2022年艾滋病抗病毒治疗进展 .pdf

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1、全球，严重威胁着人类的健康。2010年 11月 30日抗感染药学Anti Infect Pharm 2012 March; 9(1) Meijuan Tian ，等 .艾滋病抗病毒治疗进展 001 ? 综述与论坛 ?DOI ： 10.3969/j.issn.1672-7878.2012.01-001 网络出版时间：2012-1-13 15:58 网络出版地址：http:/ 艾滋病抗病毒治疗进展TIAN Mei-juan1*1,朱传武2*2, GAO Yong1 1 Division of Infectious Diseases ，School of Medcine ，Case Western

2、Reserve University ，Cleveland，Ohio 44106，USA 2 苏州市第五人民医院，江苏苏州215007 【摘要】抗 HIV药物的研发和应用为临床控制疾病的进展发挥了重要的作用。回顾了临床常用的抗HIV 药物的研发历史，综述了目前应用于临床的逆转录酶抑制剂、蛋白酶抑制剂、病毒入胞抑制剂和整合酶抑制剂及其新产品的作用和机制，以及对HIV治疗的新思路和药物预防策略。【关键词】艾滋病；抗HIV 药物；高效抗逆转录病毒治疗；逆转录酶抑制剂；蛋白酶抑制剂；病毒入胞抑制剂；整合酶抑制剂【中图分类号】R 512.91 【文献标志码】A 【文章编号】1672-7878(2012)

3、01-001-004 Update on Anti-HIV Treatment TIAN Meijuan 1*1，ZHU Chuan-wu2*2，GAO Yong1 1 Division of Infectious Diseases ，School of Medcine ，Case Western Reserve University ，Cleveland，Ohio 44106，USA 2 Suzhou No.5 Peoples Hospital ，Suzhou Jiangsu 215007 ，China ABSTRACT Development and application of anti

4、-HIV drugs have played an important role in controlling HIV/AIDS disease. The authors reviewed the history of anti-HIV drug development, and summarized the mechanism and effect of reverse transcriptase inhibitor, protease inhibitor, entry inhibitor and integrase inhibitor, as well as the novel strat

5、egies on anti-HIV treatment and prevention. KEY WORDS AIDS; anti-HIV drug; HAART; reverse transcriptase inhibitor; protease inhibitor; entry inhibitor; integrase inhibitor. Anti Infect Pharm，2012，9(1):001004 艾滋病（ acquired immune deficiency syndrome，及其治疗药物，也未获得有效预防HIV 感染的疫AIDS) 首例患者于1981年 6月被确诊以来，AID

6、S 苗。笔者回顾了临床常用的抗HIV 药物治疗方法，病毒（ human immunodeficiency virus，HIV ）流行于综述了现有抗逆转录酶抑制剂、蛋白酶抑制剂、病1 毒入胞抑制剂和整合酶抑制剂及其新产品的作用WHO 、联合国儿童基金会和艾滋病规划署联合发布的和机制以及对抗体HIV 治疗的新思路和药物预防 2011年全球应对艾滋病行动进展报告显示，策略。2010年底全球约3 400万人携带HIV ， 94%的国家（报告的172个国家中162个）有国家级AIDS 战略1 抗 HIV 药物研究回顾规划，世界各国对AIDS 的治疗与预防日益重视在发现AIDS 的最初几年，没有任何有效的

7、抗（见http:/www.un.org/chinese/News/fullstorynews. HIV 药物。进入AIDS 阶段的患者的平均生存期仅asp?NewsID=16740 ）。虽然在治疗AIDS 药物及方为 12月左右。齐多夫定（AZT ）是第一个有效的抗法的研究方面取得了很大的进展，但是，迄今为至，HIV 药物，于1987年被美国FDA 批准上市， 1988年开仍 未 能 成 功 研 究 出 彻底清除患者体内HIV 的方法始广泛用于临床。该药属于核苷类抗逆转录酶抑制剂，【作者简介】：*1TIAN Meijuan，Ph D，博士后（现在Case Western Reserve Uni

8、versity艾滋病研究中心从事艾滋病药物及疫苗研究工作）【通信作者】：*2朱传武（1965），男，博士，硕士生导师，主任医师E-mail:名师资料总结 - - -精品资料欢迎下载 - - - - - - - - - - - - - - - - - - 名师精心整理 - - - - - - - 第 1 页，共 4 页 - - - - - - - - - 002 ISSN 1672-7878/CN 32-1726/R Anti Infect Pharm 抗感染药学2012 March ; 9(1) E-mail: Tel: 86-512-65180291 Fax: 86-512-66607096

9、 能显著地减低病毒载量和恢复CD4+淋巴细胞的数（zalcitabine ）、司他夫定（stavudine）、拉米夫定量。但是，在临床应用中，由于HIV 极易出现耐药病（lamivudine ）、阿巴卡韦（abacavir）、恩去他滨（emtric- 毒株，因此治疗效果并不理想，AIDS 患者的生命未itabine）和富马酸替诺福韦（tenofovir disoproxil fuma- 能显著延长。直到20世纪90年代中期，由于非核rate），其中zidovudine 是第一个上市的抗HIV 药物，苷类抗逆转录酶抑制剂和蛋白酶抑制剂的研发成功，也是治疗AIDS 的首选药。 Zidovudine

10、 和 stavudine 以及 “ 鸡尾酒 ” 疗法的提出，AIDS 的治疗才有了根本是病毒核酸复制天然底物脱氧胸苷的类似物；Zal- 性的改变。此疗法几乎可以彻底抑制HIV 病毒复citabine、lamivudine 和 emtricitabine 是脱氧胞苷的类制，并使免疫系统的恢复变为可能，机会性感染和肿似物； Didanosine 和 tenofovir disoproxil fumarate可瘤发生的概率随之降低，从而大大降低了病死率，显视为脱氧腺苷的类似物；Abacavir 可转换成鸟嘌呤类著延缓了该疾病的进展，提高了患者的生活质量，使似物的三磷酸盐，是脱氧鸟苷的类似物。此类药物

11、比患者能长期存活。然而，尽管用于临床抗HIV 药物天然底物更好地与逆转录酶结合，因而可以阻止HIV 已有 20余种，由于HIV 的高突变率和整合性，始终双链DNA 合成，使HIV 失去复制能力。无法从感染者体内彻底清除HIV ，患者必须终身服艾立西他槟（ apricitabine ）是2011年 3月获得药，而且为了避免产生耐药性，常常至少选用3种不FDA 批准的最新核苷类药物，和lamivudine 、同药剂同时治疗。高效抗逆转录病毒治疗（HAART ）emtricitabine 相似，同为脱氧胞苷的类似物。体外试方案的药物不良反应（ADR ）复杂多样，其ADR 包括验表明该药对于lamiv

12、udine 和 zidovudine 耐药的恶心、腹泻、神经精神症状以及不适感。绝大多数抗HIV 株有效，新近的研究表明apricitabine 可引起HIV 药物都会作用于人体的代谢途径（如脂肪代谢K65R 突变，导致对didanosine和 tenofovir diso- 障碍）2，并且与临床上经常使用的药物发生相互作proxil ）的耐药4。用。即使现在使用的药物ADR 已经比过去明显减少，长时间多种药物治疗的使用依然给患者的身体健康带来较大的损害。另外，不少患者难以坚持长期服用多种药物，而停药常常意味着耐药性的产生和疾病的进展。为解决上述问题，含3种抗HIV 的药物的Atripla （

13、含有恩去他滨、替诺福韦和依非韦伦）已经研制成功3。这种药物可以提高患者的耐受性，减低长期服用产生的ADR 。最后，在全球推广HAART 疗法的一个最大的障碍就是昂贵的医药费用及繁复的疗效监测。在进入21世纪后，病毒入胞抑制剂、整合酶抑制剂和合剂等的应用，以及药物代谢和药物相互作用的研究，导致HIV/AIDS 治疗进入更准确的个性化阶段，真正地改善了AIDS 患者的生活质量。2.1.2非核苷类此类药物有依非韦伦（efavi- renz）、奈韦拉平（nevirapine ）、地拉韦定（delavir- dine）和依曲韦润（etravirine ），是特异性抑制HIV 逆转录酶的化合物。它们直接与

14、逆转录酶活性位点结合，造成酶蛋白构象改变，导致其失活。它们还能与细胞外如血浆中的逆转录酶结合，减少游离病毒毒粒逆转录。立匹韦润（ rilpivirine ）是2011年 5月获得FDA 批准的最新的非核苷类药物，和etravirine 同属第二代非核苷类药物。和其他的同类药物相比，rilpiv- irine的抑制病毒复制的效果更强，半衰期更长，而ADR 较轻5。2.2蛋白酶抑制剂HIV 蛋白在翻译合成以后需要蛋白酶切割以2 临床常用的抗HIV 药物形成具有功能的蛋白质，蛋白酶抑制剂可有效阻止针对HIV 复制周期的不同阶段，治疗HIV 感病毒前体蛋白的进一步加工处理，从而抑制HIV 子染的药物可

15、分为：代病毒的合成。目前用于临床的此类药物有沙奎2.1 逆转录酶抑制剂那韦（ saquinavir ）、茚地那韦（indinavir ）、利托那韦HIV 是逆转录病毒，其复制过程依赖1种独特（ritonavir ）、奈非那韦（nelfinavir ）、安普那韦（ampre- 的酶 逆转录酶，将病毒RNA 逆转录为前病毒navir）、福司安普那（fosamprenavir ）、洛匹那韦（lopi- DNA 。抗逆转录酶抑制剂能够有效抑制病毒复制，navir）、安扎那韦（atazanavir）、替派那韦（tipranavir ）是临床上最早应用的抗HIV 药物，其分类可分为核和达如那韦（darun

16、avir ）。当HIV 基因开始翻译时，苷类和非核苷类两类。首先合成Gag-Pol前体蛋白，蛋白酶将Gag-Pol前2.1.1 核苷类目前临床常用的有齐多夫定体蛋白切割分离，使之成为结构蛋白Gag和功能（zidovudine ）、地丹诺辛（didanosine）、扎西他滨酶 Pol。蛋白酶受抑制时，则无法形成有功能的蛋名师资料总结 - - -精品资料欢迎下载 - - - - - - - - - - - - - - - - - - 名师精心整理 - - - - - - - 第 2 页，共 4 页 - - - - - - - - - ISSN 1672-7878/CN 32-1726/R Anti

17、 Infect Pharm 抗感染药学2012 March ; 9(1) E-mail: Tel: 86-512-65180291 Fax: 86-512-66607096 003 白，因而无法合成新的具有感染性的HIV 颗粒。入细胞基因组的原病毒的存在，其常处于潜伏状2.3 病毒入胞抑制剂态，无法被人类免疫系统识别，从而无法清除。所HIV 包膜蛋白gp120与 CD4 +细胞膜上CD4 + 以，研究者希望通过药剂激活它从而杀死它；组蛋白受体和辅助受体（CCR5或 CXCR4 ）结合是HIV 感去乙酰酶抑制剂，常用来治疗淋巴瘤，能够激活HIV 染的第一步，入胞抑制剂可有效控制HIV 进一步感原

18、病毒9，其安全性已得到验证。目前研究中的组蛋染其他的靶细胞。该类抑制剂有两类，即CCR5 辅白去乙酰酶抑制剂有：丁酸钠、曲古抑菌素A、助受体拟似物和融合抑制剂。目前用于临床的融合SAHA 、 oxamflatin 、丙戊酸等，其中丙戊酸是唯一应抑制剂为恩夫韦肽（enfuvirtide ）， CCR5辅助受体拟似用于临床实验的药剂10。DNA 甲基化抑制剂，这类物为麦瑞韦若克（maraviroc ）。恩夫韦肽具有36个氨药物常用来治疗癌症和骨髓增生异常综合征（myelo- 基酸的肽类化合物，可与HIV 跨膜蛋白gp41相结dysplastic syndromes ，MDS) 。地西他滨(deci

19、tabine) 合，使病毒与细胞膜融合所需要的构象改变，阻断是 1种治疗MDS 的 DNA 甲基化抑制剂可以激活病毒进入细胞而抑制感染6。原病毒，尤其在和组蛋白去乙酰酶抑制剂联合应用Maraviroc 为小分子CCR5拮抗剂，可阻断时11。白介素 -7(IL-7) 由体内自然产生，在正常条件HIV gp120 和辅助受体CCR5 结合，阻断HIV 的侵下，具有促进HIV 入侵的T-细胞的发育和增值。最染7。2007年 8月， FDA 批准maraviroc 用于 CCR5 近研究显示白介素-7能促进AIDS 患者体内的病毒嗜性的耐药性HIV 病毒， 2009年 11月批准用于未RNA 含量上升

20、，显示其能激活潜伏的原病毒，但是，曾用过抗病毒药物的患者，具耐受性良好，阻断后续抗病毒治疗能否完全清除病毒仍有待观察，该药CCR5受体对免疫系统尚未发现有负面影响。剂目前正在临床II 期实验中12。但是值得注意的是，2.4 整合酶抑制剂长时间应用这种激活病毒复制的药剂是否会激活癌整合酶抑制剂阻断HIV 整合酶的正常功能，该基因，导致癌症的产生，须要实验验证。酶是插入到宿主细胞基因组中的整合前复合物的关3.2 基因治疗键成分。整合酶为均一的二聚体，属多核苷酸转移酶基因治疗最有名的是“ 柏林患者 ” ，他移植了一类，并具有核酸内切酶的活性，其Asp64、 Asp116和个可以产生不感染HIV 的

21、CCR5受体的T-细胞的Glu152 氨基酸残基高度保守，其中任何一个改变均骨髓，从而在45月中没有检测到病毒。而在期使整合酶的活性丧失。临床试验中，AIDS 患者接受不含CCR5的细胞，虽雷特格韦（ raltegravir ）于2007年 10月获FDA 批准进入临床用于出现多重耐药的患者；2009年 7月被批准用于未曾用过抗病毒药物的患者。Raltegravir 可抑制HIV 整合酶活性，致使HIV 前病毒基因组DNA 不能插入宿主细胞基因内，因而不能进一步产生子代病毒。患者对该药的耐受性良好，在为期96周的二期临床试验中没有患者中途停药8。2.5合剂类此类药品包括核苷类抗逆转录酶抑制剂合

22、剂 双汰芝 (combivir ，齐多夫定拉米夫定)、三协唯(trizivir ，拉米夫定齐多夫定阿巴卡韦)、曲凡达(truvada，富马酸替诺福韦恩去他滨)和依帕徐康(epzicom，阿巴卡韦拉米夫定)；非核苷类抗逆转录酶抑制剂合剂 阿曲派拉 (atripla ，依非韦伦富马酸替诺福韦恩去他滨)，以及蛋白酶抑制剂合剂克拉曲拉 (kaletra，洛匹那韦利托那韦)。然未能清除病毒，但使CD4 +细胞数量显著上升（见http:/ ence/croi2011/docs/0304_2010a.html ）。基因治疗由于插入外源基因，存在致癌的危险。3.3预防感染用药策略联合国AIDS 规划署近日在日

23、内瓦发布公报称，最新研究表明，未感染HIV 者服用抗逆转录病毒药物可大幅降低在异性性交中感染HIV 的风险。该公报称，美国华盛顿大学国际临床研究中心在肯尼亚和乌干达两国将4 578对双方中有一人已感染HIV 病毒的伴侣分为三组，即抗逆转录病毒药物 tenofo- vir 组、 tenofovir 与 emtricitabine 合剂组、安慰剂组；前两组较安慰剂组感染HIV 的概率分别低62% 和 73% (http:/depts.washington.edu/astda/resources/ PrEP_PressRelease-UW_13Jul2011.pdf) 。美国疾病控制中心（ USCD

24、C ）在博茨瓦纳1 200名异性恋男女3 AIDS 治疗新思路、新成果中也进行了同样的实验，未感染HIV 者服用tenofo- 3.1 原病毒的激活vir 与 emtricitabine 合剂，感染HIV 的概率降低63% 完全从患者体内清除HIV 最大的阻碍是整合(http:/www.cdc.gov/nchhstp/newsroom/PrEPHetero-名师资料总结 - - -精品资料欢迎下载 - - - - - - - - - - - - - - - - - - 名师精心整理 - - - - - - - 第 3 页，共 4 页 - - - - - - - - - 004 trial （t

25、enofovir 的临床实验）、iPrEX trial （tenofo- 004 ISSN 1672-7878/CN 32-1726/R Anti Infect Pharm 抗感染药学2012 March ; 9(1) E-mail: Tel: 86-512-65180291 Fax: 86-512-66607096 sexuals.html) 。这样的结果和临床实验CAPRISA 4 Pedro C，Wainberg MA.Resistance profile of the new nu- 13 cleoside reverse transcriptase inhibitor apricit

26、abineJ. J vir与 emtricitabine 合剂在男同性恋人群的临床实验）14和 HPTN 052 trial （病程早期抗逆转录病毒治疗）的结果相似(http:/www.hptn.org/ web% 20documents/PressReleases/HPTN052PressRe- leaseFINAL5_12_118am.pdf) 。这是抗AIDS 斗争的Antimicrob.Chemother，2010，65:213-217. 5 Frank G，Alexy Y ，Anton P，et al. Short-term antiviral ac- tivity of TMC27

27、8-a novel NNRTI-in treatment-naive HIV-1-infected subjectsJ.AIDS，20（13）:1721-1726. 6 Lalezari JP，Eron JJ，Carlson M，et al. A phase II clinical study of the long-term safety and antiviral activity of en- 重要突破。fuvirtide-based antiretroviral therapyJ.AIDS，17:691- 然而，值得强调的是，由于对HIV 了解和检测698. 手段的不足，因而无法准确地

28、衡量“ 治愈 ” 这个名词7 Elkamp JM，Rockstroh JK. CCR5 antagonists: compari- 的标准，即使在患者体内检测不到HIV ，也不能说son of efficacy，side effects ，pharmacokinetics and interac- 明该患者已被治愈；其次，缺乏动物模型，也对治疗tions-review of the literatureJ. Eur J Med Res ，2007，12: 药物的研发造成了障碍，猿猴免疫缺损病毒（simi- an immunodeficiency virus ，SIV ）在猴子体内的感染和清除依

29、然只能说“ 接近 ” HIV 在人体内的相应过程。因此，药物的研发更需要在志愿者中临床实验的数据支持。409-417. 8 Martin M ，Bach-Yen N，Eduardo G，et al.Rapid and dura- ble antiretroviral effect of the HIV-1 integrase inhibitor raltegravir as part of combination therapy in treatment-na- ive patients with HIV-1 infection: results of a 48-week controlled

30、 studyJ. J AIDS，2007，46:125-133. 4 结语9 Matalon S，Rasmussen TA ，Dinarello CA. Histone deacet- 虽然近年来在AIDS 治疗的药物和方法上取得ylase inhibitors for purging HIV-1 from the latent reser- voirJ. Mol Med，2011，17:466-472. 了很大的进步，但是，如何降低患者治疗药物费用负10 Lehrman G，Hogue IB，Palmer S，et al.Depletion of la- 担，减小ADR ，药物间相互拮抗作用

31、仍是今后研究的tent HIV-1 infection in vivo: a proof-of-concept studyJ. 重点。研发1种抗HIV 更加有效、 ADR 更小的新药Lancet，2005，366:549-555. 以及探索抗逆转录病毒药物的治疗性疫苗也依然是11 Kauder SE，Bosque A, Lindqvist A，et al. Epigenetic regu- 抗 HIV 药物研发的主要方向。lation of HIV-1 latency by cytosine methylationJ. PLoS 参考文献Pathog，5:e1000495. 12 Karim1

32、 QA ，Karim SSA，Frohlich JA，et al.Effectiveness 1 Yong Gao, M D and Ph D professor. A way leading to an and safety of tenofovir gel ，an antiretroviral microbicide，effective anti-HIV vaccineJ. Anti Infect Pharm, 2011, 8 (1): 002 for the prevention of HIV infection in womenJ. Science ，2010，329:1168-117

33、4. 2 Wierzbicki A ，Purdon SD ，Hardman TC，et al.HIV lipo- 13 Grant RM ，Lama JR，Anderson PL，et al.Preexposure che- dystrophy and its metabolic consequences: implications for clinical practiceJ.Curr Med Res Opin，2008，24:609- 624. moprophylaxis for HIV prevention in men who have sex with menJ. N Engl J

34、Med，2010，363:2587-2599. 14 No author listed. CYT107 enters Phase II clinical trial in 3 Deeks ED，Perry CM. Efavirenz/emtricitabine/tenofovir HIV-infected patientsJ.Immunotherapy，2010，2:755. disoproxil fumarate single-tablet regimen(Atripla(R):a re- view of its use in the management of HIV infectionJ

35、. (收稿日期： 2011-11-18 修回日期： 2011-12-06）(责任编辑：丁龙其）Drugs，2010，70:2315-2338. 本刊加入 “ 中国知网（ CNKI ）” 系列数据库的声明为适应我国信息化建设，扩大本刊及作者知识信息交流渠道，本刊现被中国学术期刊网络出版总库及 CNKI 系列数据库独家收录，其作者文章著作权使用费与本刊稿酬一次性给付（不收版面费者不付稿酬）。如作者不同意文章被收录，请在来稿时向本刊声明，本刊将做适当处理。抗感染药学编辑部名师资料总结 - - -精品资料欢迎下载 - - - - - - - - - - - - - - - - - - 名师精心整理 - - - - - - - 第 4 页，共 4 页 - - - - - - - - -