉快，证实我的猜测没有错：表里边有一个活的生物 不同的癌基因有不同的激活方式，一种不同的癌基因有不同的激活方式，一种癌基因也可有几种

41、激活方式癌基因也可有几种激活方式 例如例如c-mycc-myc的激活就有基因扩增和基因重的激活就有基因扩增和基因重排两种方式，很少见排两种方式，很少见c-mycc-myc的突变；而的突变；而rasras的激活方式则主要是突变的激活方式则主要是突变我吓了一跳，蝎子是多么丑恶和恐怖的东西，为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢？但是我也感到愉快，证实我的猜测没有错：表里边有一个活的生物58u染色体构象对原癌基因表达的影响；u原癌基因终产物对基因表达的影响；u抑癌基因产物对原癌基因的调控；u外源信号对原癌基因表达的影响（四）基因相互作用与癌基因表达（四）基因相互作用与癌基因表达我吓了一跳，蝎子是多么丑

42、恶和恐怖的东西，为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢？但是我也感到愉快，证实我的猜测没有错：表里边有一个活的生物59 基因表达不仅取决于基因本身及其相邻区基因表达不仅取决于基因本身及其相邻区域的一级结构，也取决于其域的一级结构，也取决于其空间构象空间构象，即，即基因基因在染色体上的空间排列和染色质的结构。在染色体上的空间排列和染色质的结构。 当两个基因相距太近时，往往不易形成有当两个基因相距太近时，往往不易形成有利于高效转录的空间结构。利于高效转录的空间结构。1 1、染色体构象对原癌基因表达的影响、染色体构象对原癌基因表达的影响我吓了一跳，蝎子是多么丑恶和恐怖的东西，为什么把它放在这样一个美丽

43、的世界里呢？但是我也感到愉快，证实我的猜测没有错：表里边有一个活的生物60 基因领域（基因领域（gene territory) )：基因与基因之间的间隔距离。基因与基因之间的间隔距离。 基因领域效应（基因领域效应（gene territory effect) ) ：同一同一DNADNA链上两个链上两个具有相同转录方向的基因间隔小于一定长度时，影响有效具有相同转录方向的基因间隔小于一定长度时，影响有效转录所必需的染色质结构的形成，从而使这两个基因中的转录所必需的染色质结构的形成，从而使这两个基因中的一个或两个均不能转录或转录活性显著降低。一个或两个均不能转录或转录活性显著降低。当两个基因的总长度

44、在当两个基因的总长度在0.3kb - 5kb0.3kb - 5kb时，最佳间时，最佳间隔距离与两个基因的总长度成正相关。隔距离与两个基因的总长度成正相关。我吓了一跳，蝎子是多么丑恶和恐怖的东西，为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢？但是我也感到愉快，证实我的猜测没有错：表里边有一个活的生物61例：例： 正常人c-myc定位于第8号染色体，在其两侧分别存在强表达基因，使c-myc处于两面夹击的地位。在基因领域效应的影响下， c-myc转录受抑制。 在Burkitt淋巴瘤中，由于发生基因重排，使c-myc基因一侧的强表达基因消失，从而消除了对c-myc的基因领域效应，使后者的转录活性增强。我吓了一

45、跳，蝎子是多么丑恶和恐怖的东西，为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢？但是我也感到愉快，证实我的猜测没有错：表里边有一个活的生物622 2、原癌基因终产物对基因表达的影响、原癌基因终产物对基因表达的影响u某种原癌基因产物对另一种原癌基因表达的调 控作用；u某种原癌基因产物对自身表达的反馈调控作用。我吓了一跳，蝎子是多么丑恶和恐怖的东西，为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢？但是我也感到愉快，证实我的猜测没有错：表里边有一个活的生物63 癌基因产物通过介质传递生长刺激信号的部位有癌基因产物通过介质传递生长刺激信号的部位有3 3处：处：癌基因产物本身模拟了生长因子，因而与相应的受体作用，以自分泌的

46、方式刺激细胞生长；癌基因产物模拟了已结合配体的生长因子受体，从而在无外源生长因子时提供了促进细胞分裂的信号；癌基因产物作用于细胞内生长控制途径，解除此途径对外源刺激信号的需求。 我吓了一跳，蝎子是多么丑恶和恐怖的东西，为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢？但是我也感到愉快，证实我的猜测没有错：表里边有一个活的生物64我吓了一跳，蝎子是多么丑恶和恐怖的东西，为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢？但是我也感到愉快，证实我的猜测没有错：表里边有一个活的生物653 3、抑癌基因产物对原癌基因的调控：、抑癌基因产物对原癌基因的调控： 因为抑癌基因产物能够抑制细胞的恶性增殖，所以它被认为是一种隐性癌基因。

47、 当细胞内由于某种原因造成这些基因的表达受抑制时，原癌基因就活跃表达，引起细胞癌变。我吓了一跳，蝎子是多么丑恶和恐怖的东西，为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢？但是我也感到愉快，证实我的猜测没有错：表里边有一个活的生物66抑癌基因与原癌基因在生物学上有以下几点差异：抑癌基因与原癌基因在生物学上有以下几点差异：在功能上，抑癌基因在细胞生长中起在功能上，抑癌基因在细胞生长中起负负调控作用，调控作用，而原癌基因起而原癌基因起正正调控作用；调控作用；在遗传方式上，原癌基因是在遗传方式上，原癌基因是显性显性的，而抑癌基因在的，而抑癌基因在细胞水平上是细胞水平上是隐性隐性的。的。在突变发生的细胞类型上，

48、抑癌基因突变可以发生在突变发生的细胞类型上，抑癌基因突变可以发生在在体细胞体细胞中，也可能发生在中，也可能发生在生殖细胞生殖细胞中并通过生殖中并通过生殖细胞得到遗传。原癌基因突变只发生在细胞得到遗传。原癌基因突变只发生在体细胞体细胞中。中。 我吓了一跳，蝎子是多么丑恶和恐怖的东西，为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢？但是我也感到愉快，证实我的猜测没有错：表里边有一个活的生物67我吓了一跳，蝎子是多么丑恶和恐怖的东西，为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢？但是我也感到愉快，证实我的猜测没有错：表里边有一个活的生物68u基因缺失或自身突变，不表达或表达产物失去活性基因缺失或自身突变，不表达或表达

49、产物失去活性u表达蛋白质的磷酸化状态；表达蛋白质的磷酸化状态；u抑癌蛋白与癌蛋白相互作用，使活性相互抑制。抑抑癌蛋白与癌蛋白相互作用，使活性相互抑制。抑癌蛋白与癌蛋白是一对互相拮抗的力量，且在肿瘤癌蛋白与癌蛋白是一对互相拮抗的力量，且在肿瘤的发生、发展过程中癌基因激活和抑癌基因的失活的发生、发展过程中癌基因激活和抑癌基因的失活须协同作用。须协同作用。抑癌基因的失活常见的几种途径：抑癌基因的失活常见的几种途径：我吓了一跳，蝎子是多么丑恶和恐怖的东西，为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢？但是我也感到愉快，证实我的猜测没有错：表里边有一个活的生物691990年，科学家首次发现p53(磷酸化核蛋白，

50、在SV40转化细胞中发现)是一个肿瘤抑制基因。缺失该基因时，患Li-Fraumeni Syndrome。此外，病人极易患乳腺癌，脑癌和白血病。功能比较清楚的抑癌基因功能比较清楚的抑癌基因p53p53基因基因我吓了一跳，蝎子是多么丑恶和恐怖的东西，为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢？但是我也感到愉快，证实我的猜测没有错：表里边有一个活的生物70我吓了一跳，蝎子是多么丑恶和恐怖的东西，为什么把它放在这样一个美丽的世界里呢？但是我也感到愉快，证实我的猜测没有错：表里边有一个活的生物71野生型野生型p53p53蛋白的生物学功能蛋白的生物学功能p53p53的抑癌作用是通过其蛋白与的抑癌作用是通过其蛋白