优选教育型糖尿病早期胰岛素强化治疗ppt课件.ppt
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1、饮食控制饮食控制糖尿病教育糖尿病教育糖尿病监测糖尿病监测 2型糖尿病的阶梯治疗型糖尿病的阶梯治疗 基础治疗:教育、控制饮食、有氧锻炼、减肥基础治疗:教育、控制饮食、有氧锻炼、减肥单一口服药治疗单一口服药治疗口服药联合治疗口服药联合治疗胰岛素补充治疗胰岛素补充治疗胰岛素替代治疗胰岛素替代治疗Cannes Symposium 98. Insulin Resistance, Type 2 diabetes and Metformin 单药治疗可控制单药治疗可控制FPG120mg/dL,HbAFPG120mg/dL,HbA1C1C7%140mg/dL,HbAFPG140mg/dL,HbA1C1C8%8
2、%开始开始OHAOHA联合治疗联合治疗或胰岛素补充治疗或胰岛素补充治疗联合药物治疗或胰岛联合药物治疗或胰岛素补充治疗可控制素补充治疗可控制继续继续联合药物治疗或胰岛素联合药物治疗或胰岛素补充治疗不足以控制补充治疗不足以控制开始胰岛素替代治疗开始胰岛素替代治疗非药物措施不能控制非药物措施不能控制开始口服单药治疗开始口服单药治疗? 饮食、运动和饮食、运动和OHAOHA治疗控制不佳(包括治疗控制不佳(包括OHAOHA原发失效原发失效和继发失效)和继发失效)美国美国40%;但血糖控制的平均水平仍较高;但血糖控制的平均水平仍较高Fening等等(1995NIH)推测可能有更多的病人需用胰岛素推测可能有更
3、多的病人需用胰岛素 协和医院协和医院 30% (糖尿病门诊每年(糖尿病门诊每年3万人次)万人次) 发生急性并发症(如发生急性并发症(如DKADKA、高渗性昏迷等)、高渗性昏迷等) 处于急性应激(如严重感染、手术、外伤等)处于急性应激(如严重感染、手术、外伤等) 妊娠期糖尿病妊娠期糖尿病 存在严重慢性并发症存在严重慢性并发症 有严重肝肾功能异常、慢性消耗性疾病等有严重肝肾功能异常、慢性消耗性疾病等 明显消瘦难以分型者明显消瘦难以分型者? 1 1型糖尿病型糖尿病: :全部使用胰岛素全部使用胰岛素 妊娠期糖尿病妊娠期糖尿病: :全部使用胰岛素全部使用胰岛素 继发性糖尿病需要用胰岛素继发性糖尿病需要用
4、胰岛素 2 2型糖尿病使用胰岛素:型糖尿病使用胰岛素: 美国美国40%40%;但血糖控制的平均水平仍较高;但血糖控制的平均水平仍较高FeningFening等等(1995NIH)(1995NIH)推测可能有更多的病人需推测可能有更多的病人需用胰岛素用胰岛素 协和医院协和医院 30% 30% (糖尿病门诊每年(糖尿病门诊每年3 3万人次万人次) 华东华东5 5城市降糖药市场分析城市降糖药市场分析 磺脲类磺脲类 46 %46 % 双胍类双胍类 18.21 %18.21 % a-a-糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂 21.17 %21.17 % 胰岛素胰岛素 14.58 %14.58 % 诺和龙及其它诺和龙
5、及其它 4 %4 % ( (引自引自20012001年年3 3月糖尿病热点讨论会月糖尿病热点讨论会. .上海上海) ) 结论结论: : 以美国为参照物以美国为参照物, ,我国至少有我国至少有25%25%2 2型糖尿病应使用而未使用胰岛素型糖尿病应使用而未使用胰岛素 医生原因医生原因: 加拿大加拿大50%社区或家庭医生不敢或不会用社区或家庭医生不敢或不会用胰岛素胰岛素(Dr.Thomson2001年年4月月) 病人原因病人原因: 认识误区认识误区 一曰一曰:胰岛素是胰岛素是激素激素,激素有副作用激素有副作用 二曰二曰:注射胰岛素会使注射胰岛素会使“非胰岛素依赖型糖尿病非胰岛素依赖型糖尿病”变变成
6、成 “ 依赖型依赖型 三曰三曰:使用胰岛素会使用胰岛素会上瘾上瘾 四曰四曰.用上胰岛素就再也撤不掉用上胰岛素就再也撤不掉 五曰五曰.使用胰岛素需要注射使用胰岛素需要注射,太麻烦太麻烦 结论结论: : 糖尿病教育的双重任务糖尿病教育的双重任务: :对基层医生和对基层医生和 对病人对病人 早期强化治疗早期强化治疗 短期治疗短期治疗 长期胰岛素口服药配合治疗长期胰岛素口服药配合治疗 胰岛素替代治疗胰岛素替代治疗 胰岛素静脉治疗胰岛素静脉治疗 2型糖尿病发病机理的新认识 LADA治疗获得的启示 已经获得的初步经验2 2型糖尿病的发病型糖尿病的发病胰岛素分泌缺陷胰岛素分泌缺陷2 2型糖尿病型糖尿病胰岛素
7、作用缺陷胰岛素作用缺陷遗传遗传影响影响 - -细胞数量、发生细胞数量、发生功能、免疫原性的基因及其它基因功能、免疫原性的基因及其它基因遗传遗传肥胖基因肥胖基因, ,胰岛素作用的基因及其它基因胰岛素作用的基因及其它基因环境环境母亲及胎儿的因素母亲及胎儿的因素, ,胰腺炎胰腺炎, “, “毒素毒素”及其它及其它环境环境食物摄入过量、缺少运动、年龄、妊娠食物摄入过量、缺少运动、年龄、妊娠母亲及胎儿的因素及其它母亲及胎儿的因素及其它 胰岛素抵抗和胰岛素分泌缺陷:胰岛素抵抗和胰岛素分泌缺陷:2型糖尿病发病机理型糖尿病发病机理 胰岛素胰岛素 敏感性敏感性 胰岛素胰岛素 分泌分泌大血管病变大血管病变 30%
8、 50% 50% 50% 70% -100% 40% 70% 150% 10%100% 100% 2型型 糖尿病糖尿病 糖耐量低减糖耐量低减 血糖代谢血糖代谢 受损受损 正常糖代谢正常糖代谢 Leslie RDG等,糖尿病发病的分子机制P 131156,1997年。)Adapted from UKPDS 16: Diabetes 1995: 44:1249-1258 细胞功能细胞功能(%)诊断后年数诊断后年数UKPDS正常人静脉注射葡萄糖后胰岛素正常人静脉注射葡萄糖后胰岛素的分泌的分泌q 第一时相:快速分泌相第一时相:快速分泌相q 细胞接受葡萄糖刺激细胞接受葡萄糖刺激,在在0.5-1.0分钟的
9、潜伏期后分钟的潜伏期后,出现快速出现快速分泌峰分泌峰,持续持续5-10分钟后减弱分钟后减弱.反映反映 细胞储存颗粒中胰岛素细胞储存颗粒中胰岛素的分泌的分泌q 第二时相:延迟分泌相第二时相:延迟分泌相q快速分泌相后出现的缓慢但持久的分泌峰快速分泌相后出现的缓慢但持久的分泌峰,其峰值位于刺激后其峰值位于刺激后30分钟左右分钟左右.反映新合成的胰岛素及胰岛素原等的分泌反映新合成的胰岛素及胰岛素原等的分泌30020010000 20 40 60 80 时间时间( (分钟分钟) )血血 浆浆 胰胰 岛岛 素素第一第一时相时相第二第二时相时相葡萄糖葡萄糖= +7.9mmolpmol/L 细胞分泌功能的缺陷
10、主要表现为糖负荷细胞分泌功能的缺陷主要表现为糖负荷后胰岛素分泌的后胰岛素分泌的第一时相第一时相进行性降低,高进行性降低,高峰滞后及分泌量逐渐减少。因而出现餐时峰滞后及分泌量逐渐减少。因而出现餐时及餐后血糖进行性增高,随着及餐后血糖进行性增高,随着细胞功能细胞功能失代偿而引起空腹血糖逐渐增高失代偿而引起空腹血糖逐渐增高Polonsky KS et. al N. Engl. J. Med. 1988 2型糖尿病患者型糖尿病患者(n=16)8006am时时 间间 10am2pm6pm10pm2am6am700600500400300200100 健康对照者健康对照者(n=14)胰胰岛岛素素分分泌泌速
11、速率率pmol/min2 2型糖尿病人的胰岛素分泌模式型糖尿病人的胰岛素分泌模式 维持正常血糖平衡所必需维持正常血糖平衡所必需 正常肝脏胰岛素化的必需步骤;降低肝糖输出,抑制脂正常肝脏胰岛素化的必需步骤;降低肝糖输出,抑制脂肪分解肪分解 一相释放消失是糖尿病的早期缺陷,导致餐后血糖和胰一相释放消失是糖尿病的早期缺陷,导致餐后血糖和胰岛素升高岛素升高 一相释放消失可预测一相释放消失可预测IGT和糖尿病的发生和糖尿病的发生* 餐时胰岛素分泌对维持餐时胰岛素分泌对维持24小时血糖控制非常重要小时血糖控制非常重要Weyer Diabetes Care 24:89-94, 2001;Metabolism
12、, Vol 49, No 7 (July), 2000: pp 896-905高血糖高血糖(葡萄糖毒性葡萄糖毒性)蛋白质糖基化蛋白质糖基化 -细胞细胞胰岛素抵抗胰岛素抵抗脂毒性脂毒性细胞凋亡细胞凋亡 药物药物?胰岛淀粉样变胰岛淀粉样变Moneva M and Dagogo-Jack S Current Drug Targets. 2002;3:203-221.2型糖尿病型糖尿病: 葡萄糖毒性在发病机制中的角色胰岛素分泌异常胰岛素分泌异常葡萄糖葡萄糖毒性毒性葡萄糖葡萄糖毒性毒性胰岛素抵抗胰岛素抵抗IGTIGT2型糖尿病血糖的升高型糖尿病血糖的升高l长期高血糖可导致细胞功能的损害称为高糖毒性长期高
13、血糖可导致细胞功能的损害称为高糖毒性l高糖刺激使细胞线粒体产生过量反应性氧化产物高糖刺激使细胞线粒体产生过量反应性氧化产物(ROS)ROS)lROSROS抑制了细胞内抑制了细胞内GAPDHGAPDH,促使糖代谢转向过度利,促使糖代谢转向过度利用葡萄糖,激活多元醇途径、用葡萄糖,激活多元醇途径、AGEAGE、PKCPKC途径和己途径和己糖胺途径等糖胺途径等4 4大代谢途径,造成细胞功能异常大代谢途径,造成细胞功能异常l降低降低细胞内两种重要的转录因细胞内两种重要的转录因子子胰十二指肠同源盒胰十二指肠同源盒1 1和胰岛素和胰岛素启动子启动子3b13b1活性,抑制胰岛素合成活性,抑制胰岛素合成 l引
14、起慢性氧化应激,抗氧化酶活性引起慢性氧化应激,抗氧化酶活性降低降低DIABETES,2003DIABETES,2003( 5252):):581581l骨骼肌骨骼肌Akt/PKBAkt/PKB活性减低,使胰岛素刺激的糖原合成活性减低,使胰岛素刺激的糖原合成受损受损l脂肪细胞脂肪细胞PKCPKC激活,胰岛素受体和激活,胰岛素受体和IRSIRS磷酸化发生障碍磷酸化发生障碍Ann N Y Acad Sci. 2002 Jun;967:43-51 Ann N Y Acad Sci. 2002 Jun;967:43-51 l骨骼肌和脂肪组织己糖胺途径激活直接导骨骼肌和脂肪组织己糖胺途径激活直接导致胰岛素
15、抵抗和高瘦素血症致胰岛素抵抗和高瘦素血症Proc Natl Acad Sci U S A. 2002 Aug 6;99(16):10695-9Proc Natl Acad Sci U S A. 2002 Aug 6;99(16):10695-9脂解作用增加脂解作用增加肌肉和脂肪组织的葡萄糖摄入降低肌肉和脂肪组织的葡萄糖摄入降低以及肝脏葡萄糖输出增加以及肝脏葡萄糖输出增加高血糖高血糖胰岛素抵抗胰岛素抵抗 细胞功能异常细胞功能异常游离脂肪酸升高游离脂肪酸升高葡萄糖毒性葡萄糖毒性脂毒性脂毒性l脂肪酸的氧化增加而使得葡萄糖氧化减少脂肪酸的氧化增加而使得葡萄糖氧化减少 l脂肪酸的酯化过程中产生了毒性细胞
16、内信号,脂肪酸的酯化过程中产生了毒性细胞内信号,血糖和脂肪酸的同时升高导致细胞内丙二酰辅血糖和脂肪酸的同时升高导致细胞内丙二酰辅酶酶A A的前体柠檬酸堆积的前体柠檬酸堆积, ,抑制肉毒碱酯酰转移酶抑制肉毒碱酯酰转移酶1 1活性活性, ,引起细胞内长链脂肪酸酰基辅酶引起细胞内长链脂肪酸酰基辅酶A A堆堆积,并通过积,并通过ATPATP敏感的钾通道、蛋白激酶敏感的钾通道、蛋白激酶C C、解、解偶联蛋白偶联蛋白2 2等引起慢性毒性反应等引起慢性毒性反应遗传高脂饮食体力活动功能正常的脂肪细胞缺乏脂肪组织胰岛素抵抗FFA脂肪肝肝糖异生、糖输出糖尿病骨骼肌TG葡萄糖利用胰腺TG沉积细胞凋亡胰岛素分泌缺陷胰
17、岛素抵抗异位脂肪沉积异位脂肪沉积l影响糖脂代谢关键酶活性或相应基因表达水影响糖脂代谢关键酶活性或相应基因表达水平平lFFAFFA影响胰岛素原基因表达影响胰岛素原基因表达l 细胞氧化磷酸化解偶联,抑制胰岛素分泌细胞氧化磷酸化解偶联,抑制胰岛素分泌l胰腺内胰腺内TGTGl 细胞凋亡细胞凋亡0 040408080120120160160血浆胰岛素血浆胰岛素 (uU/ml)(uU/ml)-20-200 020204040608080100100120120时间时间 (min.)(min.)Data #2输入输入TGTG( (FFAFFA升高升高) )输入盐水输入盐水( (对照对照) )+125 mg
18、+125 mg 高血糖钳夹高血糖钳夹1 1 阶段阶段 2 2阶段阶段 Trends Endocrinol Metab. 1998;7:276-282FFATG酯化作用酯化作用氧化作用氧化作用NO-细胞凋亡细胞凋亡FFAiNOS 确诊确诊LADA病人病人70例,随访例,随访6年年 随机分为胰岛素强化组和非胰岛素治疗组随机分为胰岛素强化组和非胰岛素治疗组 治疗开始两组治疗开始两组OGTT 0、0.5、1、2、3h各时点各时点C肽水平无差异肽水平无差异 在第在第2、4、6年年OGTT测测C肽检查胰岛功能肽检查胰岛功能 在第在第2、4年,胰岛素强化组年,胰岛素强化组OGTT各时点各时点C肽水肽水平明显
19、高于发病时,第平明显高于发病时,第6年也不低于处发病时。年也不低于处发病时。非胰岛素治疗组在非胰岛素治疗组在4年后年后OGTT各时点各时点C肽水平明肽水平明显低于发病时显低于发病时 每次每次OGTT各时点各时点C肽水平胰岛素强化组均明显高肽水平胰岛素强化组均明显高于非胰岛素治疗组于非胰岛素治疗组中国糖尿病杂志,2003,11(3) 初诊初诊2型糖尿病型糖尿病22例,血糖例,血糖F12mmol/L, 2h14mmol/L,HbA1C10.0%10.0% CSII治疗治疗2周,血糖周,血糖F7.8mmol/L7.8mmol/L,2h10mmol/L2h11.1mmol/L11.1mmol/L须口服
20、非须口服非 促胰岛促胰岛素分泌剂的抗糖尿病药。素分泌剂的抗糖尿病药。中国糖尿病杂志,2003,1 糖毒性 脂毒性胰岛素 细胞功能改善胰岛素抵抗 恢复胰岛素早期分泌恢复胰岛素早期分泌 模拟正常人生理性胰岛素分泌模式模拟正常人生理性胰岛素分泌模式 三餐前注射短效胰岛素睡前三餐前注射短效胰岛素睡前NPHNPH 胰岛素泵胰岛素泵胰岛素治疗方案早餐 午餐 晚餐 睡前(12:00) 早餐 上午 下午 夜间 NR NR NR Glargine胰岛素强化治疗方案早餐 午餐 晚餐 睡前(12:00) 早餐 午餐 上午 下午 夜间R R R NPH NPH胰岛素泵强化治疗 用泵前总量用泵总量基础量餐前量每小时基础
21、量早中晚75%50%50%1/241/31/31/380% 早期强化治疗早期强化治疗 短期治疗短期治疗 长期胰岛素口服药配合治疗长期胰岛素口服药配合治疗 胰岛素替代治疗胰岛素替代治疗 胰岛素静脉治疗胰岛素静脉治疗 应激性高血糖应激性高血糖既往无糖尿病史,在心梗等应激条件下发既往无糖尿病史,在心梗等应激条件下发生的急性高血糖生的急性高血糖 合并糖尿病,病程较长,已经出现合并糖尿病,病程较长,已经出现B B细细胞功能衰竭而发生的慢性高血糖胞功能衰竭而发生的慢性高血糖 无论有无糖尿病史,应激条件下随机血无论有无糖尿病史,应激条件下随机血糖糖11.1mmol/l11.1mmol/l即应该开始胰岛素治疗
22、即应该开始胰岛素治疗 静脉滴注速效胰岛素类似物或短效人胰静脉滴注速效胰岛素类似物或短效人胰岛素岛素 起始剂量起始剂量0.1 IU/Kg/h0.1 IU/Kg/h,每小时监测血,每小时监测血糖,如果糖,如果1 1小时内血糖无变化,下一小小时内血糖无变化,下一小时的胰岛素剂量倍增时的胰岛素剂量倍增 血糖控制目标:血糖控制目标:7 71010(mmol/lmmol/l) 高血糖状态下机体对胰岛素往往不高血糖状态下机体对胰岛素往往不敏感,初始胰岛素需要量较大敏感,初始胰岛素需要量较大 一旦血糖降低到一旦血糖降低到10mmol/l10mmol/l左右,机左右,机体的胰岛素敏感型会突然增加(消体的胰岛素敏
23、感型会突然增加(消除了高糖毒性),此时需要密切监除了高糖毒性),此时需要密切监测血糖,胰岛素输注量可能需要快测血糖,胰岛素输注量可能需要快速下降速下降 胰岛素强化治疗胰岛素强化治疗三餐前立即注射速效胰岛素类似物三餐前立即注射速效胰岛素类似物+ + 睡前睡前NPHNPH或三餐前或三餐前3030分钟注射短效人胰岛素分钟注射短效人胰岛素+ + 睡前睡前NPHNPH 早期强化治疗早期强化治疗 短期治疗短期治疗 长期胰岛素口服药配合补充治疗长期胰岛素口服药配合补充治疗 胰岛素替代治疗胰岛素替代治疗 胰岛素静脉治疗胰岛素静脉治疗 指发生在开始治疗的第一个月内糖指发生在开始治疗的第一个月内糖尿病未能得到控制
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