2022年奥希替尼说明书TagrissoAZD使用说明书 .pdf

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1、奥希替尼说明书TagrissoAZD9291使用说明书批准日期 : 2015 年 11 月 13 日；公司 : AstraZeneca Pharmaceuticals 美国 FDA 批准新药丸治疗有小细胞肺癌患者和新诊断测试鉴定被新药靶向的特异性基因突变FDA 的药品评价和研究中心中血液学和肿瘤学产品室主任说： “肺癌的分子学基础我们的了解和原因于这些癌症成为对以前治疗耐药性迅速地被涉及，” “这个批准对 EGFR 耐药性突变， T790M 测试阳性的患者提供一种新治疗，和是根据来自临床试验实质上证据显示被Tagrisso 治疗的患者中半数对减小肿瘤大小有显著影响。”FDA 的装置和辐射卫生中

2、心中体外诊断和辐射卫生室主任说： “安全和有效协同诊断测试和药物的批准继续将是在肿瘤学重要发展，” “CobasEGFR 突变测试 v2 的可供利用符合这个重要EGFR 基因突变检测的需要，它可能改变治疗有效性。”突破性治疗，优先审评和孤儿药物。加快批准程序http:/www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2015/208065s000lbl.pdf 名师资料总结 - - -精品资料欢迎下载 - - - - - - - - - - - - - - - - - - 名师精心整理 - - - - - - - 第 1 页，共 23 页 - - -

3、- - - - - - 这些重点不包括安全和有效使用TAGRISSO 所需所有资料。请参阅 TAGRISSO完整处方资料。TAGRISSO?( 奥希替尼 )片，为口服使用美国初次批准：2015 适应证和用途TAGRISSO （奥希替尼）是一种激酶抑制剂适用为the of 有转移表皮生长因子受体(EGFR) 当用 FDA- 批准的测试被检测到 T790M 突变 -阳性非小细胞肺癌(NSCLC) ，患者用EGFR TKI 治疗或后已进展患者的治疗。(1) 此适应证是根据肿瘤反应率和反应时间在加快审批程序下被批准。继续批准这个适应证可能取决于在验证性试验中临床获益的确证和描述。(1) 剂量和给药方法

4、在用 TAGRISSO开始治疗前确证在肿瘤标本中T790M 突变的存在。 (2.1) 只 80 mg 口服每天 1 次，有食物或无食物。(2.2) 剂型和规格名师资料总结 - - -精品资料欢迎下载 - - - - - - - - - - - - - - - - - - 名师精心整理 - - - - - - - 第 2 页，共 23 页 - - - - - - - - - 片： 80 mg 和 40 mg(3) 禁忌证无。 (4) 警告和注意事项间质性肺病 (ILD)/ 肺炎：发生在3.3% 患者。在被诊断有ILD/肺炎患者中永久地终止TAGRISSO 。(5.1) QTc 间期延长：在有QT

5、c 延长病史或倾向患者监视心电图和电解质，或正在服用已知延长QTc 间期药物患者 . 不给然后在减低剂量重新开始或永久地终止TAGRISSO 。(2.4，5.2) 心肌病变：发生在1.4% 患者。治疗前评估左室射血功能(LVEF) 和然后其后每3 个月。(2.4 ，5.3) 胚胎 -胎儿毒性： TAGRISSO可能致胎儿危害。忠告对胎儿潜在风险女性和用TAGRISSO治疗期间和最后剂量后共6周使用有效避孕。忠告男性TAGRISSO末次剂量后使用有效避孕共 4 个月 .(5.3 ，8.1，8.3) 名师资料总结 - - -精品资料欢迎下载 - - - - - - - - - - - - - -

6、- - - - 名师精心整理 - - - - - - - 第 3 页，共 23 页 - - - - - - - - - 不良反应最常见不良反应( 25%)是腹泻， 皮疹，干皮肤，和指甲毒性。(6.1) 报告怀疑不良反应， 联系 AstraZeneca电话 1-800-236-9933或 www.TAGRISSO.com或 FDA 电话 1-800-FDA-1088或www.fda.gov/medwatch。药物相互作用强 CYP3A 抑制剂：如可能避免同时给药与TAGRISSO 。如无另外存在，应被密切监视毒性征象患者。(7.1) 强 CYP3A 诱导剂：如可能避免因为同时使用可能减低奥希替尼

7、血浆浓度。(7.1) 在特异性人群中使用哺乳：不要哺乳喂养。(8.2) 完整处方资料1 适应证和用途TAGRISSO是适用为 the 治疗of 患者有转移表皮生长因子受体(EGFR) 用一个 FDA- 批准的测试检出的T790M 突变 -阳性非小细胞肺癌 (NSCLC) ，患者对用EGFR 酪氨酸激酶抑制剂(TKI) 治名师资料总结 - - -精品资料欢迎下载 - - - - - - - - - - - - - - - - - - 名师精心整理 - - - - - - - 第 4 页，共 23 页 - - - - - - - - - 疗已或后进展。此适应证是在加快审批程序下根据对肿瘤反应率和反

8、应时间批准的 见临床研究 (14) 。 继续批准这个适应证可能取决于在验证性试验中临床获益的确证和描述。2 剂量和给药方法2.1 患者选择用 TAGRISSO开始治疗前确证在肿瘤标本中存在T790M EGFR 突变 见适应证和用途(1)和临床研究 (14) 。关于 FDA-批准为检测T790M 突变测试信息在http:/www.fda.gov/companiondiagnostics可得到。2.2 推荐剂量方案TAGRISSO的推荐剂量是80 mg 片一天 1 次直至疾病进展或不可接受毒性。TAGRISSO可有或无食物被服用. 如缺失一剂TAGRISSO 。 不要组成缺失剂量和服用如时间表下一

9、次剂量。2.3 有吞咽固体困难的患者的给药只用非碳酸水分散片在4 汤匙 (约 50 mL)。搅拌直至片被完全分散和立即吞咽或通过鼻咽管给予。制备期间不要压碎，热，或超声。用4 至 8 盎司水冲洗容器和立即饮或通过鼻咽管给予见临床药理学 (12.3). 名师资料总结 - - -精品资料欢迎下载 - - - - - - - - - - - - - - - - - - 名师精心整理 - - - - - - - 第 5 页，共 23 页 - - - - - - - - - 2.4 对不良反应剂量调整3 剂型和规格80 mg 片：米色，椭圆形和双凸片在一侧标记有“AZ 80 ”和反面平坦。40 mg 片

10、： 米色， 圆和双凸片在一侧标记有“AZ 40 ”和反面平坦。4 禁忌证无。5 警告和注意事项5.1 间质性肺疾病 /肺炎跨越临床试验，TAGRISSO治疗患者 (n=813) 发生在3.3%(n=27) 间质性肺病 (ILD)/ 肺炎； 0.5%(n=4) 是致命性。不给 TAGRISSO和及时研究在任何存在呼吸症状恶化可能指示 ILD 患者 (如，呼吸困难，咳嗽和发热)。如确证 ILD 永久地终止 TAGRISSO 见剂量和给药方法(2.4) 和不良反应(6)。5.2 QTc 间期延长在用 TAGRISSO治疗患者中发生校正心率QT(QTc) 间期延长。在研究1 和研究 2 的 411 患

11、者，发现1 例患者 (0.2%)名师资料总结 - - -精品资料欢迎下载 - - - - - - - - - - - - - - - - - - 名师精心整理 - - - - - - - 第 6 页，共 23 页 - - - - - - - - - 有 QTc 大于 50 0 msec ，和 11 例患者 (2.7%) 有从基线 QTc 增加大于 60 msec 见临床药理学 (12.2) 。在研究 1 和 2 中，有基线QTc 470 msec 或更大患者被排除。在有先天性长QTc 综合症，充血性心力衰竭， 电解质异常， 或服用已知延长QTc 间期患者进行定期监视ECGs 和电解质。发生QT

12、c 间期延长与威胁生命心律不齐的体征/症状患者永久地终止TAGRISSO 见剂量和给药方法 (2.4) 。5.3 心肌病变跨越临床试验，心肌病变(被定义为心衰， 肺水肿， 射血功能减低或应激心肌病变) TAGRISSO治疗患者 (n=813) 发生 1.4%(n=11) ；0.2%(n=2)为致命性。在研究 1 和研究 2 中，左室射血功能(LVEF) 下降>10% 和在 2.4%(9/375) 有基线和至少1 次随访 LVEF 评估患者发生下降至<50% 。TAGRISSO的开始前和然后当用治疗在3 个月间隔通过超声心动图或多闸门式造影(MUGA) 扫描评估 LVEF 。 如射血

13、分量从治疗前值减低10% 和是低于50 不给用 TAGRISSO治疗。对在 4 周内不解决症状性充血性心衰或持续，无症状 LV名师资料总结 - - -精品资料欢迎下载 - - - - - - - - - - - - - - - - - - 名师精心整理 - - - - - - - 第 7 页，共 23 页 - - - - - - - - - 功能障碍，永久地终止TAGRISSO 见剂量和给药方法(2.4) 。5.4 胚胎 -胎儿毒性根据来自动物研究数据和其作用机制，当给予一位妊娠妇女TAGRISSO可能致胎儿危害。 在动物生殖研究中，当早期发育期间给予在剂量暴露为人推荐剂量暴露的1.5 倍时o

14、simertinib致植入后胎儿流产。当雄性在处理前与未处理雌性交配，在血浆暴露为患者在80 mg 剂量水平观察到暴露的约0.5-倍水平时有在植入前胚胎丢失有增加。忠告妊娠妇女对胎儿潜在风险。忠告生殖潜能女性用TAGRISSO治疗期间和最后剂量后共6 周使用有效避孕。忠告有生殖潜能女性伴侣男性对最后剂量后共 4 个月使用有效避孕见在特异性人群中使用(8.1) ，(8.3) 和临床药理学 (12.3) 。6 不良反应在说明书其他节更详细讨论以下不良反应：间质性肺疾病 /肺炎 见警告和注意事项(5.1) QTc 间期延长 见警告和注意事项(5.2) 6.1 临床研究经验因为临床试验是在广泛不同情况

15、下进行的，临床试验观察到不良反应率不能与另一种药临床试验发生率直接比较而且可能不反映实践中观察到的发生率。下面描述数据反映暴露至TAGRISSO(80 名师资料总结 - - -精品资料欢迎下载 - - - - - - - - - - - - - - - - - - 名师精心整理 - - - - - - - 第 8 页，共 23 页 - - - - - - - - - mg 每天 )在两项单臂研究， 研究 1 和研究 2 中 411 例有 EGFR T790M 突变 -阳性非小细胞肺癌接受以前EGFR TKI 治疗患者。患者有一个过去ILD 或辐射肺炎医疗史需要甾体治疗，严重心律不齐或基线QTc

16、 间期大于 470 ms 从研究 1 和研究 2 被排除。患者基线和疾病特征为：中位年龄 63 岁， 13% 患者为 75 岁， 女性 (68%) ， 白种人 (36%) ，亚裔 (60%) ，转移 (96%) ，脑转移部位 (39%) ，世界卫生组织(WHO) 性能状态0(37%) 或 1(63%) ，1 以前线治疗 只有 EGFR-TKI治疗，二线，化疗未治疗过(31%) ，2 或更多以前线治疗(69%) 。411例患者中， 333 例患者被暴露至TAGRISSO共至少 6 个月 ; 97 例患者被暴露至共至少9 个月 ; 但是没有患者被暴露至TAGRISSO共 12 个月。在研究 1 和

17、 2 中，在 TAGRISSO- 治疗患者观察到最常见(>20%) 不良反应 (所有级别 )是腹泻 (42%) ，皮疹 (41%) ，干皮肤 (31%) ，和指甲毒性 (25%) 。用 TAGRISSO治疗患者剂量减低发生 4.4% 。 最频繁不良反应导致剂量减低或中断是：心电图 QTc 延长 (2.2%) 和中性粒细胞减少(1.9%) 。 报道严重不良反应在2% 或更多患者为肺炎和肺栓塞。用 TAGRISSO治疗有 4 例患者 (1%)发生 ILD/ 肺炎致命性不良反应。其他致命性不良反应发生超过1 例患者包括肺炎(4 例患者 )和 CVA/脑出血 (2 例患者 )。在 5.6% 用

18、TAGRISSO治疗患者由于不名师资料总结 - - -精品资料欢迎下载 - - - - - - - - - - - - - - - - - - 名师精心整理 - - - - - - - 第 9 页，共 23 页 - - - - - - - - - 良反应发生终止治疗。导致终止最频不良反应为ILD/ 肺炎和脑血管意外 /梗死。表 2 和 3 总结在 TAGRISSO- 治疗患者观察到常见不良反应和实验室异常。用 TAGRISSO治疗患者发生在2%或更多另外临床上显著不良反应包括脑血管意外(2.7%) 。7 药物相互作用未曽用 TAGRISSO与 CYP 酶和转运蛋白的抑制剂，诱导剂或底物进行药物

19、相互作用研究。7.1 其他药物对Osimertinib的影响强 CYP3A 抑制剂避免 TAGRISSO与强 CYP3A 抑制剂的同时给药， 包括大环内酯类抗生素 (如，泰利霉素 telithromycin)，抗真菌药 (如，意曲康唑 itraconazole) ， 抗病毒药 (如，利托那韦 ritonavir) ，奈法唑酮 nefazodone ，因为强 CYP3A 抑制剂的同时使用可能增加 osimertinib血浆浓度。 如无其他另外存在，严密监视患者对 TAGRISSO的不良反应 见剂量和给药方法(2.4) 和临床药理学 (12.3) 。强 CYP3A 诱导剂名师资料总结 - - -精

20、品资料欢迎下载 - - - - - - - - - - - - - - - - - - 名师精心整理 - - - - - - - 第 10 页，共 23 页 - - - - - - - - - 避免 TAGRISSO与强 CYP3A 诱导剂的同时给药(如，苯妥英钠 phenytoin ，利福平 rifampicin ，卡马西平carbamazepine，圣约翰草 St. Johns Wort)因为强CYP3A 诱导剂可能减低osimertinib血浆浓度 见临床药理学 (12.3) 。7.2 Osimertinib对其他药物的影响避免的同时给药TAGRISSO与药物是 CYP3A ，乳癌耐药性

21、蛋白 (BCRP) ，与 CYP1A2 有狭窄治疗指数的敏感底物，包括但不限于芬太尼fentanyl ，环孢霉素 cyclosporine ，奎尼丁quinidine ，麦角生物碱 ergot alkaloids ，苯妥英钠，卡马西平，因为osimertinib可能增加或减低这些药物的血浆浓度见临床药理学 (12.3) 。8 在特异性人群中使用8.1 妊娠风险总结根据来自动物研究数据和其作用机制，当给予妊娠妇女TAGRISSO可能致胎儿危害。 对 TAGRISSO在妊娠妇女使用没有可得到数据。妊娠大鼠给予奥希替尼在血浆暴露为推荐人剂量 1.5 倍时伴随胚胎致死和减低见数据 。 忠告妊娠妇女对胎

22、儿潜在风险。名师资料总结 - - -精品资料欢迎下载 - - - - - - - - - - - - - - - - - - 名师精心整理 - - - - - - - 第 11 页，共 23 页 - - - - - - - - - 在美国一般人群，主要出生缺陷和临床上认可妊娠中流产的估算背景风险分别为2% 至 4% 和 15% 至 20% 。数据动物数据当胚胎植入前至器官形成期结束时(怀孕第 2-20 天)给予妊娠大鼠在剂量20 mg/kg/day ，产生血浆暴露约临床暴露的1.5 倍，奥希替尼致植入后丢失和早期胚胎死亡。当从植入至硬腭闭合(怀孕第6 至 16 天)给予妊娠大鼠在剂量1 mg/

23、kg/day和以上 (患者在的推荐剂量80 mg 观察到 AUC 的 0.1-倍)，观察到在被治疗窝中相对于同时对照胎儿畸形和变异率模棱两可的增加。当在器官形成期至哺乳第 6 天给予至妊娠母兽在剂量30 mg/kg/day ，奥希替尼致整窝丢失和产后死亡增加。在相同时间阶段在剂量给予奥希替尼20 mg/kg/day导致产后新生畜死亡增加以及在出生时均数仔畜在哺乳第4 和 6 天间体重幅度增加。8.2 哺乳风险总结没有对奥希替尼在人乳汁中存在，奥希替尼对哺乳喂养婴儿或对乳汁产生的影响的数据。怀孕期间和早期哺乳给予大鼠是伴随不良效应， 包括减低生长速率和新生畜死亡见在特异名师资料总结 - - -精

24、品资料欢迎下载 - - - - - - - - - - - - - - - - - - 名师精心整理 - - - - - - - 第 12 页，共 23 页 - - - - - - - - - 性人群中使用 (8.1) 。 因为在对哺乳喂养婴儿来自奥希替尼严重不良反应潜能，忠告正在哺乳妇女用TAGRISSO治疗期间和最后剂量后共2 周不要哺乳喂养。8.3 生殖潜能女性和男性避孕女性忠告生殖潜能女性用TAGRISSO治疗期间和最后剂量后共6 周使用有效避孕见在特异性人群中使用(8.1) 。男性忠告有生殖潜能女性伴侣男性患者TAGRISSO期间和最后剂量后共 4 个月使用有效避孕见非临床毒理学(1

25、3.1) 。不孕不育根据动物研究，在生殖潜能雌性和雄性TAGRISSO可能损害生育力。 不知道这个对生育力影响是否可逆性见非临床毒理学 (13.1). 8.4 儿童使用尚未确定在儿童患者中TAGRISSO的安全性和有效性。8.5 老年人使用在 411 例患者的 TAGRISSO临床试验中187 例(45%) 是 65岁和以上，和54 例患者 (13%) 是 75 岁和以上。根据年龄未观察到有效性中总体差别。开拓性分析提示65 岁或以上患者当与比 65 岁年轻患者比较3 和 4 级不良反应发生率较高名师资料总结 - - -精品资料欢迎下载 - - - - - - - - - - - - - -

26、- - - - 名师精心整理 - - - - - - - 第 13 页，共 23 页 - - - - - - - - - (32% 相比 25%) 和对不良反应调整更频(23% 相比 17%) 。8.6 肾受损未进行专门临床研究评价肾受损对奥希替尼药代动力学的影响。根据群体药代动力学分析，在有轻度肌酐清除率(CLcr)60-89 mL/min 或中度 (CLcr 30-59 mL/min)肾受损患者建议无剂量调整。对有严重肾受损患者(CLcr <30 mL/min) 或肾病终末期没有TAGRISSO的推荐剂量 见临床药理学 (12.3) 。8.7 肝受损未进行专门临床研究评价肝受损对奥希

27、替尼药代动力学的影响。根据群体药代动力学(PK) 分析，在有轻度肝受损患者总胆红素 <正常的上限 (ULN)和 AST 1 至 1.5 倍 ULN 间或总胆红素1.0 至 1.5 倍 ULN 间和任何AST 建议无剂量调整。对有中度或严重肝受损患者对TAGRISSO无推荐剂量 见临床药理学 (12.3) 。11 一般描述奥希替尼是一种为口服给药激酶抑制剂。对甲磺酸奥希替尼分子式是 C28H33N7O2 CH4O3S ，而分子量为596 g/mol 。化学名是N-(2-2dimethylaminoethyl-methylamino-4-methoxy-5-4-名师资料总结 - - -精品资

28、料欢迎下载 - - - - - - - - - - - - - - - - - - 名师精心整理 - - - - - - - 第 14 页，共 23 页 - - - - - - - - - (1-methylindol-3-yl)pyrimidin-2ylaminophenyl)prop-2-enamide 甲磺酸盐。奥希替尼有以下结构式(为奥希替尼甲磺酸盐):见 TAGRISSO片含 40 或 80 mg 奥希替尼，分别等同于47.7 和 95.4 mg 奥希替尼甲磺酸盐。在片芯中无活性成分是甘露醇，微晶纤维素，低取代羟丙基纤维素和硬脂酰富马酸钠。片涂层由聚乙烯醇， 二氧化钛， 聚乙二醇 3

29、350 ，滑石， 氧化铁黄，氧化铁红和氧化铁黑组成。12 临床药理学12.1 作用机制奥希替尼是表皮生长因子受体(EGFR) 的激酶抑制剂， 它可逆地结合致某些突变体形式EGFR(T790M ，L858R ，和外显子19 缺失 )在浓度比野生型较低约9-倍。在培养细胞中和动物肿瘤移植模型，奥希替尼表现出对NSCLC 系窝藏 EGFR-突变 (T790M/L858R，L858R ，T790M/ 外显子 19 缺失，和外显子 19 缺失 )和，至较低程度， 野生型 EGFR 扩增抗肿瘤活性。在奥希替尼口服给药后血浆中曾被鉴定两种药理学上-活性代谢物 (AZ7550和 AZ5104 在母体约 10%

30、 循环 )与奥希替尼有相似抑制性图形。AZ7550 显示与奥希替尼相似效力，而AZ5104 显示对外显子19 缺失和 T790M 突变体 (约 8-倍)和名师资料总结 - - -精品资料欢迎下载 - - - - - - - - - - - - - - - - - - 名师精心整理 - - - - - - - 第 15 页，共 23 页 - - - - - - - - - 野生型 (约15-倍)EGFR 的效力。在体外，osimertinib在临床相关浓度还抑制 HER2 ，HER3 ，HER4 ，ACK1 ，和 BLK 的活性。12.2 药效动力学心脏电生理学在研究 2 中 210 例接受 T

31、AGRISSO 80 mg 每天患者评估奥希替尼的QTc 间期延长潜能。一项在稳态时 QTcF 数据趋势中央分析显示从基线最大均数变化为16.2( 双侧的 90% 可信区间 (CI) 的上限 17.6)msec 。在研究 2一项在一个剂量奥希替尼80 mg 药代动力学 /药效学分析提示一个浓度-依赖性 QTc 间期延长 14 msec( 双侧 90% CI 的上限： 16 msec) 。12.3 药代动力学跨越 20 至 240 mg 剂量范围即， 0.25 至 3 倍推荐剂量 )在口服给药后奥希替尼的血浆浓度 -时间曲线下面积(AUC) 和血浆峰浓度 (Cmax)呈剂量正比例增加和表现线性药

32、代动力学(PK) 。TAGRISSO口服每天 1 次给药导致约3-倍积蓄与在给药后15 天实现稳态暴露。在稳态时，Cmax 与 Cmin( 最低浓度 )比值为 1.6- 倍。吸收名师资料总结 - - -精品资料欢迎下载 - - - - - - - - - - - - - - - - - - 名师精心整理 - - - - - - - 第 16 页，共 23 页 - - - - - - - - - 奥希替尼至Cmax 达峰中位时间为6 小时 (范围 3-24 小时 )/ 一个 20 mg TAGRISSO片与一个高 -脂肪，高 -热量餐 (含约 58 克脂肪和1000 卡路里 )给药后，奥希替尼的

33、Cmax 和 AUC 与空腹条件比较分别增加14% 和 19% 。分布奥希替尼稳态时均数分布容积(Vss/F) 为 986 L。奥希替尼的血浆蛋白结合是可能高度根据其物理化学性质。消除奥希替尼血浆浓度随时间减低和奥希替尼半衰期的群体估算均数半衰期为48 小时， 而口服清除率 (CL/F) 为 14.2(L/h) 。代谢在体外奥希替尼的主要代谢途径是氧化(占优势 CYP3A) 和去烷基化。口服给予TAGRISSO后曽鉴定两个药理学上活性代谢物 (AZ7550 和 AZ5104) 。在稳态时各代谢物(AZ5104和 AZ7550) 的几何均数暴露(AUC) 为奥希替尼的暴露约10% 。排泄奥希替尼

34、是主要地在粪中被消除(68%) 和在尿中较低程度(14%) 。未变化奥希替尼占消除的约2% 。特殊人群根据年龄。性别，民族，体重，吸烟状态，轻度(CLcr 名师资料总结 - - -精品资料欢迎下载 - - - - - - - - - - - - - - - - - - 名师精心整理 - - - - - - - 第 17 页，共 23 页 - - - - - - - - - 60-89 mL/min) 或中度 (CLcr 30-59 mL/min)肾受损，或轻度肝受损 (总胆红素药物相互作用其他药物对TAGRISSO的影响：强 CYP3A 抑制剂：未进行强 CYP3A 抑制剂存在 TAGRISS

35、O临床研究评价 见药物相互作用(7.1) 。强 CYP3A 诱导剂：未进行存在强CYP3A 诱导剂临床研究评价 TAGRISSO 见药物相互作用(7.1) 。胃酸减低药物：单次80 mg TAGRISSO片后 40 mg 奥美拉唑 omeprazole 给药共 5 天同时给药，对奥希替尼的暴露没有影响。奥希替尼对其他药物的影响：CYP450 代谢途径：奥希替尼在体外是一个CYP3A 竞争性抑制剂， 但不是 CYP2C8 ，1A2 ，2A6，2B6 ，2C9 ，2C19 ，2D6 和 2E1 。奥希替尼诱导CYP3A4( 孕环烷 X 依赖 )和CYP1A2 酶。转运蛋白系统： 根据体外研究， 奥

36、希替尼是一个P-糖蛋白底物和 BCRP 和不是 OATP1B1和 OATP1B3的底物。在体外奥希替尼是 BCRP 的一个抑制剂和不抑制P-糖蛋白，OAT1 ，OAT3 ， OATP1B1 ， OATP1B3 ， MATE1 ， MATE2K 和 OCT2 。13 非临床毒理学名师资料总结 - - -精品资料欢迎下载 - - - - - - - - - - - - - - - - - - 名师精心整理 - - - - - - - 第 18 页，共 23 页 - - - - - - - - - 13.1 癌发生，突变发生，生育力受损未曽用奥希替尼进行致癌性研究。在体外和体内试验奥希替尼不致遗传损

37、伤。根据动物中研究， 用 TAGRISSO 治疗可能损伤雄性生育力。在大鼠和犬暴露于奥希替尼共 1 个月或更多在睾丸存在退行性变化，在大鼠中有可逆性证据。对大鼠给予奥希替尼共约 10 周后在剂量40 mg/kg ，在暴露在患者的推荐剂量80 mg 观察到 AUC 暴露的 0.5-倍时，有雄性生育力减低显示为与被治疗雄性在交配的未治疗雌性中植入前丢失增加。未曽进行非临床雌性生育力研究。在重复剂量毒性研究中，在大鼠暴露于奥希替尼共1 个月或更多，患者推荐剂量80 mg 观察到 AUC 暴露的 0.3-倍时见到在卵巢中动情间期，黄体退行性变性和在子宫和阴道上皮变薄的组织学证据。给药后 1 个月卵巢中

38、见到的发现表现出可逆性的证据。14 临床研究在两项多中心，单臂，开放临床试验，研究1 和研究 2，在有转移 EGFR T790M 突变 -阳性 NSCLC 患者对以前全身治疗已进展，包括一种 EGFR TKI 证实 TAGRISSO的疗效。所有患者都被要求被cobas? EGFR 突变测试检出EGFR 名师资料总结 - - -精品资料欢迎下载 - - - - - - - - - - - - - - - - - - 名师精心整理 - - - - - - - 第 19 页，共 23 页 - - - - - - - - - T790M 突变 -阳性 NSCLC 和接受 TAGRISSO 80 mg每

39、天 1次。两项试验主要疗效结局测量是由盲态独立中央评审(BICR) 按照 RECIST v1.1评价的客观反应率(ORR) ，反应时间(DOR) 是一附加结局测量。研究 1 人群特征是：中位年龄62 岁(范围 37 至 89)，女性(66%) ，白种人 (38%) ，亚裔 (58%) ，永未吸烟者 (67%) ，世界卫生组织 (WHO) 性能状态 0(34%) 或 1(66%) ，腺癌组织学(97%) ，1 以前线治疗 仅 EGFR-TKI治疗，二线，化疗未治疗过 (30%) ，2 或更多以前线治疗(70%) 。胸外部位转移包括肝(32%) ，骨 (51%) ，和脑 (37%) 。体细胞 EG

40、FR 突变除了T790M 是外显子 19 缺失 (71%) ， L858R(25%) ， G719X(2%) ，和 S768I(2%) 。研究 2 人群特征是中位年龄64 岁(范围 35 至 88)， 女性 (70%) ，白种人 (34%) ，亚裔 (63%) ，永未吸烟者 (76%) ，世界诶卫生组织 (WHO) 性能状态 0(40%) 或 1(60%) ， 腺癌组织学 (95%) ，只有 1 次以前线治疗 EGFR-TKI 治疗，二线，化疗未治疗过(32%) ，2 或更多以前线治疗 (68%) 。胸部外部位转移包括肝(26%) ，骨 (43%) ，和脑(41%) 。体细胞 EGFR 突变除

41、了 T790M 是外显子 19 缺失(65%) ，L858R(32%) ，G719X(2%) ，和 S768I(1%) 。表 4 总结来自研究1 和研究 2 被 BICR 的疗效结果。患者的名师资料总结 - - -精品资料欢迎下载 - - - - - - - - - - - - - - - - - - 名师精心整理 - - - - - - - 第 20 页，共 23 页 - - - - - - - - - 多数 (96%) 有被确证的客观反应率已进行反应范围从1.1 至5.6 个月对研究1 中位随访时间4.2 个月和对研究2 为 4.0个月。在研究 1 分开的剂量发现部分，63 例有中央确证T

42、790M 阳性的患者 NSCLC 用以前全身治疗进展，包括被给予一种EGFR TKI TAGRISSO 80 mg。在这些患者中，BICR- 确证客观反应率为51%(32/63)和从首次记录反应的中位反应时间为12.4 个月。16 如何供应 /贮存和处置80 mg 片：米色，椭圆形和双凸片在一侧标记有“AZ80”和反面平坦和可得到30 片瓶 (NDC 0310-1350-30)。40 mg 片：米色，圆和双凸片在一侧标记有“AZ 40 ”和反面平坦和可得到 20 片瓶 (NDC 0310-1349-30) 。贮存 TAGRISSO瓶在 25C(77F)。外出允许至15-30C(59 -86F)

43、 见 USP 控制室温 。17 患者咨询资料忠告患者阅读FDA- 批准的患者说明书(患者资料 )。名师资料总结 - - -精品资料欢迎下载 - - - - - - - - - - - - - - - - - - 名师精心整理 - - - - - - - 第 21 页，共 23 页 - - - - - - - - - 间质性肺疾病 /肺炎告知患者严重或致命性ILD ，包括肺炎的风险。忠告患者立即联系他们的卫生保健提供者报告新或恶化的呼吸症状见警告和注意事项(5.1) 。QTc 间期延长告知患者可能是显著QTc 延长的指示性症状包括眩晕，头轻脚重，和晕厥。忠告患者报告这些症状和告知其医生有关使用任

44、何心或血压药物见警告和注意事项 (5.2). 心肌病变TAGRISSO可能致心肌病变。 忠告患者立即报告任何心衰任何体征或症状至他们的卫生保健提供者见警告和注意事项(5.3). 胚胎 -胎儿毒性如妊娠时服用TAGRISSO可能致胎儿危害。忠告妊娠妇女对胎儿潜在风险。忠告女性当服用TAGRISSO如她们成为妊娠或如怀疑妊娠告知她们的卫生保健提供者见警告和注意事项(5.3) 和在特异性人群中使用(8.1) 。名师资料总结 - - -精品资料欢迎下载 - - - - - - - - - - - - - - - - - - 名师精心整理 - - - - - - - 第 22 页，共 23 页 - -

45、- - - - - - - 生殖潜能女性和男性忠告生殖潜能女性用TAGRISSO治疗期间和最后剂量后共6 周使用有效避孕见在特异性人群中使用(8.3) 。忠告男性治疗期间和TAGRISSO最后剂量后共4 个月使用有效避孕 见在特异性人群中使用(8.3) 。哺乳忠告妇女用TAGRISSO治疗期间和最后剂量后共2 周不要哺乳喂养 见在特异性人群中使用(8.2) 。- 本文转载自：http:/ 名师资料总结 - - -精品资料欢迎下载 - - - - - - - - - - - - - - - - - - 名师精心整理 - - - - - - - 第 23 页，共 23 页 - - - - - - - - -