2022年地西他滨联合造血干细胞微移植治疗难治性急性髓系白血病二例并文献复习 .pdf

《2022年地西他滨联合造血干细胞微移植治疗难治性急性髓系白血病二例并文献复习 .pdf》由会员分享，可在线阅读，更多相关《2022年地西他滨联合造血干细胞微移植治疗难治性急性髓系白血病二例并文献复习 .pdf（3页珍藏版）》请在淘文阁 - 分享文档赚钱的网站上搜索。

1、白血病淋巴瘤2016 年 6 月第 25 卷第 6 期Journal of Leukemia & Lymphoma, June 2016, Vol. 25, No. 6难治性急性髓系白血病（AML）是临床治疗难点，迄今为止缺乏安全有效的治疗手段。我们应用地西他滨 （DAC）联合异基因造血干细胞微移植方案诱导治疗2 例难治性 AML 获得较好疗效，现报道如下，并进行相关文献复习。1病例资料例 1，女性， 15岁，因头晕、乏力伴发热 10 d，于2014 年 11月就诊于江西某医院。患者体温波动于38 ，伴明显乏力，无特殊放射性物质及毒物接触史。血常规示：白细胞计数（WBC）22.28 109L，

2、血红蛋白（Hb） 50 g L，血小板计数（Plt）8109L ；骨髓象示：急性粒-单核细胞白血病 （原始 + 早幼粒细胞 0.32，原始+ 幼稚单核细胞0.62），白血病免疫分型为髓系表达；融合基因：阴性；染色体： 46， XX20。诊断为急性粒 -单核细胞白血病。 2014 年 12 月予 DA 方案（柔红霉素 40 mgd第 1 天至第 3 天，阿糖胞苷 150 mgd 第 1 天至第 7 天）诱导化疗， 12 月 28 日骨髓象示：有核细胞增生活跃，原始+ 幼稚单核细胞 0.76， M4未缓解。2015 年 1 月 10日予 HAG 方案高三尖杉酯碱 2 mgd 第 1 天至第 7 天

3、， 阿糖胞苷 15 mg12 h第1 天至第 14 天，粒细胞集落刺激因子 （G-CSF ）150 g 第 1 天至第 14 天再诱导，2 月 10日骨髓象示：原始 + 幼稚单核细胞0.695， M4未缓解。2 月 13日予 FLAG 方案（氟达拉滨 40 mgd第 1 天至第5 天， 阿糖胞苷3 g d 第 1 天至第 5 天， G-CSF 300 gd 第 1 天至第 5 天） 化疗， 3 月 5 日复查骨髓象示：原始 + 幼稚单核细胞0.365， M4未缓解。 后患者转至我院， 3 月 21日血常规示： WBC 1.21109L， Hb 72 g L， Plt 72109L ；骨髓形态：

4、骨髓增生低下，原始细胞0.04，粒系减低，红系比例增高； 白血病免疫分型示：6.5 % 的幼稚细胞群体， HLA -DR、CD13、 CD33、 CD117阳性，为髓系表达。染色体未见异常。 白血病融合基因：MLL-AF9 阳性。AML 突变阴性。 WT1 基因转录拷贝数：3 219拷贝 10 000 abl 拷贝。胸部 CT 提示肺部感染。 患者入院诊断： AML-M4；肺部感染。患者在抗真菌治疗的同时，3 月 26 日起予 DAC 25 mgd第 1 天至第 8 天去甲 基化治疗，4 月 6 日复查骨髓象示：有核细胞增生低下，原始细胞0.31。患者因 经济 原因无 法行异基因造血干细胞移植

5、，选择 微移植治疗。 4 月 20 日予阿糖胞苷每 12 h 2 gm2第 1、 2 天预处理 ，4月 24 日输注其父外周 血干细胞， 单个核细胞 （MNC） 计数3.4 108kg， CD34+细 胞 1.31 106kg， CD3+细 胞 1.4 108kg。 +11 天脱离 粒细胞缺乏，+12 天脱离 血小板 输注 。5 月11 日骨髓 穿刺提示 疾病部分缓解，原始幼稚细胞0.10。微小残留病（MRD）： 1.4 %。6 月 4 日复查骨髓象示：骨髓增生活跃，未见原始细胞， M4骨髓象缓解 中； MRD： 410-4； MLL-AF9-；染色体阴性，WT1-； 短串 联重复序列（STR

6、）1.0 %。2015 年 6 月11 日行第 二次 微移植治疗，过程 同第一次 ，治疗 过程顺利 。 7 月9 日 STR 1.5 %。随访截 至 2015 年 10 月，患者仍处 于缓解 中。例 2，女性，67 岁， 2014 年 6 月因乏力3 个月就诊于我院门诊，骨髓形态示：有核细胞增生极度 活跃，原始幼稚细胞 占0.095，骨髓增生异常 综合征（MDS）及 MDS 骨髓增 殖性肿瘤（MPN）不能除外 ；骨髓活组织检 查示：考虑 MDS MPN 骨髓地西他滨联合造血干细胞微移植治疗难治性急性髓系白血病二例并文献复习张旭辉苗喵徐婷王虹徐明珠215006 苏州大学附属第一医院血液科江苏省血

7、液研究所卫生部血栓与止血重点实验室通信作者：苗喵，Email： DOI： 10.3760/cma.j.issn.1009-9921.2016.06.011【摘要】目的探讨难治性急性髓系白血病（AML）临床安全有效的治疗方案。方法回顾 性分析 2 例难治性 AML 病例的诊治 经过 ，分 析其疾 病特点及治疗 反应，并进行相关文献复习。 结果2 例难治性 AML 患者应用地西他滨联合造血干细胞微移植方案均达到完 全缓解，持续处 于微 嵌合状态。 结论地西他滨联合造血干细胞微移植是治疗难治性AML 的有效方案，值得临床进 一步推广 ， 其作 用机制有待进一步探索 。【关键词】白血病，髓样，急性；

8、难治；地西他滨；造血干细胞微移植Decitabine combined with microtransplantin the treatmentof refractoryacute myeloid leukemia: twocases report and literaturereviewZhang Xuhui, Miao Miao, Xu Ting, Wang Hong, Xu MingzhuDepartment of Hematology,the First AffiliatedHospital of Soochow University,Jiangsu InstituteofHemato

9、logy,Key Laboratoryof Thrombosisand Hemostasisof Ministry of Health, Suzhou215006, ChinaCorrespondingauthor: Miao Miao, Email: 短篇论著363名师资料总结 - - -精品资料欢迎下载 - - - - - - - - - - - - - - - - - - 名师精心整理 - - - - - - - 第 1 页，共 3 页 - - - - - - - - - 白血病 淋巴瘤2016 年 6 月第 25 卷第 6期Journal of Leukemia & Lymphoma,

10、 June 2016, Vol. 25, No. 6象可能，合并局部骨髓纤维化。患者7 月就诊于上海某医院，血常规示：WBC 32.9109L， Hb 94 g L， Plt 32109L。骨髓象示：原始幼稚细胞占骨髓有核细胞总数0.434；免疫分型为髓系表达。 7 月 21 日予 TA 方案（吡柔比星 10 mg 第 1 天至第3 天，阿糖胞苷 50 mg第 1 天至第 5 天），化疗后复查骨髓象：原始细胞 0.32，提示未缓解。 8 月 20 日予亚砷酸10 mgd14 d， 10 月 8 日予 CAG 方案 （阿柔比星10 mg 第 1 天至第8 天， 阿糖胞苷 15 mg12 h 第

11、1 天至第 10 天， G-CSF 300 g第 1 天至第 14 天），化疗后复查骨髓象示：原始细胞0.22。2015 年 1 月 13 日予羟喜树碱化疗， 8 mg隔日 1 次， 第 1 天至第 8 天。 1 月 30日患者转至我院，血常规示：WBC 30.2109L，Hb 56 g L ， Plt 11109L。复查骨髓象示：有核细胞增生低下，原始幼稚细胞占 0.065；白血病免疫分型：分析 7.3 %的幼稚细胞群体，HLA-DR、 CD34、 CD13、 CD33、 CD117 阳性，为髓系表达。 染色体未见异常；多重PCR、 MDS-FISH、 AML 基因突变均阴性；MDS 基因突

12、变检测到TET2 和 ASXL1 突变。 胸部 CT示：两肺炎性改变。 患者入院诊断： AML（MDS 转化）；肺部感染； 2 型糖尿病。2 月 3 日和 3 月 13 日分别予DAC 25 mg 第1 天至第 7 天和 DAC 25 mg 第 1 天至第 10天治疗， 疗程结束复查骨髓象，原始细胞比例分别为0.125（3 月 8 日）和 0.13（4 月 28 日）。患者 Plt 低，无法脱离血小板输注。 5 月 19 日予微移植治疗，方案为 DAC 50 mgd 第 1 天至第 4 天，阿糖胞苷每 12 h 100 mg m2第 5 天至第 7 天， 预处理结束复查骨髓穿刺，骨髓形态示：原

13、始幼稚细胞占0.09， MRD： 1.8 10-4，追加去甲氧柔红霉素10 mgd第 8 天预处理，5 月 29 日回输其子外周血干细胞，其中 MNC 1.71108kg， CD34+细胞 1.98 106kg， CD3+细胞 1.1 108kg。+11 天脱离粒细胞缺乏，+12 天脱离血小板输注。骨髓象 （6 月 26 日）示：原始细胞0.01，提示疾病缓解中；MRD： 0.6 10-4。 STR 2.0 %。患者获得完全缓解（CR）。 7 月 7 日起予第二次微移植治疗，预处理方案同前， 患者 +8 天脱离粒细胞缺乏， +9 天脱离血小板输注， STR（7 月 20 日）4.3 %。201

14、5 年 8 月 30 日患者出现全身关节痛伴腰部酸痛，血常规示： WBC 134.3 109L ， Hb 102 gL， Plt 15109L 。骨髓形态提示：原始细胞0.76， AML 复发。一周后患者因呼吸衰竭死亡。2讨论对于无法耐受强烈化疗及无条件行清髓性造血干细胞移植的难治 AML 患者， 如何 选择 合适的治疗方案获得缓解并延长生存期是临床 治疗的难 点。目前国内 外对难治性AML 尚无统一的治疗方案。表观遗传学研究发现 AML 的发病 机制 中也有 DNA 甲基化的参与 。CpG二核苷酸 通过 DNA 甲基转移 酶将 胞嘧啶 甲基化， 从而使正 常细胞发 育过 程中 所需 基因 保

15、持沉默 ，如某些抑癌基因 失活 1-3。 DNA 甲基转移 酶抑制剂 DAC 作用 于细胞周期的 S期， 不可逆地抑制 DNA 甲基化，激活沉默 基因 4。 此外，化疗的耐 药现象 是多重的 非遗传学 异常， 是在药物 治疗 过程中 积累的， 所以 可能 通过表观遗传学修饰使 细胞重 新回到基 线或非耐药状 态， 这为 DAC 在复发难治 AML 中的 应用奠定了 理论基础 5。Ritchie 等6采用 DAC 治疗 102 例复发难治AML 患者，其中 45 例应用 DAC 5 d 方案 （ 20 mgm2） 联合 吉姆单抗（GO） （3 mgm2第 5 天）， 57 例采用单药DAC 10

16、 d 方案（20 mgm2）， 15.7 %的患者获得CR，中 位生存时间 为 177 d。Chowdhury等7报道 12 例复发难治AML 患者 接受 DAC 联合GO 治疗， 5 例（42 %）患者获得 CR。Song等8报道了 20 例复发难治性AML 或 MDS AML应用 DAC 联合阿柔比星治疗，11 例 （55 %）患者在 DAA 方案治疗后获得CR，其中6 例患者p15ink4b 甲基化 水平显著降 低，未缓解的 5 例甲基化 水平几乎无变化。 以上研究 表 明 DAC 治疗难治性AML 安全有 效， 但DAC 单药应用 于难治性 AML 的缓解 率并不高 。微移植 是指在适

17、度 强烈化疗的基 础上， 将 G-CSF动员 的人类 白细胞 抗原（HLA ）不完全 匹配 的异基因造血干细胞分次少量 输注 给患者，治疗后较长时间内 受者体 内可检测到微 嵌合的供者细胞。 该治疗方案 适用 于老年及合并重 症感染者，且不发生移植 物抗宿主 病、移植相关并发 症及严 重感染。 微移植 采用了 HLA 不同的 亲缘供 者经 G-CSF动员 的外周血干细胞 采集物，可发 挥同种异基因 过继免疫治疗 作用。 微移植 联合化疗能够提高老 年患者的生 存率 ， 促进化疗后骨髓 恢复 9。Guo等 10采用 HLA 不相 合微移植治疗缓解后低、中危中青年 AML，可改善患者预后，并避免移

18、植 物抗宿主 病的发生。同时， 研究还 发现在微移植中输注较高剂量CD3+ T 细胞（1.1 108kg），患者 6 年无病生 存率 和总生 存率明显高 于输注低 剂量 CD3+ T 细胞者 10。微移植的 具体作用机制目 前尚不明确 ，有 研究认 为患者体 内的 WT1 HLA -A*0201+CD8+ T 细胞的 含量与抗肿 瘤效应 有关 11。本组 两例患者均为难治性AML，且治疗后期均合并肺部感染，长时间 处于未缓解 状态， 依赖血小板输注。病例 1 可在肿瘤负荷较 低情况 下直接 行挽救 性清髓性异基因造血干细胞移植， 但患者无 经费支持 ；病例2 因年 龄大 及肺部感染、糖尿病、一

19、般体能 状态差等 因素也无法行异基因移植治疗。我 们先选择患者 既往 未曾应用过 的 DAC 单药 治疗，2 例患者 在治疗后均获得缓解，后尝试了联 合微移植的治疗方案。预处理方案 根据患者年 龄、 肿瘤负荷 及一 般状况 ，阿糖胞苷剂量有所不同。2 例患者预处理 过程顺利 ，耐受 较好 。病例 1 在 粒细胞缺乏期出现败血症，予 积极抗 感染治疗后 控制 ；病例2 在粒细胞缺乏期未出现 严重并发 症。2 例患者 在回输 亲缘 外周血干细胞后，均 在2 周内脱离粒细胞缺乏 状态及血小板输注，造血 恢复时间与 化疗相似 ， 且 2 例患者 最终都 获得完全血 液学 缓解，均处于微 嵌合状态。病例

20、 2 缓解期 2 个月余， 但最终 因疾病复发死亡， 这可能与肿 瘤细胞 恶性程 度高 、治疗 间歇 期过长 有关。总之， DAC 联合微移植治疗难治性AML 迄今报道较少，本组 2 例患者疗 效肯定 ，均获得 CR， 临床应用相 对安全， 使得该方案 应用于复发难治性AML 患者 成为一 种可能， 但仍需扩大样本量进 行疗 效论证，且该 方案的 作用机制尚需进一步研究。利益冲突无参 考 文 献 1 Godwin JE，Kopecky KJ，Head DR，et al. A double -blind placebo -controlled trial of granulocyte colon

21、y-stimulating factor in elderly 364名师资料总结 - - -精品资料欢迎下载 - - - - - - - - - - - - - - - - - - 名师精心整理 - - - - - - - 第 2 页，共 3 页 - - - - - - - - - 白血病淋巴瘤2016 年 6 月第 25 卷第 6 期Journal of Leukemia & Lymphoma, June 2016, Vol. 25, No. 6patients with previously untreated acute myeloid leukemia：a Southwest onc

22、ology group study （9031） J. Blood， 1998， 91（10）： 3607-3615. 2 Goldstone AH ，Burnett AK ，Wheatley K，et al. Attempts to improve treatment outcomes in acute myeloid leukemia （AML ）in older patients：the results of the United Kingdom Medical Research Council AML11 trial J. Blood，2001，98 （5）： 1302-1311. 3

23、 Estey E. Acute myeloid leukemia and myelodysplastic syndromes in older patientsJ. J Clin Oncol，2007，25 （14）： 1908-1915. DOI ：10.1200/JCO.2006.10.2731. 4 Christman JK. 5 -Azacytidine and 5 -aza-2-deoxycytidine as inhibitors of DNA methylation ： mechanistic studies and their implications for cancer t

24、herapyJ. Oncogene，2002，21 （35）：5483-5495. DOI ：10.1038/sj.onc.1205699. 5 Oronsky B，Oronsky N，Knox S，et al. Episensitization ：therapeutic tumor resensitization by epigenetic agents ：a review and reassessmentJ. Anticancer Agents Med Chem ，2014，14 （8）： 1121-1127. 6 Ritchie EK ，Feldman EJ，Christos PJ，et

25、 al. Decitabine in patients with newly diagnosed and relapsed acute myeloid leukemia J.Leuk Lymphoma ， 2013， 54 （9）： 2003-2007. DOI ： 10.3109/ 10428194.2012.762093. 7 Chowdhury S， Seropian S， Marks PW. Decitabine combined with fractionated gemtuzumab ozogamicin therapy in patients with relapsed or r

26、efractory acute myeloid leukemia J. Am J Hematol ，2009，84（9）： 599-600. DOI ： 10.1002/ajh.21478. 8 Song LX， Xu L， Li X ， et al. Clinical outcome of treatment with a combined regimen of decitabine and aclacinomycin/cytarabine for patients with refractory acute myeloid leukemia J. Ann Hematol ，2012，91

27、（12）：1879-1886. DOI： 10.1007/s00277 -012-1550-y. 9 Guo M， Hu KX， Yu CL，et al.Infusion of HLA -mismatched peripheral blood stem cells improves the outcome of chemotherapy for acute myeloid leukemia in elderly patientsJ. Blood，2011，117（3）： 936-941. DOI ： 10.1182/blood -2010-06-288506.10Guo M， Hu KX ，L

28、iu GX， et al.HLA -mismatched stem-cell microtransplantation as postremission therapy for acute myeloid leukemia：long-term follow -up J. J Clin Oncol ，2012，30（33）：4084-4090. DOI： 10.1200/JCO.2012.42.0281.11Sato T，Fujimori K ，Sato A，et al. Microchimerism after induced or spontaneous abortionJ. Obstet

29、Gynecol ，2008，112（3）：593-597. DOI： 10.1097/AOG.0b013e31818345da.（收稿日期： 2015-09-19）（本文编辑：郎华校对：陈磊）急性淋巴细胞白血病患儿亚甲基四氢叶酸还原酶基因多态性与甲氨蝶呤不良反应关系的分析王晓欢郝国平程艳丽史红鱼陆海燕王静030013 太原，山西省儿童医院血液科通信作者：王晓欢，Email： DOI： 10.3760/cma.j.issn.1009-9921.2016.06.012【摘要】目的探讨急性淋巴细胞白血病（ALL ）患儿亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）基因多态性与应用大剂量甲氨蝶呤化疗后不良反应的关

30、系。方法收集 50 例 ALL 患儿在应用大剂量甲氨蝶呤前的外周血，进行 MTHFR 基因单核苷酸多态性位点基因型检测，同时观察大剂量甲氨蝶呤应用后患儿的不良反应，分析各基因型与甲氨蝶呤不良反应之间的关系。结果CC、 CT、 TT 基因型患儿不良反应的发生率分别为30.0 %（620）、 52.9 %（917）、 84.6 % （1113），三组间差异具有统计学意义（P0.05），不良反应的发生风险按 CC、 CT、 TT 基因型呈递增的趋势。 结论ALL 患儿 MTHFR 基因多态性与应用大剂量甲氨蝶呤后不良反应有关系，MTHFR 基因的检测有望成为预测患儿大剂量甲氨蝶呤不良反应的指标之一。

31、【关键词】儿童；白血病，淋巴细胞，急性；亚甲基四氢叶酸还原酶；多态性，单核苷酸；甲氨蝶呤；不良反应Analysisof the relationshipbetween methylenetetrahydrofolatereductase gene polymorphismandmethotrexateadverse reactioninchildrenwithacute lymphoblasticleukemiaWang Xiaohuan,Hao Guoping, ChengYanli, Shi Hongyu, Lu Haiyan, Wang JingDepartment of Hematology,Children sHospital of Shanxi Province, Taiyuan 030013, ChinaCorrespondingauthor: Wang Xiaohuan, Email: 365名师资料总结 - - -精品资料欢迎下载 - - - - - - - - - - - - - - - - - - 名师精心整理 - - - - - - - 第 3 页，共 3 页 - - - - - - - - -