2022年验证详解 .pdf

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1、验 证 1/18 整理 ：验证详解 验证的概念及其分类 一、验证的定义 证明任何程序、生产过程、设备、物料、活动或系统确实能达到预期结果的有文件证明的一系列活动。 二、验证分类 按照产品加工和工艺的要求以及设备的变更，工艺修订等均需通过验证的特点，可以把验证分成四种类型：前验证、同步验证、回顾性验证、再验证。 1. 前验证 系指一项工艺、一个过程、一个单位、一个设备或一种材料在正式投入使用前进行的，按照设定的验证方案进行的试验。 前验证是正式投放前的质量活动，系指在该工艺正式投入使用前必须完成并达到设定要求的验证。无菌产品生产中所采用的灭菌工艺，如蒸汽灭菌，干热灭菌以及无菌过滤应当进行前验证。

2、大输液类产品中采用的配制系统及灌装系统的在线灭菌，冻干剂生产用的中小型配制设备的灭菌，灌装用具、工作服、手套、过滤器、玻璃瓶、胶塞的灭菌以及最终可以灭菌的产品灭菌，冻干剂生产相应的无菌灌装工艺都属于这种类型。验证可以认为是这类型安全生产的先决条件，因此要求在工艺正式投入使用前完成验证。 新品种、新型设备及其生产工艺的引入应采用前验证的方式，而不管新品种属于哪一类剂型。前验证的成功是实现新工艺从开发部门向生产部门的转移的必要条件。它是一个新品种开发计划的终点，也是常规生产的起点。 同步验证 为生产中在某项工艺运行的同时进行的验证，即从工艺实际运行过程中获得的数据来确立文件的依据，以证明某项工艺达

3、到预定要求的活动。采用这种验证方式的先决条件是： 有完美的取样计划，即生产及工艺的监控比较充分； 有经过验证的检验方法，灵敏度及选择性等比较好； 对所有验证的产品或工艺已有相当的经验和把握。 在这种下，工艺验证的实际概念即是特殊监控条件下的试生产，而在试生产性的工艺验证过程中，可以同时获得两样东西：（）是合格的产品，（）是验证的结果即“工艺的重现性及可靠性”的证据。验证的客观结果往往能证实工艺条件的控制达到了预计的要求。但应当注意到这种验证方式可能带来的产品质量上的风险，切勿滥用这种验证方式。 回顾性验证 指以历史数据的统计分析为基础的旨在证实正式生产的工艺条件适用性的验证。 当有充分的历史数

4、据可以利用时，可以采用此种验证方式进行验证，从对大量历史数据的回顾分析更可以看出工艺控制状况的全貌，因而其可靠性更好。回顾性验证应具备必要的条件是： 有至少批符合要求的数据，有批以上的数据更好，这些批次应当是连续的。 检验经过验证，检验结果可以用数值表示，可以进行统计分析； 批记录符合的要求，记录中有明确的工艺条件（如最终混合，如果没有设定的转速和最终混合时间的记录，那么相应批的检验结果就不能用于统计分析，名师资料总结 - - -精品资料欢迎下载 - - - - - - - - - - - - - - - - - - 名师精心整理 - - - - - - - 第 1 页，共 18 页 - -

5、- - - - - - - 验 证 2/18 整理 ：又如成品的结果出现了明显的偏差，但批记录中没有任何的偏差的说明，这类结果也不能用作回顾性验证）。 有关的工艺量是标准化的，并一直处于控制状态，如原料标准，净区的级别，分析方法，生物控制等。 同步验证、回顾性验证可用于非无菌工艺的验证，而二者相结合的验证方式更好。 再验证 再验证系指一项工艺、一个过程、一个系统、一台设备或一种材料经过验证并在使用一个阶段以后进行的，旨在证实已验证状态没有发生飘移而进行验证。在下列情况下需进行再验证： （）关键设备大修或更换。 （）批次量数量级的变更。 （）趋势分析中发现有系统性偏差。 （）生产作业有关的变更。

6、 （）程控设备经过一定时间的运行。 但是，有些关键的工艺，由于其对产品的安全性起着决定性的作用，在设备规程没有更情况下也要求定期再验证，如产品的灭菌釜， 正常情况下须每年作一次再验证。又如，培养基灌装每年至少作两次验证。 第二节 验证的内容 一、厂房设施的验证 药品生产企业的厂房与设施是指制剂、原料药、药用辅料和直接接触药品的包装材料生产中所需的建筑物以及工艺配套的公用工程。为了消除混药和污染，或将这种可能性降至最低，必须有整洁的生产环境及与所生产药品相适应的厂房设施。这包括规范化厂房及相配套的净化空气处理系统、通风、照明、水、气体、洗涤与卫生设施、安全设施等。也就是指药品生产所需的环境条件。

7、 厂房与设施验证内容：就是与药品生产过程有直接联系的空调净化系统、水系统以及直接接触药品的工业气体。同其它验证一样，厂房与设施的验证也是由设施的确认，仪器仪表的校正、监控等组成。在新建或改造厂房时首先碰到就是厂房与设施的设计，因此做好设计的审查十分重要的。它是以后验证工作的基础，并决定了以后开展的工作。 空气净化系统验证：有测试仪器校正、安装确认、运行确认、环境监测等几个方面系统涉及的主要有：空气处理设备（空调器）、除湿机、层流罩、洁净工作台等。 （）空气净化系统安装确认所需文件有： 由质量部门及生产部门认可，经批准的环境洁净区平面布置图及空气流向，包括各房间的洁净度、气流流向，压差，温度、湿

8、度要求，人流和物流流向。 洁净区空调净化系统的描述及设计说明。 测试记录和操作规程： a. 空调设备及风管的清洗规程和记录； b. 高效过滤器检漏试验和报告； c. 仪器及仪表检定记录； d. 空调净化系统操作规程及控制标准。 名师资料总结 - - -精品资料欢迎下载 - - - - - - - - - - - - - - - - - - 名师精心整理 - - - - - - - 第 2 页，共 18 页 - - - - - - - - - 验 证 3/18 整理 ：空调净化系统安装确认主要由工程部门完成。 （）空调净化系统运行确认所需文件有： 空调设备的运行调试报告； 房间温度、相对湿度记录

9、； 房间静压差记录； 高效过滤器风速及气流流型报告； 空调调试及空气平衡报告； 悬浮粒子和微生物的预检。 空调净化系统的运行确认主要由工程部门完成。其内容有：空调设备测试，高效过滤器的风速及气流流向，空调调试和空气平衡（包括：风量测定及换气次数计算，房间压及温湿度测定），悬浮粒子和微生物的预测定。 (3) 洁净度的测定： 悬浮粒子的测定：采用自动粒子计数法。自动粒子计数法是把洁净室中径大于0.5um粒子按悬浮状态计数方法测定。 悬浮粒子洁净度监测的采样点数目及其布置应根据产品的生产工艺及生产工艺关键操作区设置。一般高效过滤器装在末端（天花板）的空调净化系统及在层流罩下只需在工作区（离地 0.7

10、-1m处）设置测点即可，而高效过滤器装在空调器内的及亚高效过滤器 （效率为 95% ）的空调净化系统除在工作区设置测点外，还需每个送风口处（离开风口约 0.3m）设置一个测点。 药品生产质量管理规范（年修订）附录要求：洁净室（区）在静态条件下检测尘埃粒子数、浮游菌数或沉降菌数必须符合规定，应定期监控动态条件下的洁净状况。 静态测试：洁净室（或洁净区）净化系统已处于正常运行状态，工艺设备已安装，洁净室（或洁净区）内没有生产人员的情况下进行测试。 动态测试：洁净室（或洁净区）内已处于正常生产状态下进行测试。 活微生物测定 活微生物测定的目的是确定浮游的生物微粒浓度和生产微粒沉降密度，以此来判断洁净

11、室是否达到规定的洁净度。因此活微生物的测定有浮游菌和沉降菌两种测定方法。 细菌通常看不见，将它们采集或沉降到培养基中培养。细菌培养时，由一个或几个细菌繁殖而成的一个细菌团称为（菌落形成单元数），亦称菌落数。 浮游菌用计数浓度或m 表示，沉降菌用沉降浓度皿�min表示。 浮游菌6和沉降菌测定方法及测定实例，见药品生产验证指南。 消毒灭菌效果的验证 （）用生物指示剂进行细菌和挑战性试验 生物指示剂菌种可选用枯草芽杆菌，在使用前要测定其初期菌数，应不少于个。在消毒灭菌前，将装有生物指示剂表皿置于各被测房间内的中央地面，灭菌前打开表皿，灭菌结束后，回收生物指示剂放入大豆酷消化液体培养基中，在下培

12、养天，看细菌是否被杀灭，若没有细菌生长，则为合格。 （）表面污染试验 名师资料总结 - - -精品资料欢迎下载 - - - - - - - - - - - - - - - - - - 名师精心整理 - - - - - - - 第 3 页，共 18 页 - - - - - - - - - 验 证 4/18 整理 ：表面微生物污染试验的方法主要有真空吸引法，培养基接触法及棉球擦抹法。 真空吸引法 使吸引喷咀接近需要检查的表面，随同空气吸引住附着于物体表面的粒子，并用无菌的薄膜过滤器过滤，以任何方式进行培养，从而测得细菌的一种方式，此方式在药品生产中用得较少。 培养皿接触法 此法是将装有琼脂培养基的

13、皿子贴于需检查的表面，并培养附着于培养基的微生物粒子，然后计数。此方法要求将培养基倒入培养皿中并使之中间隆起，要做到这一点操作上比较困难。 棉球擦抹法 此法在制药普遍使用。消毒结束后， 可对洁净室内的机械表面、内部及缝间、 墙壁、窗台、试验台等表面的一定面积，用事先经过灭菌的生理盐水、纯化水或缓冲液 （例如磷酸缓冲生理盐水）润湿的适当大小的灭菌纱布或灭菌脱脂绵充分擦拭，然后放入广口瓶，加一定量浸出液振摇（或作超声波洗涤），再对浸出液进行菌的培养。 （）气体熏蒸灭菌后室内环境中残留量的测试 用甲醛气体进行熏蒸灭菌后，需用全新空气换气若干小时，由于甲醛的环境标准只有 ppm ，要使环境中残留的甲醛

14、浓度尽可能低至不致使人嗅出的特殊臭味（0.55ppm），并对眼睛无刺激（ 1.0ppm），然后根据测定室内环境中甲醛留量的结果，正确设定换气时间，以保证在达到作业环境中无菌的前提下，对人身心健康不致产生不良影响。 测定方法请参阅药品生产验证指南。 二、设备验证 目的 设备验证是指对设计、选型、安装及运行等准确与否及对产品工艺适应性作出评估， 以证实是否符合设计要求。各企业应根据本企业生产品种、剂型的不同，对主要设备进行设备验证。 片剂、胶囊剂、颗粒剂需要验证的主要设备有上料器、混合制粒机、 颗粒干燥机 （一步制粒机）、粉碎机、过筛机、混合机、压片机、包衣机、胶囊填充机、包装机等。预确认 设计和

15、选型属于设备的预确认，是从设备的价格、性能及设定的参数方面，参照说明书加以考虑，考查它是否适合生产工艺、校正、维修保养、清洗等方面的要求，并提出书面报告，主要考虑因素有： （）设备性能如速度、装置范围等； （）符合要求的材质； （）便于清洗的结构； （）设备零件、计量仪表的通用性和标准化程度； （）合格的供应商。 安装确认 安装确认应包括计量及性能参数的确认。对进行考察的目的在于保证工艺设备及辅助设备在规定的限度和随承受能力下能正常持续运行。在设计或选择了工艺设备后进行评估和确认以便确认在工艺所要求的运行限度内设备性能良好，并检查影响工艺及生产的关键部位的性能，用这些测得的数据制定设备的校正、

16、维护保养、操作名师资料总结 - - -精品资料欢迎下载 - - - - - - - - - - - - - - - - - - 名师精心整理 - - - - - - - 第 4 页，共 18 页 - - - - - - - - - 验 证 5/18 整理 ：的书面规程即标准操作规程草案为运行确认提供基础，其主要确认内容有： 设备的规程是否符合设计要求； 设备上计量仪表的准确性与精密度； 设备的安装地点； 设备与提供的工程服务系统是否匹配。 运行确认 在完成设备安装确诊后，要根据草拟的标准操作规程对设备的每一部份及整体进行足够的空载试验来确保该设备能在要求范围内准确运行并达到规定技术指标。这过程

17、中有可能要对标准操作规程进行适当的补充和修改以及对设备的某些高速所有这些资料汇总后，由验证小组进行分析提出意见，报请有关领导批准）。其间主要考虑因素有以下几个方面： （1）标准操作规程草案的适用性。 （2）设备运行参数的波动性。 （3）仪表的可靠性（确认前后各进行一次校验）。 （4）设备运行稳定性。 5性能确认 性能确认是模拟实际生产情况进行的。它一般先用空白料进行试车，以初步确定设备的适用性，比较简单、运行稳定的设备可依据使用的产品特点而直接采用生产批号加以验证。验证批次可依据产品及设备特点确定。如能确认设备已能稳定运行适合生产工艺的需要，由验证小组将相关资料汇总，报请有关领导审批后，该设备

18、即可继续运行。此过程中主要考虑因素有以下几个方面： （1）进一步确认运行过程中考虑的因素； d供应商的信誉； e. 技术培训水平； f. 能否在供应商处进行试车； g. 试车资料是否齐全； h. 了解用户需求和设备生产环境； i. 从拥有同种设备的厂家了解设备运行情况； j. 供应商能否保证执行交货期； k对供应商成本进行分析； l 是否熟知现行 GMP 。 尽管选择供应商的主要因素是技术和经济两项指标，但全面分析每一供应商的各方面能力也是十分重要的一面。最终得到确认方案和辅助试验标准限度要求，逐项检查并证实设备能正常运行。该方案同样要经过验证小组审批。 进行该项工作， 可制定工程进度计划表，

19、以利于验证小组按计划全面实施每一项目。预确认后，验证小组对所得结果应作出评价及结论。 安装确认 安装确认是对所安装的设备的规格、安装条件 （或场所） 、安装过程及安装后进行确认。目的是证实所供应的设备规格应符合要求，设备所应有的技术资料齐全（如操作指南、制造和设计标准等），然后开箱验收应合格，并确认安装条件（场所）及整修安装过程符合设计规范要求。 安装确认涉及到设备供应商（提供设备技术和操作资料），设备使用部门，以及设名师资料总结 - - -精品资料欢迎下载 - - - - - - - - - - - - - - - - - - 名师精心整理 - - - - - - - 第 5 页，共 18

20、页 - - - - - - - - - 验 证 6/18 整理 ：备工程及维修部门，由他们的共同努力来完成这项工作。值得注意的是，生产部门是设备的拥有者和使用者，并对设备如何符合GMP 有关规定负有责任。 液体制剂、半固体制剂、栓剂所用的生产设备多为封闭系统。罐、容器、管线及泵的设计和安装应易于清洗和必要的消毒，尤其应考虑使可蓄积残余物并有利于微生物繁殖的死角和场所越小越好。这就对设计和安装提出了更高的要求，如安装区域应符合标准要求，平面应合理布局。设备安装一旦结束，应从公用系统开始证实每部分均达到所要求的能力水平。 仪器部分的安装确认是对主要计量器具、记录仪、传感器等进行校验并制订检验计划，

21、建立仪器的档案时，信息应齐全（还包括校验周期、校验限度及标度、使用范围），还应制订校验仪器的标准操作规程。应注意，仪器的校验必须在设备进行其它项目验证开始之前完成。此时，进行设备安装确认的条件才完全具备。其它的安装确认项目如下： a. 公用工程和建筑设施：压缩空气；电及电的备用系统；照明；管道：给排水管道；蒸汽；清洁用和集尘用真空；通风装置，空气过滤；空气加热和冷却装置；虫、鼠控制；清洗。 b. 设备：名称；制造商技术指标操作指南；购货订单； 加工的产品原料； 仪器（主要的和非主要的）。 c. 辅助设备：名称；制造商技术指标操作指南；购货订单；加工的产品原料；仪器（主要的和非主要的）。 d.

22、备件（列出备件清单及其他） e. 标准操作程序（ SOP ）；操作；装机；清洁。 f. 纪录表：预防维修计划；清洁和使用记录。 g. 过滤器即设备主要部分的所有过滤器的信息，包括有关过滤器类型手册，连接滤袋的滤筒和备件清单及预防维修计划。 h. 泣滑剂。 安装图。这个阶段，由有关部门人员组成的验证小组负责协调工作，确保机器或设备的安装，既符合国家有关规定以满足本企业要求。其另一任务是协调有关方面完成所有文件的制定和审批，包括标准操作程序草案。 运行确认 运行确认是试验并证明设备的每一部分及整体，能在预期的及设计范围内准确地运行，并能完全达到规定的技术指标和使用要求。该项应在完成设备安装并已得到

23、认可后进行。 运行确认也可通过制定并批准验证方案，保证待验证设备按标准操作程序草案执行，在指定范围实施确认项目。 在该方案中规定了检验设备运行情况的试验方法和标准限度，以此试验设备并得以证实，对设备每一部分的确认一般采用空机运行方式。 运行确认包括： 试验设备名称； 设备号, 运行试验序号， 测试说明， 试验所用仪器设备；试验使用标准操作程序草案；设备各部份用途说明；工艺过程详细描述；检测仪器设备的校验（在验证前、后各进行一次校验，可证实检测结果的可信与否），设备试验的主要参数；进行运行试验各部分设备清单；每一部份设备运行试验结果。 即运行试验方法和详细记录。如描述如何试验， 做这个试验所遵循

24、的程序，名师资料总结 - - -精品资料欢迎下载 - - - - - - - - - - - - - - - - - - 名师精心整理 - - - - - - - 第 6 页，共 18 页 - - - - - - - - - 验 证 7/18 整理 ：做试验所用的仪器或设备等。记录材料应有审批合格负责人签字，有试验结果，有结论，有记录人签名及试验日期及审批日期。 （4）液剂、霜剂、油膏剂、栓剂生产用设备运行确认。 液剂生产设备有：制备罐；混合罐; 贮罐。 霜剂、油膏剂、凝胶剂生产设备主要有：制备罐；熔化罐；贮罐。 栓剂生产设备主要有：制备罐；熔化罐；灌装机。 主要设备待确认项目有： 主要使用的

25、标准操作程序 设备验证的主要参数： 制备罐：夹层温度及压力，罐内温度及压力；搅拌速度；匀化速度；真空度及其功能；传送（到贮罐）功能；罐内最大和有效容积；称重准确性。 混合罐：设备验证的主要参数与制备罐相同。 贮罐：罐内最大及有效容积；罐内压力；罐内温度，传送（到包装线）功能。 霜剂包装线：盛器进料准确定位走向；密封；批号打印；物料搅拌速度；真空系统；压缩空气系统；全线联动自动保护。 液剂包装线：与霜剂、液剂制备罐验证项目相同。 栓剂制备罐：与霜剂、液剂制备罐验证项目相同。 栓剂灌装机：内包装材料成型、密封、批号打印、切割冷却温度及速率。 进行运行试验的各部分设备清单： 霜液剂：熔化罐；真空；热

26、循环泵；盛器进料、灌装机、装盒机、检重机；装箱机、贴签机、批号打印。 栓剂：熔化罐；热循环泵；液压泵；循环泵制冷机。 运行确认结束后，对试验结果及得到所用数据进行分析，得出结论并由验证小组人员审批。 （5）性能确认 性能确认是试验并证明新设备对生产的适用性。与运行确认相反， 它具有模拟性质，在工艺技术指导下进行实际试生产。 液剂、霜剂、油膏剂、凝胶剂；栓剂剂型的产品，因其稳定性问题，对一些重要工艺和产品质量特性通过实际生产给予考查。如生产工艺合理性，主药和重要辅料分散情况， pH 值、粒度、主药含量、重量差异、产品外观和相对密度等是否符合标准。一般先做空白试机（批次视具体情况而定），再进行实际

27、生产。根据试生产结果，初步拟定可行的生产方法，这并不是最终的决定，因为在下一步专门的工艺验证过程中要继续试验产品特性。工艺验证的结果是质量管理部门及生产部门共同调整设备有关生产参数以及修改生产工艺的依据。 7设备验证结论 经过验证小组的共同合作，已成功得到的设备验证的证明依据，这些依据分别来自预确认，安装确认（以设备档案为主），运行确认，性能确认。将全部验证结果统计，分析整理并写验证报告，经过验证小组成员一一过目，审批。每一阶段的验证就是一个很好的培训教材，宜利用这些材料对该项有关人员进行培训讲解。这样有利于生产时更好地使用设备和保养设备。验证小组各成员对验证结果认为可以接受，此时新设备项目可

28、认为全部结束。所有验证相关文件归档。 名师资料总结 - - -精品资料欢迎下载 - - - - - - - - - - - - - - - - - - 名师精心整理 - - - - - - - 第 7 页，共 18 页 - - - - - - - - - 验 证 8/18 整理 ：设备验证文件归档包括：预确认，安装确认，运行确认，性能确认，操作指南，设计制造和设计标准，仪器、备件；预防维修、润滑剂、订单、过滤器计划、变更控制程序、工程图纸、试验和检查报告、标准操作程序、清洁和使用记录。 8设备变更控制 设备变更控制实际上是一个监督体系，确保一个已验证系统在经过对其某项变更提出潜在影响，并按审批

29、程序得到认可，最终仍能维持该系统处于已验证状态。 实施变更控制 , 有必要作一些相应规定。如变更的范围， 奖惩责任， 执行程序等。 设备的使用者对变更控制负有最大的责任。而变更控制的批准和实施则建议由生产部、质量部和有关技术部门（工程维修部和验 小组） 共同作出建议， 经主管领导批准后执行，并明确执行日期。 制定变更审批程序 变更项目审批变更实施情况检查确定是否对变更内容进行再 验证变更后情况确认和评价修改相关标准操作规程批准执行日期材料分发到有关部门及归档。 9全自动包衣锅的验证实例 （1）预确认。首先由验证小组，根据生产需要设立设备的选型方案。 要选择适合在生产使用的设备容量； 要求设备材

30、质为 GMP 要求的不锈钢材质； 结构易于拆开清洗，无死角； 有适用于糖衣片、薄膜包衣和肠溶包衣的自动控制系统； 仪表的单位符合国际、国内的标准要求； 能否在要求时间内供货； 供应能否提供合理价格和及时的培训； 由此，企业可选用大容量带有恒温配液罐、喷量控制器及喷液化装置的自动包衣设备。 （2）安装确认。 把购进的全自动包衣设备、拆箱移到要安装的间后，要对照预确认时所设立的方案进行确认。 设备的容量适用于产品的生产量的要求； 包衣锅的材质为不锈钢材符合GMP 要求； 内外结构适于清洗； 有自动控制系统； 仪表符合计量要求（包括、精确度等）； 有较全面的资料，对操作方法进行详细的描述； 操作间的

31、空间能满足需要，有与之匹配的水、电、气。 通过这些确认，然后提出书面报告，草拟出标准操作规程，以便进行下一步运行确认。 （3）运行确认。 对全自动包衣锅采用分部确认，需确认的项目有： 压差表、温度表、喷液流量表、进风量、排风量、转速、雾化粒度、喷射直径等。 确认该设备的某一项目时，首先要分段选好该项目的测定点，如使用较多数据段，还应适当增加测定的密度。在每个测定点上可改变其它参变量观察对被测项目的影响。在测定空气流量时， 可选用一中间温度 （如50）或工艺上较常使用的温度（如40、50、60），改变不同流量（一般以进排风的挡板位置计算），如档板名师资料总结 - - -精品资料欢迎下载 - -

32、- - - - - - - - - - - - - - - - 名师精心整理 - - - - - - - 第 8 页，共 18 页 - - - - - - - - - 验 证 9/18 整理 ：开启（60、70、80），用风速表测定风速，并记录设备仪表所指示的数值进行对照，观察其偏差情况，这样不断改变数测定一次后再重复测定二次。 在测定温度时， 调节进排风量将温度调到某一测定点，固定排风量 （或进风量） ，改变进风量（或排风量） 来改变温度， 往返测定温度 3次。再可以固定另一排风量 （或进风量）来测定温度，这样即可考察温度的准确性和精确度。亦可考察各参数间的相互作用。 各参数间的计量验证同上

33、，以此类推不再一一说明。但以上测定 , 最好选三个不同日了测定 3次，考察其最大、最小及平均值。 （4）性能确认。 以上是在空载情况下进行的对设备仪表的确认，还要对包衣锅进行设备性能的运行确认。这种确认进行的时间不一定很长，但参数应变化大一些，多一些，选几种参数设定，这种验证应尽量与产品连接在一起，可以使用空白片来进行。 对包衣锅验证需考虑的参数有： 物料的填加量； 锅转速； 空气流量； 进排风温度； 锅内外压差； 喷射液量； 喷射幅度； 喷枪位置； 包衣液的均匀度； 操作步骤： 投入一定量的包衣片，预先加到某一温度； 调节喷头到药片表面的距离及喷头间距离； 在锅外调节好喷液量，试喷少量包衣液

34、； 开动包衣锅并设定一速度； 设定好其它参数进行包衣； 前一小时隔 15min取样1次， 第二小时间隔 30min取样一次， 观察其药片外观变化，重量增加变化情况 三、工艺验证 1目的 工艺验证的目的是证实某一工艺过程能始终如一地生产出符合预定规格及质量标准的产品。为此，首先必须要制定切实可行的、保证产品质量的工艺处方，合理的质量标准和准确可靠的化验方法，工艺处方一旦确定就要严格执行。任何外来因素的变化必须通过验证试验，必要时还要进行稳定性试验考察，通过各级审批程序方可变动。 片剂和胶囊剂的质量受到诸多因素的影响，主要因素如下： （1）原辅料晶型、粒度、工艺路线对产品质量和工艺稳定性的影响；

35、（2）设备型号、性能对质量和工艺稳定性的影响、 （3）生产工艺条件的设定应强调有效性和重现性。 2验证方法 由于化验方法的验证将另行介绍，故这里不再讨论研究。 名师资料总结 - - -精品资料欢迎下载 - - - - - - - - - - - - - - - - - - 名师精心整理 - - - - - - - 第 9 页，共 18 页 - - - - - - - - - 验 证 10/18 整理 ：（1）试产前处方和生产操作规程的验证。 生产工艺采用草拟的试产前工艺处方和生产操作规程（可由中试方法得来）。中试三个批次以上，采用和生产相同或相似性能中试设备进行，符合质量标准的批次不得少于3个

36、批次； 通过加速稳定性试验和室温条件或该品种规定的贮存条件下的留样观察，考查验证处方和工艺条件的合理性并提出结论性报告。 根据中试批次的质量和稳定性试验小结，确定及草拟供生产商业批次工艺处方和生产操作规程，并采用大生产设备进行试生产。 （2）通过试生产，制定工艺处方和生产规程。此为生产工艺验证。 使用大生产设备试生产 23个商业批次，验证工艺处方和生产操作规程； 根据试生产情况，必要时可调整工艺条件和参数；调整后工艺处方和生产操作产品质量有重大影响者需重新进行工艺验证； 通过加速稳定性试验，考查验证生产处方和工艺条件对在生产的适应性并提出结论性报告； 制定切实可行的工艺处方和生产操作规程。 （

37、3）产品工艺验证 这是针对某个产品分别进行的项目，依据产品不同和工艺方法不同制定不同的验证项目以及验证参数。就工艺流程分工序加以叙述；使用时可根据实际进行取舍。 粉碎。设计试验条件：速度、筛目大小、型号、刀的方向，每次取35个样品。 评估项目：筛目分析、松密度，时间、休止角。 按生产操作规程规定条件粉碎，质量应合格。 预混合。设计试验条件：混合转速、混合时间、每次取35个样品。评估项目：水分、含量。 按生产规程规定条件，质量应符合要求。 制料。设计试验条件：搅拌条件及时间、干燥温度及时间、粘合剂浓度及用量，每次取35个样品。 评估项目：水分、筛目分析、松密度。 按生产操作规程规定参数制粒，质量

38、应符合要求。 总混合。 设计试验条件： 如某产品规定混合时间为 10min， 验证时间可以为 5、 10、20min，每次以设不同取样点。 评估项目：含量均匀度，水分，粒度分布，松密度，颜色均匀度（指不同颜色组分的产品）。 验证10min的规定是合理的。 压片。设计试验条件：转速、压力、压片时间、设定每15min取样1次直至300min。评估项目：外观、片重差异、厚度、硬度、溶出度（崩解时限）、含量、脆碎度。 按生产操作规程参数压片应适应包衣要求，符合质量标准。 包衣。设计试验条件：锅速、进排风温度，喷射速率，喷雾粒度、直径、包衣液配方、包衣液用量、包衣液浓度、手工加料时的加料量、加料间隔，每

39、次取36个样品。 评估项目：片面、片重差异、；溶出度（或释放速率）、含量。 按生产规程参数包衣，质量应符合要求。 名师资料总结 - - -精品资料欢迎下载 - - - - - - - - - - - - - - - - - - 名师精心整理 - - - - - - - 第 10 页，共 18 页 - - - - - - - - - 验 证 11/18 整理 ：装囊，设计试验条件：转速、环境温湿度、装囊时间，设定每15min取样1次，直至300min。 评估项目：外观、囊重差异、溶出度（或释放速率）、含量。 按生产操作规定条件操作，质量应符合要求。 热合包装。设计试验条件：速度、热封温度、热材压

40、力（或热合轴间隙），设定每15min取样1次直至300min。 评估项目：外观、渗漏试验。 按包装操作规程，质量应符合规定。 四、清洗验证 制剂生产过程，由于存在粉尘飞扬，液体或固体残留物，因此在更换品种时极易造成微量污染， 主要污染来源是设备清洗不彻底。因此制定切实可行的清洗操作规程，并对它进行验证是保证产品质量，防止交叉污染的有效措施，也是生产管理的主要组成部份之一。 清洗应包括操作室清洗及设备清洗。两者均包括同品种换批和品种的清洗。同品种不同批次之间清洗主要是考查清洗后的直观效果，这不是必须要求验证的项目，但如果是液体剂清洗时使用酸碱或洗涤剂清洗，然后用自来水、纯化水）、注射用水冲洗干净

41、，则可以把末次冲洗的水检查氯化物、pH 值、澄明度来衡量是否干净，更对其活性物质作分析（化学分析或物理分析），测定洗涤水的光密度与蒸馏水作比较，并可以用一定浓度如 10ppm 、20ppm 的活性物质作比较）。以便作出清洗效果的判断。 对换品种清洗要求应当严格一些，以防止两个品种之间交叉污染。 1验证方法 （1）取样方法 洗液法： 取清洗过程最终洗出作为检验样品的方法。适用于贮罐、 贮药瓶、 管道、配液锅、 包前锅等。 内部的残留物的测试，在试验方面根据的灵敏度规定的洗液量。擦试法。用清洁或含有乙醇的棉签等所指定的区域面积。适用于各种机械表面残留物的测试，这是最常用的方法。要使其检出灵敏度高，

42、取样部位必须选择机械设备的边角，即最容易为固体残留物，液体沾污的地方作为清洗的关键点。为使清洁效果的评价测定无失误，取样工具和试验工具的清洁极为重要。 （2）试验方法和检出限度 清洗的最终评价是根据产品的活性成分即主料及洗涤剂的残留量。所以，这个方法必须与被检物质的性质有特定的相关性，较高的灵敏度及操作方便性等。检出结果应规定最高限量或不得检出。常用的方法有紫外分光光度法、目测法、比色法、 pH 值测定、残留物以及对活性物质的分析检查等。 由于产品不同，清洗方法不同，检测方法亦可能不同。在使用任何检测方法之前均应先进行检测方法验证，以确定其检验方法是否可用。 选用洗涤剂必须符合药政管理要求并且

43、在清洗过程中很容易除去，否则应予变更。 使用酸碱或某些洗涤剂要注意洗涤方法，防止某些活性成分或物料接触洗涤剂后析出难溶性沉淀物，就不容易洗净，故清洁方法必须先作预试验才可使用。 （3）验证的实施 洗涤验证就是对清洗标准规程的验证。通过验证建立合适的设备清洗标准操作规程。验证内容包括清洗时间、清洗部位、清洗顺序、清洗液用量、洗涤剂的种类和名师资料总结 - - -精品资料欢迎下载 - - - - - - - - - - - - - - - - - - 名师精心整理 - - - - - - - 第 11 页，共 18 页 - - - - - - - - - 验 证 12/18 整理 ：用量等。 根据

44、设备的规格型号及安装调试情况，首先拟定出一个清洗操作规程草案。 按照清洗操作规程草案进行运行验证，考核该规程的可操作性及样品可取性，依此确定清洗操作规程 （主要为清洗部位，清洗顺序等） ，以便进行下一步产品验证，即根据产品的生产情况，依产品不同确定清洗的时间，清洗液（如水、 乙醇或其他）及洗涤剂的种类和用量等。应该说明的是新拟定的清洗操作规程应是可操作性的，如经常要重复清洗、取样，试验结果才符合标准，则此操作规程应进一步改进，完善并重新修订。 考核项目： 物理外观检查， 应无可见物。 化学检查： p值及根据本产品规定测定方法和检出限度应在允许范围之内。 检出限度考核依据： 任何产品不能受到前一

45、品种带来超过其. 的日剂量。这是结合三个十分之一因素得出的。第一是一般药品在常用剂量的十分之一时就不显示活性；第二是一个安全系数；第三是清洗工作要彻底，使其能被接受。综合起来就是. 。 污染不能超过 ppm ，使用ppm 是根据食品法规的习惯要求，对有毒物质都以这种指标规定其许可范围。特殊品种另订（如砷盐应在ppm 以下）。 不能有可见的残留痕迹。 验证结果达到上述考核要求即可认为清洗符合要求。 五、检验方法验证 药品的质量检验一般包括化学检验、生物测定和仪器分析三种检验方法。通过检验对药品质量情况提供可靠的检验数据，对药品质量作出正确的评价。经检验符合质量标准的产品和生产批记录审核未发现问题

46、的允许产品出厂供应市场需要，不符合标准的药品不得出厂。为保证检验结果准确可靠，必须对检验方法进行验证。 检验方法验证的意义 检验方法的验证是质量管理系统的重要组成部分，它的必要性可以从下面四个方面来认识： （）药品标准建立和遵循需要有经过验证的结果可靠的检验方法。 （）生产状态的监控需要经过验证可靠的检验方法。包括对生产环境、 生产作业、介质、物料的监控的需要。 （）药品的商业交换和药品监督机构对产品抽样检验需要有经过验证的方法。 （）生产验证需要有经过验证的检验方法。 检验方法验证的基本内容和步骤 （）首先内容包括方案的起草及审批、检测仪器的确认、适用性验证和结果评价四个方面。 （）检验方法

47、验证基本步骤 首先是验证方案， 然后是对检测仪器的确认（包括安装确认、 校正、 适用性试验、选择性试验、再确认），检验方法适用性验证（包括准确度试验、精密度测定、线性范围试验、选择性试验）。最后是对检验方法的评价及批准。 检验方法验证的最终产物是一个经过验证的方法，根据验证的结果制订出来的检验方法经有关领导批准后执行。 六、产品验证 产品验证的目的是确认制成产品能够符合规定的质量标准并能稳定地进行生产。对名师资料总结 - - -精品资料欢迎下载 - - - - - - - - - - - - - - - - - - 名师精心整理 - - - - - - - 第 12 页，共 18 页 - -

48、- - - - - - - 验 证 13/18 整理 ：新产品来说可以通过建立验证体系来确认。对老产品可要用回顾性验证方法进行验证。 回顾性验证主要通过调查、试验和收集若干批次（至少批以上，批更好）的生产档案和批记录，对其进行分析并推导出结论。其中最丰富的内容应是来自生产的质量部门的数据，包括产品稳定性试验数据和留样观察数据，其它还可以来自用户信息反馈、设备安装和保养维修记录、原材料收发记录等等。其目的在于说明在过去多年生产中，生产工艺顺利运转，产品质量稳定，仍能在将来的生产中照此操作而获得同样质量的产品。 七、原料药的生产验证 原料药精制、干燥、包装生产环境的空气洁净度按年修订要求是： （）

49、法定药品标准中列有无菌检查项目的原料药，其暴露环境应为，级背景下局部级； （）其它原料药的生产暴露环境不低于，级。因此，原料药生产最后精制工序按品种不同均有洁净厂房及相应生产设施、设备的要求。 化学药原料在工业化生产时，一般只需要保证达到在工艺开发研究过程中所确定的工艺条件，即温度、压力、滴加速度、搅拌速度、反应时间（结晶时间）、喷雾干燥（或其他干燥方式）条件等，就可以使产品达到其质量标准中规定的理化特性，因此在生产工艺验证中，对设备描述，设备安装质量确认，设备操作性能确认和工艺条件下的操作性能确认是十分重要的。而对工艺验证多采用同步验证的方法，即在做工艺条件下的设备操作性确认的时候，在水和溶

50、媒试车时已证明了所有设备完全可以达到所要求的工艺条件之后，无需进行模拟生产，即可直接投产。但前三批的生产时，应增加工艺控制点，并加大面的分析，将所有数据文件化，作为同步验证文件。对生产工艺的再验证，包括验证报告，验证纲要，工艺流程、生产指令、药品规格、质量数据及稳定性数据等。 验证项目 : 原料药生产车间的验证项目包括下列内容：（）厂房设施、 生产设备的验证；（）生产工艺验证 （）厂房设施的验证： 厂房设施的验证可分为两大部份：公用工程系统和环境： 公用工程系统： 工艺用水系统（饮用水、纯化水、注射用水）的验证； 洁净蒸汽系统的验证； 惰性气体、压缩空气系统及真空系统的验证。 环境： a. 空