获得性血友病A诊治中国专家共识ppt课件.ppt

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1、一、定义一、定义 获得性血友病获得性血友病 A（AHA）是以循）是以循 环血中出现环血中出现抗凝血因子抗凝血因子（F）的自身抗体为特征的一）的自身抗体为特征的一种自身免疫性疾病种自身免疫性疾病 特点：特点： 既往无出血史和无阳性家族史的既往无出血史和无阳性家族史的 患者出现患者出现自发性出血或者自发性出血或者 手术、外伤或侵入性检查时发生异常出血手术、外伤或侵入性检查时发生异常出血中华血液学杂志2014年6月第35卷第6期575-576二、病因与流行病学二、病因与流行病学 AHA AHA 年发病率约年发病率约 1.5/10 1.5/10 万万 致命性出血发生率高达致命性出血发生率高达 9% 3

2、1%9% 31% 多发生于恶性肿瘤、自身免疫性疾多发生于恶性肿瘤、自身免疫性疾病及围产期女性病及围产期女性 半数患者无明显诱因半数患者无明显诱因三、临床表现三、临床表现 主要表现为皮肤或黏膜出血主要表现为皮肤或黏膜出血 出血症状具有异质性出血症状具有异质性无出血倾向或仅有轻微出血无出血倾向或仅有轻微出血消化道出血、消化道出血、 腹膜后出血和颅内出血等腹膜后出血和颅内出血等致命性出血致命性出血男女均可发病。多数患者于成年期发病。男女均可发病。多数患者于成年期发病。很少发生关节畸型很少发生关节畸型四、实验室检查与诊断四、实验室检查与诊断 既往无出血史（尤其是老年人或分娩后妇女）既往无出血史（尤其是

3、老年人或分娩后妇女） 自发性出血或在手术、外伤或其他侵入性检查自发性出血或在手术、外伤或其他侵入性检查时发生异常出血，或不能解释的单纯活化的部时发生异常出血，或不能解释的单纯活化的部分凝血活酶时间（分凝血活酶时间（APTTAPTT）延长考虑诊断）延长考虑诊断AHAAHA 确诊依赖于实验室检查确诊依赖于实验室检查实验室检查实验室检查1.1. 抑制物筛选：抑制物筛选： 采用采用 APTT APTT 纠正试验，即正常血浆和患纠正试验，即正常血浆和患 者血浆按者血浆按 11 11 混混合后，分别于即刻和合后，分别于即刻和 37 37 孵育孵育 2 h 2 h 后测定后测定 APTTAPTT，与正，与正

4、常人和患者本身的常人和患者本身的 APTT APTT 检测结果进行比较，若不能纠正检测结果进行比较，若不能纠正应考虑可能存在抑制物应考虑可能存在抑制物2.2. 凝血因子活性检测：凝血因子活性检测： APTT APTT 延长或具有延长或具有 AHA AHA 典型特征的患者应检测典型特征的患者应检测 FF、FF、FF、FF活性。出现单一活性。出现单一 FF活性（活性（FCFC）降低提示可）降低提示可能为能为 AHAAHA。 少数患者上述内源性凝血因子活性均降低，可能为抑制物少数患者上述内源性凝血因子活性均降低，可能为抑制物消耗底物血浆中消耗底物血浆中 F F 所致。将患者血浆稀释后再检测相应所致。

5、将患者血浆稀释后再检测相应凝血因凝血因 子活性水平，子活性水平，FC FC 变化不大，其他凝血因子活变化不大，其他凝血因子活性逐渐升性逐渐升 高高3. 3. 抑制物滴度的定量：抑制物滴度的定量： 将不同稀释度的患者血浆与正常将不同稀释度的患者血浆与正常 血浆等量混合，血浆等量混合，37 37 孵育孵育 2 h2 h，测定残余，测定残余 FCFC。使正常血。使正常血 浆浆 FC FC 减少减少 50%50%时，则定义为时，则定义为 FF抑制物的含量抑制物的含量为为 1 1 个个 Bethesda Bethesda 单位（单位（BUBU），此时患者血浆稀释），此时患者血浆稀释度的倒数即为抑制度的倒

6、数即为抑制 物滴度，以物滴度，以“BU/ml BU/ml 血浆血浆”表示表示 2001 2001 年国际血栓与止血学会年国际血栓与止血学会 规定：抑制物滴度规定：抑制物滴度5 5 BU BU 为高滴度抑制物，为高滴度抑制物，5 BU 5 BU 为低滴度为低滴度 抑制物。抑制物。 Bethesda Bethesda 法主要用于同种抗体的检测，这类抗法主要用于同种抗体的检测，这类抗体呈线性（体呈线性（型）动力学特征。而型）动力学特征。而 AHA AHA 患者显患者显示复杂的、非线性（示复杂的、非线性（ 型）动力学特征型）动力学特征 Bethesda Bethesda 法并不能准确反映自身抗体的真实

7、效法并不能准确反映自身抗体的真实效价价 目前，国际上采用基于目前，国际上采用基于 Bethesda Bethesda 法改良的法改良的 Nijmegen Nijmegen 法法五、鉴别诊断五、鉴别诊断1. 1. 血友病血友病 A A 伴抑制物：伴抑制物：多有自幼反复发作的自发性多有自幼反复发作的自发性 出血史，以肌肉和关出血史，以肌肉和关节出血、关节畸型为特点；多有家族出血节出血、关节畸型为特点；多有家族出血 史；符史；符合合 X X 连锁隐性遗传规律连锁隐性遗传规律血友病血友病 A A 患者产生的同种抗患者产生的同种抗 体可完全灭活体可完全灭活 FF，无残余无残余 FCFC临床表现为输注相同

8、临床表现为输注相同 剂量、既往有效的剂量、既往有效的 FF制剂制剂后，止血效果不佳后，止血效果不佳2. 2. 狼疮抗凝物：狼疮抗凝物： 由于对磷脂的抑制作用，狼疮抗凝物可导致体外试验由于对磷脂的抑制作用，狼疮抗凝物可导致体外试验中凝血因子减少的假象中凝血因子减少的假象 狼疮抗凝物为非时间依赖性，延长的狼疮抗凝物为非时间依赖性，延长的 APTT APTT 不能被正不能被正常血浆纠正，而补充外源磷脂能缩短或纠正，可进一步常血浆纠正，而补充外源磷脂能缩短或纠正，可进一步通过各种依赖磷脂的试验及通过各种依赖磷脂的试验及 稀释的蝰蛇毒试验稀释的蝰蛇毒试验（dRVVTdRVVT）予以证实）予以证实 抗抗

9、FF的自身抗体和狼疮抗凝物可能并存于同一患者的自身抗体和狼疮抗凝物可能并存于同一患者 复杂病例，可用复杂病例，可用 ELISA ELISA 试验鉴别试验鉴别 FF抑制物和狼疮抑制物和狼疮抗凝物抗凝物 选用对狼疮抗凝物不敏感的选用对狼疮抗凝物不敏感的 APTT APTT 试剂，有助于排除试剂，有助于排除其对于凝血的影响其对于凝血的影响 临床上，有狼疮抗凝物的患者多以血栓事件为主要表临床上，有狼疮抗凝物的患者多以血栓事件为主要表现，很少发生出血现，很少发生出血六、治疗原则与方案六、治疗原则与方案由于由于 AHA AHA 病情凶险，一旦确诊后应立即给予恰当的病情凶险，一旦确诊后应立即给予恰当的治疗治

10、疗立即采取免疫抑制治疗以清除立即采取免疫抑制治疗以清除 FF抑制物，抑制物， 达到彻达到彻底治愈目的。治疗包括止血和清除抑制物治疗两部分底治愈目的。治疗包括止血和清除抑制物治疗两部分抑制物水平不能预测出血的危险性，不能用来判定是抑制物水平不能预测出血的危险性，不能用来判定是否采取免疫抑制治疗，但可预测患者对免疫抑制否采取免疫抑制治疗，但可预测患者对免疫抑制 治治疗的反应疗的反应伴发其他疾病的老年伴发其他疾病的老年 AHA AHA 治疗原发病，清除抑制物治疗原发病，清除抑制物降低出血风险，但要注意免疫抑制治疗的不良反应降低出血风险，但要注意免疫抑制治疗的不良反应（一）止血治疗（一）止血治疗1.1

11、. 一般止血治疗措施：一般止血治疗措施：一旦确诊，应该立即采取措施防止发生大出血。一旦确诊，应该立即采取措施防止发生大出血。考虑止血治疗潜在的不良反应，尤其是伴发合并考虑止血治疗潜在的不良反应，尤其是伴发合并症的老年患者，应仔细权衡治疗的风险，采取个症的老年患者，应仔细权衡治疗的风险，采取个体化治体化治 疗措施疗措施对于皮肤瘀斑患者，可采取密切观察而不需要特对于皮肤瘀斑患者，可采取密切观察而不需要特殊殊 的治疗。对于腹膜后和咽后间隙出血、伴或的治疗。对于腹膜后和咽后间隙出血、伴或不伴筋膜室综合不伴筋膜室综合 症的肌肉出血、颅内出血、胃症的肌肉出血、颅内出血、胃十二指肠出血、肺出血和术后出十二指

12、肠出血、肺出血和术后出 血以及严重的血以及严重的血尿和多部位出血应予积极止血治疗血尿和多部位出血应予积极止血治疗2. F2. F抑制物的旁路治疗：抑制物的旁路治疗：l一线止血药物：人重组活化凝血因子一线止血药物：人重组活化凝血因子（rF arF a）和活）和活化人凝血酶原复合物（化人凝血酶原复合物（aPCCaPCC）。）。lrFa rFa 推荐剂量为推荐剂量为 90 g/kg 90 g/kg 每每 23 h 23 h 静脉注射静脉注射 1 1 次，次， 直至出直至出血控制；血控制；laPCC aPCC 推荐剂量为推荐剂量为 50100 IU/kg 50100 IU/kg 每每 812 h 81

13、2 h 静脉注射静脉注射1 1次（最次（最大剂量大剂量 200 IU kg- 1 d- 1200 IU kg- 1 d- 1）l目前我国无目前我国无 aPCC aPCC ，国产凝血酶原复合物有止血效果，国产凝血酶原复合物有止血效果，在生产过程中部分凝血因子被激活。在生产过程中部分凝血因子被激活。l无任何实验室指标能判定疗效，必须基于对临床出血症状无任何实验室指标能判定疗效，必须基于对临床出血症状的评估的评估lrFa rFa 和和 aPCC aPCC 诱发血栓形成的证据尚有限，诱发血栓形成的证据尚有限， 但有冠心但有冠心病、血栓并发症危险因素、老年患者应谨病、血栓并发症危险因素、老年患者应谨 慎

14、应用慎应用3. F3. F浓缩制剂：浓缩制剂： 当抑制物滴度当抑制物滴度5 BU5 BU，出血表现或者潜，出血表现或者潜 在出血较轻微并无旁路制剂治疗时，建在出血较轻微并无旁路制剂治疗时，建议用血源性或者重议用血源性或者重 组的组的 FF制剂。制剂。 尚无前瞻性、随机、对照的临床研究证尚无前瞻性、随机、对照的临床研究证实实 F F 制剂在制剂在 AHA AHA 中的有效性。中的有效性。4. 1-4. 1-去氨基去氨基-8-D-8-D-精氨酸加压素精氨酸加压素 DDAVP DDAVP 适用适用 于轻微出血事件和抑制物滴于轻微出血事件和抑制物滴度度5 BU 5 BU 的患者的患者推荐剂量为推荐剂量

15、为 0.3 g/kg0.3 g/kg注意药物不良反应，尤其老年注意药物不良反应，尤其老年 AHA AHA 患者患者重复注射重复注射 DDAVP DDAVP 可能发生水肿、持续的低钠可能发生水肿、持续的低钠血症和血症和 抽搐等抽搐等妊娠期患者及妊娠期患者及 2 2 岁以下儿童禁用岁以下儿童禁用 其他其他： 在发生难治性出血或需要外科干预等特殊情在发生难治性出血或需要外科干预等特殊情况况 使用血浆置换或者免疫吸附法快速去除血浆使用血浆置换或者免疫吸附法快速去除血浆中的抑中的抑 制物以达到有效止血制物以达到有效止血 某些部位（如鼻腔、口腔、皮肤和外科某些部位（如鼻腔、口腔、皮肤和外科 手术手术部位）

16、的出血可以应用凝血酶或者纤维胶进行部位）的出血可以应用凝血酶或者纤维胶进行辅助止血辅助止血（二）抑制物清除（二）抑制物清除 一线方案：一线方案：糖皮质激素单用（泼尼松糖皮质激素单用（泼尼松 1.0 mgkg-1d-11.0 mgkg-1d-1） 糖皮质激素联合环磷酰胺（糖皮质激素联合环磷酰胺（1.52.0 mgkg-1d-11.52.0 mgkg-1d-1） 二线方案：二线方案：利妥昔单抗单用或者联合糖皮质激素利妥昔单抗单用或者联合糖皮质激素 的替代治疗方案。（若上述的替代治疗方案。（若上述治疗治疗 46 46 周后无反应，换用该方案）周后无反应，换用该方案）硫唑嘌呤、长春新硫唑嘌呤、长春新

17、碱、麦考酚酯和环孢素等（上述治疗无效者使碱、麦考酚酯和环孢素等（上述治疗无效者使用）用） 注意：注意：治疗成功或者改用二线治疗后，尽快减停糖皮质激素。治疗成功或者改用二线治疗后，尽快减停糖皮质激素。环磷酰胺需根据血常规调整剂量，疗程不超环磷酰胺需根据血常规调整剂量，疗程不超 过过 6 6 周，避免增加不周，避免增加不良反应。良反应。AHAAHA伴伴 不明原因发热、脓毒血症或严重感染以及哺乳期女性患者。不明原因发热、脓毒血症或严重感染以及哺乳期女性患者。禁用环磷酰胺等烷化剂禁用环磷酰胺等烷化剂七、疗效判断七、疗效判断 基于出血是否控制（如血肿大小、血红蛋白基于出血是否控制（如血肿大小、血红蛋白/

18、 /红细胞压积红细胞压积的稳定和血肿引起的疼痛程度）来的稳定和血肿引起的疼痛程度）来 判定判定 监测包括物理检查、血常规、监测包括物理检查、血常规、APTTAPTT、FC FC 和和 F F 抑抑制物滴度。在治疗的前制物滴度。在治疗的前 6 6 周，门诊患者应每周复查周，门诊患者应每周复查 1 1 次，次，住院患者每周复查住院患者每周复查 2 2 次次抑制物彻底清除：不能检测到抑制物和抑制物彻底清除：不能检测到抑制物和 FC FC 正常正常持续缓解：免疫抑制治疗后不能检测到抑制物（持续缓解：免疫抑制治疗后不能检测到抑制物（0.6 0.6 BUBU）和）和 FCFC50%50%完全缓解后完全缓解后 6 6 个月内每月复查个月内每月复查 1 1 次次 APTT APTT 和和 FCFC；第第 612 612 个月每个月每 23 23 个月复查个月复查 1 1 次；第次；第 2 2 年每年每 6 6 个个月复查月复查 1 1 次，条件允许可适度延长次，条件允许可适度延长