2022年自体骨髓间充质干细胞动脉灌注联合局部注射治疗股骨头坏死终版 .pdf

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1、中国组织工程研究与临床康复第 15 卷 第 6 期20110205 出版Journal of Clinical Rehabilitative Tissue Engineering Research February 5, 2011 Vol.15, No.6ISSN 1673-8225 CN 21-1539/R CODEN: ZLKHAH10651Department of Interventional Radiology, 3Department of Emergency, 4Department of Medical Laboratory, 5Department of Orthopedic

2、s, the 97thHospital of Chinese PLA, Xuzhou 221004, Jiangsu Province, China; 2Department of Interventional Radiology, Xuzhou Hospital of Traditional Chinese Medicine, Xuzhou 221003, Jiangsu Province, China Shi Yue, Associate chief physician, Department of Interventional Radiology, the 97thHospital of

3、 Chinese PLA, Xuzhou 221004, Jiangsu Province, China Received: 2010-09-03 Accepted: 2010-10-18 解放 军第九七医院，1介入放射科，3急诊科，4实验科，5骨科，江苏省徐州市221004 ；2徐州市中医 院介入放射科，江苏省徐州市 221003 史跃，男，1966年生，江苏省徐州市人，解放军第一军医 大学医学影像专业毕业， 副主任医师，主要从事微创 介入治疗工作。shiyue66 中图分类号 :R394.2 文献标识码 :A 文章编号 :1673-8225 (2011)06-01065-05 收稿日期：2

4、010-09-03 修回日期：2010-10-18 (20100903008/M Q)自体骨髓间充质干细胞动脉灌注联合局部注射治疗股骨头坏死史跃1，尹文洲2，陈启忠3，王安明1，刘军权4，刘宏宾5，高从敬1Arterial perfusion combined with regional injection of autologous bone marrow mesenchymal stem cells for femoral head necrosisShi Yue1, Yin Wen-zhou2, Chen Qi-zhong3, Wang An-ming1, Liu Jun-quan4,

5、Liu Hong-bin5, Gao Cong-jing1Abstract BACKGROUND: Cellular level studies have demonstrated that the proliferative ability of osteoblasts at the proximal end of the femur of patients with femoral head avascular necrosis was decreased, and the number of mesenchymal stem cells (MSCs) was diminished in

6、the femoral head. Therefore, the treatment of femoral head avascular necrosis was done simultaneously when the blood supple was improved. Seed cells with osteogenic ability should be supplemented in the local necrotic region. OBJECTIVE:To observe clinical curative effect of autologous bone marrow MS

7、Cs (BMSCs) arterial perfusion in combination with interventional therapy of local puncture injection for treatment of femoral head avascular necrosis. METHODS: In 32 patients with femoral head avascular necrosis in the research group, the catheter was placed on the femoral head to support the artery

8、 using seldinger technique via percutaneous-femoral artery puncture. Urokinase 30104 U and papaverine 30 mg were perfused. 10 mL BMSCs suspension was perfused via the medial femoral circumflex artery. 10 mL BMSCs suspension was infused via multiple points of percutaneous puncture at the necrotic reg

9、ion of the femoral head. The number of BMSCs was 2107-2 108. The 34 patients with femoral head avascular necrosis of the concurrent control group were compared using interventional therapy of artery thrombolysis. The second and third interventional therapy was performed with an interval of 2 and 4 w

10、eeks, three times as a course, in both groups. RESULTS AND COMCLUSION: Stenosis, occlusion and revascularization were observed in the femoral head and neck regions of 32 patients of the research group. The vessel dying region of the femoral head was obviously enlarged. Necrotic region was gradually

11、shortened in 29 cases. Following treatment, the improvement degree of range of motion was better in the research group than the control group. The effective rate of pain easement was 93.8%, and the clinical recovery rate was 84.4% in the research group, which were greater compared with the control g

12、roup. Results demonstrated that perfusion of autologous BMSCs in combination with interventional therapy of multiple injection of percutaneous puncture for treatment of femoral head avascular necrosis following artery thrombolysis can elevate curative effect, pain release and improve joint function.

13、 Shi Y, Yin WZ, Chen QZ, Wang AM, Liu JQ, Liu HB, Gao CJ.Arterial perfusion combined with regional injection of autologous bone marrow mesenchymal stem cells for femoral head necrosis.Zhongguo Zuzhi Gongcheng Yanjiu yu Linchuang Kangfu. 2011;15(6): 1065-1069. http:/ http:/摘要背景：细胞水平研究发现，股骨头缺血坏死患者股骨近端

14、成骨细胞增殖能力降低，股骨头内间充质干细胞的数量减少。因此，对股骨头缺血坏死的治疗应在改善血供的同时，还应在坏死区局部补充具有成骨能力的种子细胞。目的：观察自体骨髓间充质干细胞动脉灌注联合局部穿刺注射介入治疗股骨头缺血性坏死的临床疗效。方法：研究组 32 例股骨头缺血死患者，采用seldinger 技术经皮 - 股动脉穿刺将导管选至股骨头供养动脉，灌注脲激酶30 104 U，罂粟硷 30 mg ；然后经旋股内动脉灌注骨髓间充质干细胞悬液10 mL ，经皮穿刺股骨头坏死区多点注射骨髓间充质干细胞悬液 10 mL ，骨髓间充质干细胞数量为2 1072108个。同期对照组 34 例股骨头缺血死患者，

15、 单纯采用动脉溶栓介入治疗进行比较。两组间隔2，4周再进行第 2，3 次介入治疗， 3 次为 1 个疗程。结果与结论： 研究组 32 例患者，股骨头、颈区域狭窄闭塞血管再通，股骨头血管染色区域明显增大，坏死区域逐渐缩小29 例；治疗后研究组关节活动度改善程度优于对照组；研究组疼痛缓解有效率为93.8%、临床治愈率为 84.4% ，均高于对照组。结果显示经动脉溶栓后灌注自体骨髓间充质干细胞，联合经皮穿刺局部多点注射介入治疗股骨头缺血性坏死可以提高疗效、缓解疼痛、改善关节功能。关键词： 股骨头缺血坏死；骨髓间充质干细胞；动脉灌注；局部穿刺多点注射；数字减影血管造影；介入治疗doi:10.3969/

16、j.issn.1673-8225.2011.06.025 史跃，尹文洲， 陈启忠，王安明，刘军权，刘宏宾，高从敬. 自体骨髓间充质干细胞动脉灌注联合局部注射治疗股骨头坏死J. 中国组织工程研究与临床康复，2011，15(6):1065-1069. http:/www.crter.org http:/ 0 引言近年来，干细胞移植和组织工程是最引人关注的课题，自体骨髓间充质干细胞移植在骨坏死的治疗领域中得到应用。局部穿刺注射骨髓间充质干细胞治疗骨不连以及动脉灌注骨髓间充质干细胞治疗股骨头缺血坏死，国内已见文献报道1-4；而应用自体骨髓间充质干细胞动脉灌注联合局部注射治疗股骨头坏死，国内尚未见文献报

17、道。 本院介入治疗中心在数字减影血管造影引导下，采用自体骨髓间充质干细胞动脉灌注联合局部穿刺注射介入治疗股骨头缺血坏死32例，取得了满意的疗效。名师资料总结 - - -精品资料欢迎下载 - - - - - - - - - - - - - - - - - - 名师精心整理 - - - - - - - 第 1 页，共 5 页 - - - - - - - - - 史跃，等 .自体骨髓间充质干细胞动脉灌注联合局部注射治疗股骨头坏死P.O. Box 1200, Shenyang 110004 1066 www.CRTER.org 1 对象和方法 设计： 同期非随机对照临床观察。时间及地点： 资料收集于

18、2006- 01/2009 - 01徐州医学院附属淮海医院 /解放军第九七医院 (三级甲等医院 )、南京中医大学附属徐州医院/徐州市中医院 (三级甲等中医院)。对象：选择徐州医学院附属淮海医院采用自体骨髓间充质干细胞动脉灌注联合局部穿刺注射介入治疗股骨头缺血坏死 32例(研究组 )；同期选择南京中医药大学附属徐州医院单纯采用介入导向动脉溶栓治疗股骨头缺血坏死 34例(对照组)。纳入标准：创伤性股骨头缺血性坏死患者。酒精性股骨头缺血性坏死患者。肾上腺皮质类激素引起的股骨头坏死。全部病例均有治疗前、后血管造影片及MRI片，诊断明确。所有患者治疗之前均明确告知本治疗的优点及不足，患者或家属签署知情同

19、意书，并报医院伦理委员会批准。排除标准：对比剂过敏者。出血素质者。近期有手术或外伤史者。近期发生过脑血管意外者。重症高血压患者(血压180/100 mm Hg，1 mm Hg= 0.133 kPa)。方法： 骨髓间充质干细胞培养方法：经双侧髂前上棘或髂后上棘分别抽取患者骨髓 15 mL ，肝素抗凝，用人间充质干细胞分离液分离单个核细胞，吸取单个核细胞，用pH 7.4 PBS 洗3次，将细胞悬浮于含体积分数为15%胎牛血清的 DMEM/F12 培养基中，置 37 、体积分数为5%CO2培养箱中培养。 3 d 后弃悬浮细胞继续用上述培养基培养贴壁细胞，细胞生长至底面积的70% 时用EDTA-胰酶消

20、化 贴壁细胞后 传代培养。标本从采集到分离时间不超过1 h 。显微镜下每天观察细胞生长及 增殖情况。分别取各代少量骨髓间充质干细胞，置于含有细胞 爬片的小玻片的6孔板中，待细胞80%90% 贴壁生长后取出，用体积分数为 10%中性甲醛固定 ， 苏木 精染色，显微镜下观察细胞 形态，经35代培养后骨髓间充质干细胞 即可达到治疗数 量。细胞培养液 更换为含有 10-7 mmol/L地塞米松 、10 mmol/L - 磷酸甘油 、0.05 mmol/L 维生素C和体积分数为 15%胎牛血清的 成骨分化诱 导液，培养3周，每周换 液2次，分别于 诱导的第7，14天取出部分细胞 进行细胞爬片，取爬片细胞

21、 进行细胞形态 学观察并进行组织学 染色。 收集体外向 成骨细胞 诱导第14天的骨髓间充质干细胞 (图1)制备成 20 mL 细胞悬液 供患者治疗使用，骨髓间充质干细胞数量为2 1072108个。细胞免疫表型 分 析分别用 FITC和PE标记的小鼠 抗人单克隆抗体标记细胞，4 孵育 30 min后，用流式 细胞仪检测。治疗方法：常规下采用 seldinger 技术，经皮 - 股动脉穿刺，用5.0 F Cobra 导管常规行患侧股动脉、 髂内动脉数字减影血管造影。 以6 mL/s注射速度，6帧/s连续采集图像，采集 20 s，根据数字减影血管造影 表现，了解旋股内、外动脉、 闭孔动脉的起 源及股

22、骨头血 供。研究组 ：动脉灌注 ：将5.0 F Cobra 导管选择至患侧旋股内动脉、 旋股外动脉或 闭孔动脉，灌注 脲激酶40104 U，罂粟硷30 mg 。然后经5.0 F 导管送入3.0 F微导管，超选择至旋股内动脉股骨头 供养血管分 支，经微导管缓慢灌注骨髓间充质干细胞悬液10 mL 。局部注射：患者于骨髓间充质干细胞动脉灌注24 h后，在数字减影血管造影引导下经皮穿刺患侧股骨头坏死区，实行多点注射骨髓间充质干细胞悬液约5 mL， 然后将穿刺针退至股骨头 表面注射骨髓间充质干细胞悬液5 mL。 术后静脉滴注低分子右旋糖酐 500 mL ，连续 5 d。对照组 ：将5.0 F Cobra

23、导管选择至患侧 旋股内动脉、 旋股外动脉或 闭孔动脉， 直接灌注脲激酶40 104 U，罂粟硷 30 mg。两组间隔2，4周再进行 第2，3次介入治疗， 3次为 1个疗程。观察股骨头血管数量及粗细变化，血管密度改变及股骨头造影 染色情况。嘱患者卧床或患 肢避免负 重两三个月， 在此期间服用钙剂、改善微循环 及活血药物，同时进行功能锻炼 。骨质诊断标准及分期4：参照Ficat和Arlet 对股骨头缺血坏死平片诊断标准及分期。 期：有髋关节僵硬和疼痛，X射线没有特殊征象 。期：X射线片上有骨重 建迹象，而整个股骨头外 形及关节间隙正常 ，根据骨质变化又分为3型。A型(疏松型 )：负重区有弥漫性骨质

24、疏松；B型(硬化型 )：在股骨头 圆韧带区 有囊性变，周围清晰，而头呈一致 性硬化改变 ；C型(混合型)：有硬化和透光区存在。期：股骨头连续性断 裂，头顶端有塌陷或变扁，与髋臼接触处 明显，出现新月征 ，死骨呈圆锥状 下陷，软骨下骨 塌陷或股骨头 变扁。期：股骨头进一步坏死，关 节间隙变窄，并呈典型的骨关 节炎改变 。Figure 1 Bone marrow mesenchymal stem cells on d 14 following culture (Black arrow)(Wright Giemsa staining, 1 000) 图 1 培养第 14 天的骨髓间充质干细胞 (黑箭

25、头 ) (瑞吉氏染色， 1 000) 名师资料总结 - - -精品资料欢迎下载 - - - - - - - - - - - - - - - - - - 名师精心整理 - - - - - - - 第 2 页，共 5 页 - - - - - - - - - 1067 关节活动度评级：0级：髋 关节屈伸 、外展、内收、外旋、内旋度数总和为260 320 ，为正常。1级：髋关节屈伸 、 外展、 内收、外旋、 内旋度数总和为260 190 ，功能稍受限 ，生活基本自理。 2级：为190 160 ，功能部分受限。3级：为160 130 ，功能 明显受限 。4级：为130 ，功能严 重受限。临床治愈标准：股

26、骨关坏死 区不再扩大，死骨及 囊变变小或消失，有 新生骨形成。弃拐1年以上， 日常 生活无痛。髋关节活动功能：屈曲 80 ，外展25 ，内旋、外旋、内收 各10 ，后伸5 。恢复中、 轻体力劳动。主要观察指标： 临床指标：干细胞移植后随 访观察患者 髋关节疼痛 程度、疼痛性质及 疼痛时间 变化、行走距离及步态变化 、髋关节外展与内旋功能变化 。数字减影血管造影及 X射线摄片检查指标：干细胞移植后 6个月行股骨头 供血动脉造影术， 观察血管 新生及股骨头供血动脉充 盈情况；每6个月行髋 关节X射线片 检查，观察股骨头 区骨质变化 。统计学分析： 数据分析采用SPSS12.0 软件系统进行统计 学

27、处理。计数资料采用 百分比表示，样本数 据组间比较采用2检验，检验水 准 =0.05 。2 结果 2.1 参与者数量分析研究组 纳入32例均采用自体骨髓间充质干细胞动脉灌注联合局部穿刺注射介入治疗，对照组 34例均采用介入导向动脉溶栓介入治疗。按意向性处理分析，全部 进入结果分析，无脱落 。2.2 两组基线资料比较见表1。由表1可见，两组患者在例数、性别、年龄、Ficat分期及病 因学等基 线资料方面具有可比性。2.3 数字减影血管造影表现66例股骨头 区血 供主要由旋股内动脉、旋股外动脉的分 支供养(图2)。39例表现为缺血 型，研究组19例，对照组20例，数字减影血管造影主要表现 为股骨头

28、分 支血管稀、细、少或呈落叶 后的柳树枝状 (图3)；17例表现为淤血型，研究组 8例，对照组9例，主要为股骨头 区呈团状 血管增多，静脉期呈湖状改变 (图4)；10例表现为混合型，研究组 5例，对照组5例，主要表现 为血管阻塞、缺血和 淤血同时存在(图5)。经过溶栓、 扩张血管，动脉灌注联合局部穿刺注射体外向成骨细胞 诱导第 14天的骨髓间充质干细胞悬液共20 mL ，治疗 1个疗程后，研究组 共有29例表现为狭窄闭塞血管再通或明显出现侧支循环 血管，同区域血管明显增多、增粗并延长，静脉回流通畅，股骨头血管 染色区域明显增大。Figure 2 External femoral circumf

29、lex artery supports femur trochanter and femur tibia (lower arrow), medial femoral circumflex artery supports femoral head (upper arrow) 图 2 旋股外动脉供养股骨转子及股骨胫区域(下方箭头 )，旋股内动脉滋养股骨头区域(上方箭头 ) 表 1 两组基线资料比较Table 1 Comparison of baseline data in both groups Item Research group (n=32) Control group (n=34)Gend

30、er (male/female)Age ( x_ s, yr) Ficat stage Etiology 26/6 39.0 2.2 Stage in 3 cases, stage in 19 cases, stage in 7 cases, stage in 3 cases Traumatic occlusion in 16 cases, hormone in 5 cases, alcohol in 11 cases 28/6 40.0 2.1 Stage in 1 case, stage in 17 cases, stage in 12 cases, stage in 4 cases Tr

31、aumatic occlusion in 15 cases, hormone in9 cases, alcohol in 10 cases Figure 3 Ischemia, vascular branches were scarce, thin, few or showed osier shape following fallen leaves (arrow) 图 3 缺血型，股骨头坏死区血管分支稀、细、少或呈落叶后的柳树枝状 (箭头) Figure 4 Congestion, femoral head region exhibited increased mass-like vessel

32、s, showed blood-lake-like changes in the venous phase (arrow)图 4 淤血型，股骨头区呈团状血管增多，静脉期呈血湖状改变(箭头) 史跃，等 .自体骨髓 间充质干细胞动脉灌注联合局部注射治疗股骨头坏死ISSN 1673-8225 CN 21-1539/R CODEN: ZLKHAHwww.CRTER.org 名师资料总结 - - -精品资料欢迎下载 - - - - - - - - - - - - - - - - - - 名师精心整理 - - - - - - - 第 3 页，共 5 页 - - - - - - - - - 史跃，等 .自体

33、骨髓间充质干细胞动脉灌注联合局部注射治疗股骨头坏死P.O. Box 1200, Shenyang 110004 1068 www.CRTER.org 2.4 关节活动度改变研究组治疗后 与治疗前关 节活动度比较差异有显著性意义(P 0.05) 。见表2。2.5 骨质变化的 MRI影像学表现经618个月的随访观察可见，早期(36个月)骨囊变区骨质增生硬化不明显，后期(618个月)骨囊变区缩小，骨质增生硬化明显，股骨头坏死区域逐渐缩小，见图6。研究组为29例，有效 率为90.6%(29/32)；对照组为 27例，有效率为79.4%(27/34) 。2.6 髋部疼痛改变经过 1个疗程治疗后， 研究组

34、32例患者，疼痛消失 23例，明显减轻4例，轻度减轻3例，无变化2例，疼痛缓 解有效率为93.8%(30/32) ；对照组 34例患者， 疼痛消失 18例，明显减轻7例，轻度减轻3例，无变化 6例，疼痛缓 解有效 率为82.4%(28/34) 。研究组临床治愈27例，治愈率为84.4%(27/32) ；对照组临床治愈26例，治愈率为76.5%(26/34) 。研究组疼痛缓解有效率及治愈率高于对照组， 两组治疗后比 较差异无显著性意义(P 0.05) 。2.7 不良反应两组患者细胞移植后 无不良反应现象发生。3 讨论 多项实验及临床研究 证实骨髓干细胞体外分离培养后，在一定的诱导条件下，可以向血

35、管内皮细胞、 神经细胞及 成骨细胞方向分化5-6， 还能分泌多种成骨活性因子，已在体外研究及体内骨 与软组织损伤修复方面显示出良好的应用前 景7。动物实验已证实，全身或局部注入自体骨髓间充质干细胞很少发生移植 排斥反 应8。研究发现，股骨头缺血坏死的发病 可能与成 骨细胞及骨髓基质细胞的 功能下降有关9-10。骨髓基质细胞分 裂增生，在骨坏死 区出现富含成纤维细胞的 结缔组织，毛细血管再生，成骨细胞及来自于骨髓基质细胞分化的成骨细胞合成骨基质，重 建坏死的骨 小梁，骨的吸收 速度及新生骨的有效重 建速度应保持一定的平衡关系，而这种关系最终由破骨细胞的 活动、骨髓基质细胞向 成骨细胞分化的能力及

36、成骨细胞的 功能状态 决定。股骨头坏死的特征是股骨头缺血，造 成微循环 损害，骨细胞、骨髓组织坏死，骨髓间充质细胞向成骨细胞分 化能力下降，骨小梁变得稀、细、少。本实验采用介入 法在溶栓的基 础上，经旋股内动脉灌注骨髓间充质干细胞悬液联合局部穿刺股骨头坏死 区进行多 点注射，通过对32例股骨头缺血坏死患者经过 1个疗程 3次的治疗，发现股骨头坏死 区表现为狭窄闭塞血管再通或明显出现侧支循环血管，同区域血管明 显增多、增粗并延长，静脉回流通畅，股骨头血管染色区 域明显增大；坏死股骨头 囊变区缩小，骨小梁增多，骨质增生硬化明显，股骨头坏死 区域逐渐缩小。可见通过骨髓间充质干细胞的移植既有利于股骨头

37、血液供应的恢复，又能提高局部成骨能力，从而促进坏死骨的修复，目前骨髓间充质干细胞的应用多与其他疗法联合应用11。股骨头坏死的 主要原因有外伤性、激素性和酒精性，尽管存在诸多学说，但其发病机制仍不十分清楚12-15。现代医学研究 表明，股骨头坏死的发生 与成骨细胞及骨髓基质细胞的 功能下降有关，是一种骨细胞或干细胞的 疾病16。随着干细胞工程 技术的不断发 展，干细胞治疗股Figure 5 Mixed type, angiemphraxis, ischemia and congestion (arrow) 图 5 混合型，血管阻塞、缺血和淤血同时存在(箭头) 表 2 研究组与对照组治疗前后关节活

38、动度评级比较Table 2 Comparison of range of motion before and after treatment in the research and control groups Group n Stage 0 Stage 1Stage 2 Stage 3Stage 4Research Pretreatment Posttreatmentab32 32 0 9 6 13 13 7 7 3 6 0 Control Pretreatment Posttreatment 34 34 0 5 8 9 12 13 9 6 5 1 aP 0.05, vs. control

39、group Figure 6 Imaging manifestation of sclerotin changes 图 6 骨质变化的影像学表现a: MRI shows necrosis in the left femoral head before treatment (arrow) b: MRI exhibits that the necrotic region becomes small in the left femoral head after treatment (arrow) 名师资料总结 - - -精品资料欢迎下载 - - - - - - - - - - - - - - - -

40、 - - 名师精心整理 - - - - - - - 第 4 页，共 5 页 - - - - - - - - - 1069 骨头缺血性坏死 成为了研究的 热点。特别是对骨髓间充质干细胞研究的不断 深入，对股骨头缺血坏死的发病机制有了新的认识，治疗方法也有了新的进展；20世纪80年代， Bianco 等17证实骨髓间充质干细胞 具有在体外培养容易贴壁生长、 形成 集落、分化成定 向祖细胞并 能大量扩增 的特点， 给股骨头缺血坏死治疗带来了 新的希望。可能与 骨髓间充质干细胞 可以向血管内皮细胞、 神经细胞及 成骨细胞 方向分化有关，以及 与骨髓间充质干细胞经移植后 能够归巢 到受体骨髓并 参加造血

41、 微循环的重建机制有关。该 研究在股骨头 供血动脉溶栓的基 础上，通 过骨髓间充质干细胞动脉灌注联合局部穿刺坏死区多 点注射治疗股骨头缺血坏死，既有利 于股骨头血液 供应的 恢复，又能提高局部 成骨能力，从而促进坏死骨的 修复。结果显示 ，尽管两组治疗后关 节活动度、疼痛缓 解率及临床治 愈率差异 无显 著性意义，但研究组治疗后关 节活动度、疼痛缓 解率及临床治 愈率均高于对照组， 此外，该治疗方法对，期患者缓解疼痛、改善关节功能、延缓股骨头置 换时间、 阻止病变进展 有较好的作用。4 参考文献1 Zhou ZL,Yuan JG,Liu YF,et al.Zhongguo Zuzhi Gong

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