2022年臭氧在GMP验证中的实验数据 .pdf

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1、“ GMP ”是英文 Good Manufacturing Practice 的缩写，中文的意思是“ 良好作业规范” ，或是“ 优良制造标准” ， 是一种特别注重在生产过程中实施对产品质量与卫生安全的自主性管理制度。它是一套适用于制药、食品等行业的强制性标准，要求企业从原料、 人员、设施设备、生产过程、 包装运输、 质量控制等方面按国家有关法规达到卫生质量要求，形成一套可操作的作业规范帮助企业改善企业卫生环境，及时发现生产过程中存在的问题，加以改善。我国应用 GMP 始于 20 世纪 80 年代。经过三十多年的发展，我国的 GMP 应用取得了阶段性的进展。 为加强对药品的质量监管力度，新版 G

2、MP 于 2011 年 3 月 1 日正式实施， 按照规定： “现有药品生产企业血液制品、疫苗、注射剂等无菌药品的生产，应在2013 年 12 月31 日前达到新版药品GMP 要求。其他类别药品的生产均应在2015 年 12 月 31 日前达到新版药品 GMP 要求。未达到新版药品GMP 要求的企业（车间） ，在上述规定期限后不得继续生产药品。 ”要达到 GMP 认证要求， 微生物的杀灭程序必不可少，传统的方式经过长期的使用，安全可靠已经得到验证，但每种方式也有其无法避免的缺点。1）紫外线以光波辐射作用杀菌，光波为直线传播，其照射强度与距离平方成反比，只有照射到的位置且达到照射标准才有杀菌效果

3、。并且所有紫外灯的杀菌能力随使用时间的增加而减弱。紫外线灭菌的主要问题在于：它穿透能力小，在紫外线照射不到的地方，消毒效果不好； 其杀菌能力随着使用时间的增加而减小，而且灯管寿命短，更换过于频繁， 运行费用高。2）化学试剂灭菌，药味大，不能自然排出，需要空调长时间置换新风，从而增加了能耗。同时也存在二次污染的问题,剩余的药物直接排入大气，造成对周围环境的污染.如甲醛熏蒸，操作麻烦，熏蒸时间长，有二次污染物，对人体有一定的危害。做一次甲熏蒸需8个小时，残留物附着洁净的墙壁上和设备的表面上，需要擦除。在消毒后的几天内，其悬浮粒子数会增加。而且要求风管为不锈钢管,这也增加了一次性投资费用。3）加热灭

4、菌包括干热和湿热，其缺点是温度高，能耗大，有的物品如原材料，仪器仪表，塑料制品等就不宜加热。臭氧是氧的同素异形体，在常温下，它是一种有特殊臭味的蓝色气体 。臭氧具有极强的氧化性，在自然界的氧化还原电位仅次于氟。如下图所示：名师资料总结 - - -精品资料欢迎下载 - - - - - - - - - - - - - - - - - - 名师精心整理 - - - - - - - 第 1 页，共 5 页 - - - - - - - - - 臭氧能与细菌细胞壁脂类的双键反应, 穿入菌体内部,作用于蛋白和脂多糖,改变细胞的通透性，杀灭细菌。臭氧消毒灭菌有它许多独特的优点：1）较高的扩散性：臭氧为气体，扩

5、散性好，无死角，浓度分布均匀。2）杀菌能力强：臭氧杀菌能力与过氧乙酸相当，高于其它消毒剂。3）广谱性：适合多种致病微生物，对大肠杆菌、沙门氏菌、金黄色葡萄球菌及甲乙型肝炎病毒、真菌等多种微生物均有很好的杀灭作用。4）原料易得：臭氧制备是利用我们周围的大气制取，不需储藏设施，节省原料储储所需的占地面积。5） 环保性：臭氧能快速分解成氧气和单原子氧，单原子氧又可自身结合成氧分子，故没有二次污染的问题。被公认为是绿色消毒剂。近几年，臭氧灭菌法在GMP验证中获得了长足的发展，主要应用于以下几个方面：（一）容器的消毒灭菌在药品生产中，坛坛罐罐用得很多，分别用管道阀门，仪表连接起来，组成一个生产单元。对它

6、的消毒，传统方法中比较好的是用酒精浸泡。反应罐，贮存罐小的一吨半吨，大的十吨几十吨，都要灌满酒精，酒精用量之多可想而知。消毒完毕后，再将酒精放掉，但在转弯抹角处，仪表阀门的接头处，还会有酒精的残留，去除这些残留酒精，要用氮气吹，直到吹干为止。酒精用量多，消毒时间长，操作过程复杂。用高压蒸汽也存在同样的问题，都很费力。现在用臭氧消毒技术来代替，相对来说要省事得多。具体方法是： 将高浓度的臭氧直接打入管道容器， 保持臭氧尾气有一定的浓度，就可以达到消毒灭菌的要求。因为是对管道容器进行内表层的消毒，所以臭氧浓度用的高一点，我们的设计浓度大于50ppm。用臭氧对管道容器做消毒灭菌的优点非常明显，臭氧发

7、生器可以流动使用，对不同的罐进行消毒，每个生产单元在每次换料前，都可以及时得到消毒，使用效率很高，很方便，名师资料总结 - - -精品资料欢迎下载 - - - - - - - - - - - - - - - - - - 名师精心整理 - - - - - - - 第 2 页，共 5 页 - - - - - - - - - 不要用那么多的酒精，不要用氮气，也不要用高压蒸汽。所以在制药厂就能够得到推广。（二）中央空调净化系统对洁净区的消毒灭菌在制药厂， 一般来说， 洁净区面积较大，多用中央空调净化系统完成对各洁净区的净化消毒。传统的消毒方法是用甲醛熏蒸，如上所述，甲醛熏蒸的弊病不少，用臭氧消毒来代替

8、是一个好方法。 其方法是将臭氧发生器直接放在空调净化系统的风道中，称为内置臭氧发生器。臭氧随着风道的气流，送入各洁净区， 对洁净区进行消毒灭菌，剩余臭氧吸入回风口，由中央空调带走。 也可以将臭氧发生器放在中央空调风口的外面，将臭氧打入中央空调的风道中， 然后被送入各洁净室，称为外置式臭氧发生器。外置式臭氧发生器安装检修方便，但制造成本要高一点。两种方法消毒效果都是一样的。按照卫生部消毒规范的要求，对空气消毒的臭氧浓度是5ppm，但事实上，洁净区的消毒不仅是对空气的消毒，实际上还包括了对物体表面的消毒，所以， 我们设计的浓度为10ppm。每天上班前开机二小时，下班时关机，就可以保证一天内洁净区的

9、浮游菌和沉降菌达到GMP 的要求。据检测报告，应用臭氧发生器，各洁净区在40 分钟内，臭氧浓度均达到10ppm 以上，菌检全部合格。 而且每天都合格，完全替代了令人头痛的甲醛熏蒸大消毒。同时，使非生产作业减少，能耗减少，取得了满意的效果。（三）空间的消毒灭菌对于中央空调净化系统以外的洁净室，或需要灭菌的其他房间则需单独进行灭菌处理。方法是选用臭氧发生器，直接安装在该房间内。根据需要设定消毒时间，消毒结束便自动关机，所以使用非常方便。对于有洁净度要求的房间，机内装有过滤器，使臭氧发生器具有自洁功能。臭氧浓度按10-20ppm 设计。按房间空间体积的大小选型使用。只要满足臭氧浓度的要求，就可以达到

10、消毒灭菌的目的。比用化学试剂对房间的熏蒸要省事得多。（四）物品的表面消毒灭菌在药品生产过程中，常常要对原材料，工器具，包装物等进行表面消毒，常常使用消毒柜，传递窗等。传统的方法是用紫外线消毒。问题主要是在消毒不彻底，所以，若使用在诸如传递窗等要求不高的场合是可以的。但远不如臭氧的效果好。能用臭氧发生器做成的消毒柜在制药厂是深受欢迎的。只要不怕臭氧腐蚀的东西都可以放在柜内进行消毒。臭氧浓度可以设计的高一点。可以取得100ppm 以上。（五）水的消毒灭菌在制药厂用水的地方较多，有医药用水，消毒用水，清洗用水及饮用水等区别。根据名师资料总结 - - -精品资料欢迎下载 - - - - - - - -

11、 - - - - - - - - - - 名师精心整理 - - - - - - - 第 3 页，共 5 页 - - - - - - - - - 不同的水质要求， 采用不同的工艺流程，消毒工艺则用一般的臭氧水处理方法即可达到满意的效果。案例：臭氧发生器在洁净区消毒验证设备名称：臭氧发生器型号： HW-O-300 设备编号： FK-M-001 制造厂：福建汇威环保科技有限公司安装地点：综合制剂车间一楼空调机房项目概况：综合制剂车间洁净区采用臭氧消毒，臭氧通过HVAC系统均匀的将臭氧扩散到洁净区域， 洁净区面积S=36*48=1728 m2 标高 H=2.6 m 送风量为100000m3/h.处理后

12、的菌落数达到十万级。根据以上情况，推算臭氧发生器的用量，W=C*V/S 其中W：实际选用臭氧发生器的产量，单位为g/h C：车间消毒需保持的臭氧浓度V：实际臭氧消毒体积S：臭氧衰退系数0.4208 十万级洁净室所需臭氧浓度定为C=5ppm， 但事实上，洁净区的消毒不仅是对空气的消毒，实际上还包括物体表面的消毒，所以，我们的设计浓度C 为 10ppm。根据工厂提供的工程参数V1=S*H=1728*2.6=4492.8m3 V2 忽略不计V3=100000*1.1%=1100m3 实际臭氧消毒体积V=V1+V2+V3=4492.8+1100=5593m3 所以臭氧的投加量为W=C*V/S=10*2

13、*5593/0.4208=266g/h 考虑管道及其它因素影响，选择臭氧发生器的产量为300g/h 试验结果：名师资料总结 - - -精品资料欢迎下载 - - - - - - - - - - - - - - - - - - 名师精心整理 - - - - - - - 第 4 页，共 5 页 - - - - - - - - - 试验证明：臭氧对细菌杀灭率到90%以上，取得了预期的效果。附：新版GMP 对无菌药品的要求最终灭菌药品100 级或 10,000 级背景下的局部100 级大容量注射剂(50 毫升 )的灌封10,000 级注射剂的稀配、过滤，小容量注射剂的灌封，直接接触药品的包装材料的最终处理。100,000 级注射剂配浓或采用密闭系统的稀配非 最 终 灭 菌 药品100 级或 10,000 级背景下的局部100 级灌装前不需除菌滤过的药液配制，注射剂的灌封、分装和压塞，直接接触药品的包装材料的最终处理的暴露环境。10,000 级灌装前需除菌滤过的药液配制轧盖,直接接触药品的包装材料。100,000 级最后一次精洗的最低要求。名师资料总结 - - -精品资料欢迎下载 - - - - - - - - - - - - - - - - - - 名师精心整理 - - - - - - - 第 5 页，共 5 页 - - - - - - - - -