药物的化学结构和药效的关系药物化学ppt课件.ppt

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1、第二章第二章 药物的化学结构和药效的关系药物的化学结构和药效的关系19:46学习目标学习目标19:46 药物的化学结构和药效之间的关系，简称构效关系构效关系（structure-activity relationships SAR）。）。 研究药物的构效关系是化学的中心内容之一。19:46 根据药物化学结构对生物活性的影响程度或药物在分子水平上的作用方式，宏观上将药物分子分为两种类型： 非特异性结构药物 （structurally nonspecific drug） 特异性结构药物 （structurally specific drug）19:46非特异性结构药物19:46 特异性结构药物19

2、:46药物和受体19:46第一节第一节 药物的基本结构与药效的关系药物的基本结构与药效的关系一、药物产生药效的决定因素一、药物产生药效的决定因素19:46 药物从吸收进入机体后，到产生作用要经历一系列的过程。药物口服给药胃肠道吸收血液代谢代谢物排泄血浆蛋白组织非胃肠道给药分布（一）药物在作用部位的浓度（一）药物在作用部位的浓度19:46以一定的浓度到达作用部位 口服抗疟药 人体胃肠道粘膜血流红细胞膜疟原虫细胞膜疟原虫体内（二）药物和受体的相互作用（二）药物和受体的相互作用 19:46 药物到达作用部位后，药物和受体形成复合物，通过复合物的作用，产生生理和生化变化。二、药物的基本结构对药效的影响

3、二、药物的基本结构对药效的影响19:46在构效关系研究中，具有相同药理作用的药物，将其化学结构中相同的部分，称为基本结构或 药效结构（药效结构（pharmacophore）。许多类药物都可以找出其基本结构，如HNSO2NH4119:46ArCOX(CH2)nNHNSO2NH41局部麻醉药磺胺类药物拟肾上腺药物CCN19:46ArO(CH2)nCHOHCH2NHR-受体阻断药青霉素类药物NSROCHNOCH3CH3COOH19:46 基本结构可变部分的多少和可变性的大小各不相同，有其结构的专属性。各类药物基本结构的确定有助于结构改造和新药设计。19:46第二节第二节 理化性质和药效的关系理化性质

4、和药效的关系一、溶解度对药效的影响一、溶解度对药效的影响19:46体液和生物膜水溶性水溶性19:46 药物口服吸收的示意二、分配系数对药效的影响二、分配系数对药效的影响19:46w0CC19:46 P值的大小表示化合物脂溶性的大小，P值越大，则脂溶性越高。由于P的数值较大，常用其对数LgP表示。19:462三、解离度对药效的影响三、解离度对药效的影响19:4619:46离子型不易通过细胞膜19:4619:46 计算公式19:4619:46弱酸性药物在胃中的吸收19:46弱碱性药物在肠道中的吸收19:46离子化药物的吸收19:46解离常数影响生物活性NHN HOOOHR519:46巴比妥酸无活性

5、NHNHOOOHR5NNHOOHO HRNN-OO-O-RH+OH-19:46苯巴比妥的生物活性NHNHOOOR1R25NNHOO-OR1NNOO-O-R1H+OH-R2R2OH-H+四、官能团对药效的影响四、官能团对药效的影响19:46药物的药理作用主要依赖于其化学结构的整体性，但某些特定官能团的变化可使整个分子结构发生变化，从而改变理化性质，进一步影响19:46 （一）烃基（一）烃基19:46如睾酮睾酮、雌二醇雌二醇的C17位羟基在体内易被代谢氧化，口服无效，OOHHOOH睾酮雌二醇19:46若在C17位引入-甲基或-乙炔基，分别制得甲睾酮甲睾酮和炔雌醇炔雌醇，因位阻增加，不易代谢而口服有

6、效。OOHCH3HOOHCCH甲睾酮炔雌醇19:46（二）卤素（二）卤素NFCOOHONHNC2H5619:46（三）羟基和巯基（三）羟基和巯基19:46 （四）醚和硫醚（四）醚和硫醚19:4619:46NHNSOH3CONCH3OCH3H3C奥美拉唑19:46（五）磺酸、羧酸、酯（五）磺酸、羧酸、酯19:4619:4619:46COOROCOCH3R = HR =NHCOCH3阿司匹林贝诺酯19:46（六）酰胺（六）酰胺19:46NSROCHNOCH3CH3COOH19:46H2NONOCH3CH3H2NNHNOCH3CH3普鲁卡因普鲁卡因胺19:46（七）胺类（七）胺类19:46NH2HO

7、HOHOHNHCH3CH3OH去甲肾上腺素去甲肾上腺素麻黄碱麻黄碱19:46第三节第三节 药物的电子云密度分布药物的电子云密度分布与立体结构和药效的关系与立体结构和药效的关系一、电子密度分布对药效的影响一、电子密度分布对药效的影响19:4619:4619:4619:46COCH2CH2NOC2H5C2H5R19:46 若在苯环对位引入供电子基团氨基，得到普鲁卡因，增加羰基的极性，药物与受体结合更牢固，从而使作用时间延长；CH2NOCH2CH2NOC2H5C2H5.19:46 若引入吸电子基团，则减弱羰基的极性，硝基苯甲酸酯与受体的结合比母体化合物苯甲酸酯弱，可使麻醉活性降低。CO2NOCH2C

8、H2NOC2H5C2H5 二、立体异构对药效的影响二、立体异构对药效的影响19:46几何异构几何异构19:46NOSHNNO2H3CH3CNHCH3NOSHNH3CH3CNHCH3NO2盐酸雷尼替丁的反式体盐酸雷尼替丁的反式体 盐酸雷尼替丁的顺式体盐酸雷尼替丁的顺式体19:4619:46NSCH2CHN(CH3)2CH319:46HClNCH3CH3HClNCH3CH3右旋体左旋体19:46HOHONH2HOHONH2L- -甲基多巴甲基多巴D- -甲基多巴甲基多巴19:46NOFOCOOHNNC3HCH3氧氟沙星左旋体氧氟沙星左旋体19:46CH2COCHCH2N(CH3)2CCH2CH3OCH319:46三、官能团之间的距离对药效的影响19:4619:46O1.45nmOHH雌二醇雌二醇OOHH1.45nm反式己烯雌酚反式己烯雌酚OOHH0.72nm顺式己烯雌酚顺式己烯雌酚第四节 键合特性对药效的影响19:46一、氢键对药效的影响19:46HOOCH3HOCOOCH3水杨酸甲酯对羟基苯甲酸甲酯19:46二、电荷转移复合物对药效的影响19:46NNNNCH3OCH3OH3CHNCOC2H5O 苯佐卡因与咖啡因形成电荷转移复合物苯佐卡因与咖啡因形成电荷转移复合物19:46三、金属螯合物作用对药效的影响