2022年肝癌的生物治疗 .pdf

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1、作者：徐立友宋钊刘钊战志勇【摘要】生物治疗作为肿瘤治疗的新概念备受关注，已成为继手术、 放疗、 化疗后肿瘤治疗的第4 种模式。随着现代分子生物学技术和基因工程技术的迅速发展，为原发性肝癌的生物治疗开辟了全新的领域，并已取得了越来越多可喜的成果，分子靶向治疗、免疫治疗、基因治疗、内分泌治疗、干细胞治疗等显示出了良好的应用前景。就生物治疗在肝癌治疗中的研究和应用作一概述。【关键词】肝肿瘤生物治疗原 发 性 肝 癌 （ primary hepatocellular carcinoma ， plc ） 中90%为 肝 细 胞 性 肝 癌（hepatocellular carcinoma ， hcc）

2、。 随着现代分子生物学技术和基因工程技术的迅速发展，为 plc 的生物治疗开辟了全新的领域，生物治疗已成为继手术、放疗、化疗后肿瘤治疗的第4 种模式，并显示出了良好的应用前景。主要包括：分子靶向治疗、免疫治疗、基因治疗、内分泌治疗、干细胞治疗等。1 分子靶向治疗hcc 的发病机制十分复杂，其发生、 发展和转移与多种基因的突变、细胞信号传导通路和新生血管增生异常等密切相关，其中多个关键性环节，是进行分子靶向治疗的理论基础和重要的潜在靶点。分子靶向药物治疗plc 已成为新的研究热点。靶向治疗是将免疫分子、分子受体或脂质体等载体，与药物、放射性核素或生物毒素等偶联，靶向性杀伤肿瘤细胞。1.1 针对表

3、皮生长因子及其受体的靶向治疗1.2 抗血管生成治疗1.3 信号传导通路抑制剂治疗哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian targetof rapamycin，mtor ）是哺乳动物磷脂酰肌醇 / 蛋白激酶（ pi3k/akt）通路的下游效应物，是一种丝氨酸/ 苏氨酸蛋白激酶，mtor 通过调节其他激酶，如40s 核糖体6 激酶（ s6k） ，细胞周期依赖蛋白激酶（cyclin-dependent kinases ，cdk） 和真核细胞翻译起始因子（4e 结合蛋白， 4eb） 的磷酸化，在蛋白质翻译过程中起重要调节作用。虽然与 mtor有关的信号传导途径尚未完全阐明，一个很明显的事实是 mt

4、or 参与了蛋白质合成的调节，并与生长因子及其受体、细胞周期进程及膜运输相互作用 11 。生长因子激活 pi3k和 akt ，然后通过mtor 介导大量蛋白激酶s6k、cdk、4ebp 磷酸化，影响肿瘤细胞的存活和增殖12 。vegf 通过介导激酶链 pi3k-akt-mtor调控血管内皮细胞的增生、存活和转移13 。抑制 mtor 的功能可以消除由 pi3k/akt通路介导的增殖信号， 使细胞周期阻滞，抑制肿瘤生长， 因此 mtor 抑制剂作为一种抗肿瘤药物的作用最近再次引起关注。目前已有西罗莫司（sirolimus）和依维莫司（ everolimus）2 种商品化抗mtor的药物。1.4

5、多靶点抑制剂治疗研究表明， raf/mapk-erk激酶（ mek ）和细胞外信号调节激酶（erk ）通路在hcc 发病过程中有一定作用14 。此外， hcc 细胞系内过度表达的活化mek1可通过阻止细胞凋亡而促进肿瘤的生长和存活。hcc 是一种富血管性肿瘤，vegf 可促进 hcc 的发展和转移。 因此， 阻断通过 raf/mapk-erk的信号传导及vegf 的作用可能会对hcc 起到治疗效果 15 。分子靶向治疗在控制hcc 的肿瘤增殖、预防和延缓复发转移以及提高患者的生活质量等方面可能具有独特优势；循证医学高级别证据已充分证明基因治疗药物可以延长晚期hcc 患者的生存期，而联合其他治疗

6、药物或方法有可能取得更好的效果。2 免疫治疗目前免疫治疗对临床已生长的实体瘤的消除能力尚十分有限，对大量的肿瘤细胞也难以奏效，在临床上多用于手术、介入等方法的辅助治疗，或不能耐受化疗以及不能手术切除的hcc 患者。包括主动免疫、非特异性免疫、过继免疫和联合免疫等。2.1 主动免疫治疗名师资料总结 - - -精品资料欢迎下载 - - - - - - - - - - - - - - - - - - 名师精心整理 - - - - - - - 第 1 页，共 3 页 - - - - - - - - - 主动免疫治疗是指利用肿瘤细胞的特异性物质诱导患者产生特异性免疫，进而主动杀伤肿瘤细胞的过程，目前用于

7、临床的plc 主动免疫包括hcc 肿瘤疫苗、树突状细胞疫苗。2.1.1 hcc肿瘤疫苗是将自身或异体同种hcc 细胞经过物理因素（如照射、高温）、化学因素（如酶解）及生物因素（如病毒感染、基因转移）等的处理，改变或消除其致瘤性，保留其免疫原性，输入体内，刺激机体产生特异性抗肿瘤免疫，达到治疗plc 、预防 hcc 转移和复发的目的16 。人类肿瘤免疫排斥抗原黑色素瘤抗原家族（melanoma antigens，mages ）的发现，为肿瘤的免疫治疗提供了特异性抗原。由于 mage抗原能被肿瘤组织特异性表达且可与人类白细胞抗原（ human leucocyte antigen ，hla ）1 和

8、 hla2 形成抗原肽 /hla复合物，能被杀伤t 细胞（cytotoxio t lymphocyte，ctl ）识别和杀伤，提示mage抗原用于plc 的免疫治疗，开发肿瘤疫苗有着广阔的前景。2.1.2 树突状细胞疫苗树突状细胞（dendritic cell， dc）是体内功能最强的专职抗原递呈细胞（antigen presentinz cell ，apc） ，可以刺激初始t 细胞增殖、诱导初始免疫应答，在抗肿瘤细胞免疫应答中发挥重要作用。肿瘤可使dc 功能失常，使之处于非成熟状态。只有成熟的dc 才能有效呈递抗原，以诱导机体产生有效的抗癌免疫应答17 。目前用dc 疫苗治疗hcc 临床应用

9、报道不多，有待进一步研究和探讨。2.2 非特异性免疫治疗非特异性免疫治疗的目的：肿瘤相关抗原在恶性肿瘤细胞上的表达比正常细胞高得多，并足以使这些抗原成为有效的攻击目标。另外，可通过激发免疫系统的免疫效应、修饰免疫应答等方法，非特异性地增强机体对肿瘤的免疫排斥能力。常用非特异性免疫制剂包括： 1）生物制剂，主要是重组的细胞因子，如il 、ifn 、tnf等，既可单独使用，也可联合应用； 2）微生物及其产物， 如卡介苗、 短小棒状杆菌、 混合菌苗、 溶链菌和高聚金葡素等；3） 胸腺肽； 4）中医药。2.3 过继免疫治疗过继免疫治疗以输注自身或同种特异性或非特异性肿瘤杀伤细胞为主，不仅可纠正细胞免疫

10、功能低下，而且可直接发挥抗肿瘤作用。包括：淋巴因子激活的杀伤细胞、肿瘤浸润的淋巴细胞、细胞毒性t 细胞、细胞因子诱导的杀伤细胞等。2.3.1 淋巴因子激活的杀伤细胞淋巴因子激活的杀伤细胞（lymphokine activated killer cell，lak cell ）是用高浓度 il-2激活的肿瘤患者自体或正常供者的外周血单个核细胞，lak 细胞在体外有广谱的抗自体及异基因肿瘤的活性，可直接溶解、杀伤瘤细胞18 。lak 细胞半衰期短，与 il-2联合应用，可保持lak 细胞的活性，以保证疗效。il-2/lak细胞治疗对plc 根治性切除术后预防复发有较高的价值。2.3.2 肿瘤浸润的淋

11、巴细胞肿瘤浸润的淋巴细胞（tumor infiltrating lymphocyte ， til）为肿瘤组织分离出的淋巴细胞经il-2培养而产生， 为自体肿瘤特异性杀伤细胞。目前认为， til 对肿瘤细胞的杀伤活性较 lak 细胞高。2.3.3 细胞毒 t 淋巴细胞细胞毒 t 淋巴细胞（ cytotoxic t lymphocyte ，ctl ）为特异性抗原体外诱导单核细胞克隆。 ctl需第 1 信号系统（ mhc，tcr ）和第 2 信号系统（共刺激分子如 b7 ）激活，具有肿瘤杀伤特异性。 haruta 等 19报道，对晚期plc 患者而言， ctl的治疗效果要优于lak 细胞。2.3.4

12、 细胞因子诱导的杀伤细胞名师资料总结 - - -精品资料欢迎下载 - - - - - - - - - - - - - - - - - - 名师精心整理 - - - - - - - 第 2 页，共 3 页 - - - - - - - - - 细胞因子诱导的杀伤细胞（eytokine-induced killer cell ，cik cell ）为 mabcd3（抗cd3 单抗） 、il-1、 ifn-和 il-2培养的正常人外周血淋巴细胞。来源于cd3+cd56- t淋巴细胞具有广谱的抗肿瘤活性，在动物实验中有较好的治疗效果20 。2.4 联合免疫治疗由于肿瘤生物学特性所具有的特殊免疫逃逸机制，

13、导致单一性免疫治疗难以奏效，因此联合治疗成为目前临床免疫治疗的首选。在化疗过程中提高患者免疫力，对抗化疗药物免疫抑制的副作用，起到协同作用。3 基因治疗研究表明， plc 发生有单中心及多中心，且与个体的基因缺陷有关。多基因、多阶段的癌基因或抑癌基因变构为plc 发生、发展的分子基础21 。plc 的基因治疗是在基因调节水平上进行操作以杀伤或抑制肿瘤细胞的治疗方法。随着 dna 重组技术和转基因方法的不断完善，基因治疗的研究获得了迅猛发展。名师资料总结 - - -精品资料欢迎下载 - - - - - - - - - - - - - - - - - - 名师精心整理 - - - - - - - 第 3 页，共 3 页 - - - - - - - - -