2022年透皮给药制剂研究进展 .pdf

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1、透皮给药制剂研究进展第 1 页 共 10 页透皮给药制剂研究进展摘要：本文着重从透皮给药制剂的优势、分类方面介绍了透皮给药制剂；介绍如何促进透皮给药制剂的吸收以选用促渗剂以及物理化学新技术两方面为切入点；同时从透皮给药制剂在西药制剂以及中药领域的发展做了着重的研究与综述。关键词： 透皮给药制剂；优势；分类；促渗剂；促渗新技术；应用通常在口服给药或注射给药的血药浓度时间曲线上有“峰谷”和“峰顶”出现, 对应的血药浓度处于最小和最大. 当血药浓度最小时 , 难以充分发挥疗效 ;而最大时 , 超剂量又会产生毒性. 为解决这一问题 , 人们一方面研究各种新型的药物控制释放体系 , 另一方面探索新型的持

2、续给药途径, 保持血液中的药物浓度在有效治疗范围内 , 保证给药安全、有效、方便。透皮给药制剂变应运而生。透皮给药系统（ transdermal drug delivery，system，TDDS ） 或称经皮治疗系统（transdermal therapeutic systems，TTS ） ，是指药物透过皮肤，经毛细血管吸收进入全身血液循环达到有效血药浓度而产生药效的一类制剂。11 透皮吸收制剂的优势与传统给药方式不同的是， 经皮给药制剂具有控制释放药物、延长有效作用时间、避免肝脏首过效应和对胃肠道的副作用、避免注射给药带来的疼痛、 患者可自主用药以及减少人体血药浓度出现峰谷的变化等优势。

3、许多抗癌药物在使用较大剂量时会产生不良副作用， 如肝脏毒性等。由于经皮给药可以避免首关效应，因此，通过经皮给药减少给药剂量的方法可降低抗癌药物对人体全身的毒性。同时通过改变给药面积调节给药剂量，减少个体间差异和个体内差异，患者可自主用药，也可随时停止用药。2 透皮给药系统的类型2.1 膜控型透皮给药系统此类给药系统的药物贮库是将药物分散于聚异丁烯压敏胶中涂布而成或是混悬于粘稠流体如硅油或半固体软膏基质中，药物的释药速率由控释膜限速，在控释膜外还有一层能与药物配伍的刺激性、过敏性均低的压敏胶层。 最早应用该名师资料总结 - - -精品资料欢迎下载 - - - - - - - - - - - -

4、- - - - - - 名师精心整理 - - - - - - - 第 1 页，共 10 页 - - - - - - - - - 透皮给药制剂研究进展第 2 页 共 10 页技术的是 Giba 制药厂 Transderm-Nitro2系统。2.2 骨架控释型透皮给药系统此类给药系统是将药物均匀分散或溶解于聚合物骨架中，聚合物骨架起控释作用。国产的控释型透皮给药系统多为此类，如陈鸿清等3制备的盐酸尼卡地平透皮贴剂，刘继勇等4制备的痹痛宁透皮贴剂。2.3 微贮库控释型透皮给药系统微贮库型系统兼具膜控型和骨架型的特点。药物贮库为药物固体分散在亲水性聚合物中， 然后再分散于亲脂性硅酮弹性体中，形成含有无

5、数液体微室的药物贮库，释药模式决定于分配与扩散两种控释因素的相对大小，符合零级动力学方程或 Higuich 方程。美国 Searl 制药公司的 Nitrodisc系统便是此类透皮给药系统。2 .4 粘胶剂控释型透皮给药系统此类系统没有控释膜，药物释放的速度由压敏胶层控制，因而制备简单、成本低，亦可防止控释膜损害所造成的药物“倾卸”。商品名为 Frandol tape 的硝酸异山梨醋透皮给药系统即属此类结构。3促进透皮吸收的方法3.1促渗剂3.1.1 溶剂类为 60 年代提出透皮吸收后最早使用的类促透剂. 其作用原理是溶胀角质层中的类脂 . 增加药物的溶解度。常用的有乙醇、丁醇、丙二醇、聚乙二醇

6、、二甲亚飒、二甲基甲酸胺（DMF ）和二甲基乙酸胺（ DMA ）等。缺点是 :用量大 (5%一 10% 甚至更多 )、有挥发性和刺激性。 我们观察5丙二醇的促透作用不如乙醇和尿素。二甲亚飒有特臭. 长期使用对视网膜有害故美国已停用。3.1.2 月桂氮卓酮类月桂氮卓酮（ laurocapram, 简称氮酮 ,A zone ）是目前最常用的类促透剂 . 其本身可看作是个非离子表而活性剂。作用原理是改变脂质双分子层的致密性 . 增加脂质的流动性 . 对细胞内的蛋自质无作用 . 故毒性小、刺激性也较小 . 用量为 1% 一 6% 。 作用特点是来得慢 ( 时滞为 210小时不等 ). 去得慢( 停药后

7、仍叫维持几十个小时)。凡上林会减弱其促透作用。3.1.3 吡咯酮类衍生物吡咯酮类包括 : N- 甲基吡咯酮（ 1NMP ） 、5 一甲基名师资料总结 - - -精品资料欢迎下载 - - - - - - - - - - - - - - - - - - 名师精心整理 - - - - - - - 第 2 页，共 10 页 - - - - - - - - - 透皮给药制剂研究进展第 3 页 共 10 页吡咯酮（5NMP ） 、1,5 一二甲基吡咯酮 （1，5NMP ） 、N一乙基吡咯酮（1NEP ） 、和 5- 羧基吡咯酮 (5-NCP)。它们的特点是促透作用广泛. 作用原理同溶剂类。缺点是有刺激性

8、. 般用量 2% 一 5% 。3.1.4 表而活性剂和脂肪酸类化介物6在表而活性剂中阴离子表而活性剂的促透作用强于阳离子和非离子表而活性剂。3.1.5 挥发油类人们早己发现些含菇类的挥发油有较强的皮肤刺激性和促透作用 . 作用原理为改变角质层细胞类脂双分子层结构. 增加其流动性。刺激皮下毛细血管的血液循环。近年来. 我国学者充分利用中药作促透剂。王立新7为此进行了综述。使用的中药促透剂包括: 薄荷脑、薄荷醇、薄荷油、龙脑( 冰片)、川芍、小豆寇、肉桂醇等。尤其将 2 种或 2 种以上的促透剂按定比例混合使用(如5% 丙二醇+3% 氮酮；15% 丙二醇 +5% 油酸+1.5%氮酮;2%桉叶油与丙

9、二醇按1:1 比例混合) 均有较好的促透效果。但也并非合用均比单用好，要根据试验确定，目前尚末找到规律。近年来国外报道使用肉豆寇醇、 薄荷脑和油酸对尼莫地平的促透作用最好.桉叶油促透时间最长可达4872小时。马晓微等8研究了小同溶剂系统与氮酮配伍对抗病毒药阿昔洛韦的促透作用。发现不同溶剂系统药物的经皮渗透速率与其溶解度无表观相关性，而是随氮酮浓度的增加而增大。在水: 乙醇: 丙二醇 : 氮酮为 8:85:5:2(百分比 )的溶剂中。阿昔洛韦的渗透速率最大， 为(180. 83 士 25. 5) ug/cm 2h1。3.2 促渗透新技术经皮给药制剂开发的关键是克服皮肤的屏障作用，使药物在一定时间

10、内的经皮渗透量达到治疗量。 以此为基本目标，不同的物理化学渗透促进方法不断涌现，包括超声导入、化学渗透促进剂、离子导入法以及电穿孔术等。以下详细介绍其中三种新技术。3.2.1 离子导入（ iontophoresis）法离子导入法是利用直流电（通常是0.5mA/cm2）将带电或中性药物粒子经电极导入皮肤，进入体循环， 从而增加药物经皮渗透速率的一种方法。离子导入法有效扩大了经皮转运的化合物的范围，包括蛋白质类和肽类， 增强了皮肤的传输能力。由于直流电能快速投入和切除，所以离子导入转运能快速地启动和取消，名师资料总结 - - -精品资料欢迎下载 - - - - - - - - - - - - -

11、- - - - - 名师精心整理 - - - - - - - 第 3 页，共 10 页 - - - - - - - - - 透皮给药制剂研究进展第 4 页 共 10 页药物的转运能得到很好地控制和调整。本方法的影响因素很多， 如药物自身性质、电流和电压强度、离子强度、皮肤阻抗等。释药量还与药物的分子大小、结构、所带电荷及浓度、处方中的竞争离子、促渗剂、贴片大小及贴剂与皮肤接触面的完整性有关。离子导入是在直流电的作用下, 离子型药物从溶液中通过皮肤渗透进入组织,阴离子在阴极 , 阳离子在阳极进入皮肤 . 其促进机理为9: a. 皮肤角蛋白是 - 螺旋状结构的多肽 , 当离子导入时 , 在电场作用

12、下它们平行排列 , 邻近的偶极之间互相排斥形成人为孔道, 增强皮肤的渗透性 ; b. 在离于导入过程中存在电渗作用, 可以增加离子型药物渗透皮肤的速率; c. 在离子导入时 , 溶质溶剂和溶质溶质的相互作用也可能增加药物的透皮速率 . 最 近 ,T.Kankkunen等 研 究了 塔 克 林 离 子导 入 经 皮 吸 收的 体 内 实 验 , M.Kanebako等利用离子导入促进消炎痛的经皮吸收, S.Laneri等将脱氢异雄制成离子前体药物 , 然后利用离子导入法经皮运输前体药物; 而 J.Fang 等研究了离子导入与电致孔对buprenophine 的溶液及水凝胶透皮释放体系的影响。离子

13、导入法增加离子型药物透皮渗透速率的研研究成果较多，但当药物的分子量超过7000Da 时，离子导入效果很差。美国V yteris 公司开发的第一个贴片是局麻药利多卡因（商品名Northstar Controller-D） ，2005年在美国批准上市。继续研发的还有治疗偏头痛的阿米替林、治疗帕金森综合征的多巴胺等产品。Travanti Pharma 公司研发了 wearable electronic disposable drug（WEDD）技术10。W ED D 贴片设计的核心是固定输出的电容和超薄电池，贴片材料采用柔软透气的织品，厚度不超过2mm 。WEDD 第一代贴片产品已经在欧美销售，用作

14、局部治疗，如肌腱炎和滑囊炎。 地塞米松 WEDD 贴片正处于研发阶段。 General M edical公司开发的磁盘状Lectro贴片，直径 34cm ，包括一对碳电极或硅电极、一个药物储库、一个微处理器和一对电池。Lectro 贴片采用周期性的交流电，可消除较长时间的电流应用对皮肤组织的损害和疼痛。研究表明，电流频率在 0.002710 H z 时，可消除对皮肤有损害的离子。当频率大于1OHz时，不会发生实质的药物转运，而当频率低于0.0027Hz 时，皮肤受伤害的可能性就会增加。 Esteves Junior I等以 60 只患有大鼠肉瘤的成年雄性鼠为实验对象，研名师资料总结 - - -

15、精品资料欢迎下载 - - - - - - - - - - - - - - - - - - 名师精心整理 - - - - - - - 第 4 页，共 10 页 - - - - - - - - - 透皮给药制剂研究进展第 5 页 共 10 页究离子导入法对组胺在鼠皮上的活力的影响。实验结果表明， 局部应用离子导入法能有效提高组胺在鼠皮上的活力。Taveira SF 等以非离子型的羟乙基纤维素凝胶和阳离子型的壳聚糖凝胶为基质，研究离子导入法对阿霉素经皮吸收和保留的影响。实验结果表明，采用离子导入法显著增加了药物经皮渗透和保留的速率。此外，阿霉素能与皮肤中的负电荷相互作用，因此，选用阳离子型的壳聚糖凝

16、胶为载体能够减小电渗流、促进药物的经皮吸收1。3.2.2 电穿孔（ electrophoresis）法电穿孔法是一项使用高压短电脉冲产生暂时的皮肤水性通道以促进药物经皮吸收的方法。以色列公司TransPharm a Medical 首次使用无线电频率（ RF ）的交流电在角质层中产生宽约100m 的水性通道以转运药物。 当水性通道形成时， 电流自动停止，通道仅到达没有神经或血管的表皮， 因此不会有显著的疼痛和创伤。该公司开发的格拉司琼给药系统在给药后9h 能达到稳态血药浓度，治疗水平可维持24 h，直至贴片被取掉。对比不通过经皮治疗的格拉司琼给药系统，基于电穿孔法的经皮给药系统没有格拉司琼的血

17、药浓度“峰和谷”。 2005 年TransPharm a Medical 公司宣布与 Teva 制药有限公司共同开发 V iaD erm 系统，并将其推向市场，该系统包括一个可重复使用的手控电子单元和一个含有上百个微电极的电极组，预计将开发 5个蛋白质类分子的透皮给药系统。3.2.3 超声波导入 (Ultrasonic import)法超声波导入是在超声波的作用下, 通过空化效应、对流转运、机械作用和热效应等机制将药物分子透过皮肤或进入软组织的过程。其特点是短时间内即可促进药物渗透皮肤组织, 对水溶性药物促渗作用比较明显, 对脂溶性药物几乎无促渗作用。研究发现超声波离皮肤越近, 促渗效果越好

18、; 超声频率增加 , 药物渗透率增加至一定水平后渗透率反而下降, 在 20 kH z, 14W/cm2 和40kHz,17W/cm2时透皮效果最好。 Mitragotris等11。对低频超声波 ( 20 kH z左右) 如何确定其阈值进行了研究 , 在阈值水平以上 , 其促透效果与超声波的强度和暴露时间呈正比 , 与周期无关13。3.2.4 微针使用硅、金属或生物可降解聚合物用微型技术制成的微针, 用来克服皮肤角质层屏障 , 促进药物吸收是近年来研究的热点。微针有足以刺穿角质层的长度名师资料总结 - - -精品资料欢迎下载 - - - - - - - - - - - - - - - - - -

19、 名师精心整理 - - - - - - - 第 5 页，共 10 页 - - - - - - - - - 透皮给药制剂研究进展第 6 页 共 10 页( 高: 1 2 000Lm; 宽: 10 50Lm), 但不刺激较深组织内的神经, 故无疼痛感 , 还可连接微型泵或微型传感器等进行持续、精确给药。微针从内部结构可分为实心微针与空心微针。 实心微针可增加皮肤的渗透性, 表面可以通过负载药物达到透皮给药的目的 , 可用于促进大分子物质的经皮传递转运如蛋白质、多肽等 ; 而空心微针可以贮存微量的液体, 这样就可以将液体传入体内, 例如微量注射胰岛素来降低血糖。 国外对于微针经皮给药应用的研究较多,

20、 如胰岛素给药、 硫氰酸盐的微量输液、去氨基精加压素给药等。Henry 等报道将实心硅微针阵列应用于经皮给药 , 既能够穿过皮肤的屏障又不会刺激神经, 结果发现 , 使用微针之后皮肤的渗透性可以增加4 个数量级 , 并且受试人的限度检查表明微针经皮给药是无痛的。 Shirkhanzadeh13锈钢微针上面涂抹了多孔磷酸钙用以固定海藻糖。结果表明 , 海藻糖被有效地递送到皮肤表皮, 并且在以后的跟踪监测中没有出现皮肤反应、出血、感染等现象。4透皮给药制剂的应用4.1西药透皮制剂目前西药透皮制剂已有十多个品种上市14 , 其中最具代表性的透皮制剂包括使人戒烟的烟碱贴片、止痛药( 如芬太尼 ) 贴片

21、、镇定药可乐定、 治疗运动病的东莨菪碱贴片、 治疗心血管病的药物 ( 硝酸甘油 ) 贴片、妇女停经后使用的雌二醇贴片以及治疗男性疾病用的睾酮贴片等。近年来 , 随着生物工程技术的发展,人们除了大量研究这些小分子激素和镇痛类药物透皮制剂外, 还对一些生物大分子多肽或蛋白质类药物进行了研究, 试图将其制成安全方便的经皮给药贴片,以解决这些生物大分子药物本身所存在的临床应用缺陷。4.1.1 多肽及蛋白质类药物透皮制剂蛋白质和肽类药物均系亲水性大分子, 几乎不能透过皮肤角质层的亲脂性屏障. 因此, 长期以来 , 这类生物活性物质经皮给药的可行性一直受到怀疑。近年, 由于离子电渗技术引入到透皮吸收领域以

22、及脉冲式经皮离子电渗治疗系统的问世,才使大分子蛋白质或肽类药物( 如加压素和胰岛素等) 经皮给药的设想得以实现16。相对分子质量大和亲水性强是蛋白质通过生物膜的2 个主要障碍 , 因此,与亲脂性分子结合 , 增加其脂溶性 , 同时辅以物理方法和化学促渗剂以改变脂双名师资料总结 - - -精品资料欢迎下载 - - - - - - - - - - - - - - - - - - 名师精心整理 - - - - - - - 第 6 页，共 10 页 - - - - - - - - - 透皮给药制剂研究进展第 7 页 共 10 页层脂质的有序排列 , 将有效地促进蛋白质和肽类药物的经皮吸收16。 大分子

23、药物的典型代表为胰岛素和肝素。胰岛素采用DMSO 和尿素作透皮促进剂 , 在低电压下用 , 其生物利用度比皮下注射方式的生物利用度低17。 因此, 一般将生物大分子用脂质体或传递体包裹,辅以一定的物理促透方法。例如,A. Sen等研究了脂质体电致孔法对胰岛素的促透皮吸收18;M. King 等对新的两相脂质体系运输胰岛素经皮吸收进行了研究,以考察其对患有糖尿病老鼠血液中葡萄糖浓度的影响; 卞生杰等对小鼠和家兔分别进行了胰岛素传递体药效学研究19 , 结果表明胰岛素传递体透皮给药能明显降低糖尿病小鼠的血糖浓度。42 中药透皮给药制剂晋代葛洪所著肘后备急方 中便记载了铅硬膏、 药膏剂、熨剂等外用剂

24、型 ,明代李时珍编著的本草纲目中也收录有涂、扑、擦、吹、熏、熨、含漱、敷、贴、沐浴、导下、坐药、鼻塞等数十种外治法以及近20 种外用剂型 , 据此可见中医药“内病外治” 传统之悠久 . 目前, 国内外所出现的经皮给药制剂, 根据其作用特点可分为局部皮肤给药制剂、经皮给药系统和中药穴位给药制剂。204.2.1 穴位敷贴剂 . 以中医经络理论为基础的经络穴位经皮给药系统在此领域具有很大的优势,穴位敷贴常用膏剂、散剂、泥剂、敷贴剂、膜剂等, 其在治疗心血管、呼吸和胃肠道系统等疾病中均取得了良好疗效. 董芬等21采用复方香附贴剂穴位外敷加按摩治疗原发性痛经52 例, 取得了良好的治疗效果 . 刘建平等

25、22以氨茶碱贴剂为模型药物 , 选择中医治疗支气管哮喘的“肺腧” 、 “膈腧”和“膻中”为给药部位, 研究穴位电生理特性, 建立穴位药物传输的定量指标, 穴位点传输效率高 , 作为给药部位有利于药物经皮吸收, 提高治疗作用 . 徐莲英等23提出穴位经皮给药应考虑到药物与机体经络穴位的共同作用, 其选择治疗哮喘疗效确切的中药麻黄及其临床敷贴常用的肺腧穴为研究对象, 比较穴位与非穴位经皮给药透皮吸收和平喘药效的差异 , 结果经穴位给药较经非穴位给药时滞短, 吸收、达峰、消除快。4.2.2 巴布剂与传统的贴膏相比 , 巴布剂具有独特的水溶性大分子生物基质, 具有载药量大、保湿性强、耐老化、无刺激性、

26、过敏性小、无有机溶媒污染等优点, 自 1999 名师资料总结 - - -精品资料欢迎下载 - - - - - - - - - - - - - - - - - - 名师精心整理 - - - - - - - 第 7 页，共 10 页 - - - - - - - - - 透皮给药制剂研究进展第 8 页 共 10 页年复方紫荆消伤膏获国内第一个巴布剂新药证书起, 中药巴布剂现已有多个产品上市, 多用于治疗炎症、疼痛类疾病, 如关节炎、跌打损伤 , 腱鞘炎、腰椎突出、肌肉痛、肩周炎、骨质增生等, 也有望于在治疗高血压、呼吸系统疾病、心血管疾病、胃肠道疾病、 晕车晕船等方面发挥其独特的作用。目前, 有大量

27、的中药 (有效部位、复方 ) 巴布剂的研究报道 , 如积雪草总苷巴布剂、复方黄芩巴布剂、舒胸巴布剂等24-26。巴布剂的结构与一般的骨架型贴剂相同, 由背衬层、黏附基质和防黏层组成 , 黏附基质的组成主要包括胶黏剂、保湿剂、赋形剂和软化剂等。周雪琴等27采用凝胶法制备了黄芩苷巴布剂, 表明海藻酸钠用量和增黏剂GAT 与 GAE 的质量比是影响巴布剂综合性能的主要因素。5 结语透皮制剂的研究今后仍将集中在新型透皮制剂、合适的药物载体的开发、 透皮促进方法及其促进机理等三方面. 随着透皮吸收研究的不断进行, 在不久的将来会有更多的透皮治疗系统应用于临床, 在防病治病方面发挥更大的作用，无论是在西药

28、还是中药的开发研究上都将有着巨大的前景与发展。参考文献 1 李婵 娟 ，肖 学 成，黄 雪 靖 ，马 春 兰， 经 皮吸 收 制 剂研 究 进展 J.企 业 技 术开发,2009,(12). 2A.F基多尼厄斯 . 药物透皮吸收新剂型M. 第 1 版月匕京 : 科学出版社， 1990:1. 3 陈鸿清，姚梅坤. 凝胶骨架控释型盐酸尼卡地平贴剂的制备及透皮促渗剂研究J.药学进展， 2000,24(4):235. 4 刘继勇，田景振，胡晋红. 痹痛宁透皮贴剂体外释放度测定J.中国医院药学杂志，2003,23(12):711. 5 叶咏年 . 杨金荣 . 布洛芬离子导入经皮给药系统的研究J.天津药学

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30、 10 页9 杨云松 , 彭红云 , 张国林 , 等. 透皮控释给药研究J.高分子通报 ,2002,(1):49256. 10Enderson C R ，A nderson C J ，Sem browich W L ，et al.Controlled dosage drug delivery；US ，703 l 768 P.2006-04-l8. 11 Mitragotri S, Farrell J, Tang H, et al. Determi- nation of threshold energy dose for ultrasound- inreuced transdermal drug

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35、究中药透皮特性研究的思路与方法J.名师资料总结 - - -精品资料欢迎下载 - - - - - - - - - - - - - - - - - - 名师精心整理 - - - - - - - 第 9 页，共 10 页 - - - - - - - - - 透皮给药制剂研究进展第 10 页 共 10 页中国现代实用医学杂志,2004,3(2):4042. 24 鲍玉琳 . 积雪草总苷巴布膏剂透皮吸收试验J.国医药导报 ,2007,4 (15) :1920. 25 段韶军 , 张忠鹏 , 邢桂琴 . 复方黄芩巴布剂的制备及透皮释放度测定J.西医科大学学报,2007,38 (3) :231-233. 26 于学文 , 曲巍 , 郭伟英 . 舒胸巴布剂基质的研究J.锦州医学院学报,2006 ,27 (5):1417. 27 周雪琴 , 刘海燕 , 赵田. 黄芩苷巴布剂的制备J.精细化工 ,2007,24 (8) :778-781. 名师资料总结 - - -精品资料欢迎下载 - - - - - - - - - - - - - - - - - - 名师精心整理 - - - - - - - 第 10 页，共 10 页 - - - - - - - - -