最新变更控制--王晓萍.8.19ppt课件.ppt

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1、内容： 为什么对变更要进行控制 法规要求 范围 变更控制流程 变更控制流程1 提出变更申请2 评估变更申请3 实施变更4 变更用于常规生产5 系统回顾流程1一提出申请变更申请人一确保符合变更控制范围一目前状况一目标状况一风险评估 提出变更申请评估变更申请实施变更变更用于常规生产 系统回顾流程2一评估 确定批准层级 一主要变更 一次要变更 确定详细行动方案 变更后评估 变更申请批准提出变更申请评估变更申请实施变更变更用于常规生产系统回顾主要变更：对以下方面有潜在影响的变更 注册信息 验证状态 质量标准 原料 集团质量标准 产品质量，安全性和有效性 影响安全环境与健康管理体系(EHS)和生产操作次

2、要变更:对产品生产/检验/分发等几乎没有影响 无需重要的支持性数据(如:稳定性数据) 对生产相关的EHS几乎没有影响 对产品的质量，安全性和有效性几乎没有影响 对注册信息，集团质量标准，验证状态没有影响流程3一实施实施确定的变更行动方案已批准的变更行动计划进行调整? 验证失败、稳定性 试验失败等情况? 提出变更申请 评估变更申请实施变更变更用于常规生产系统回顾流程4一正式实施变更行动计划全部完成.质量部审核所有证明性文件.符合接收标准，质量部批准变更可用于常规生产。相关的验证批次可以放行。.变更涉及产品批次 变更申请被批准至变更应用于 常规生产之间的所以批次产品 被质量部批准应用于常规生产 之

3、前不能放行提出变更申请评估变更申请实施变更变更用于常规生产系统回顾变更效果的评估 交更效果的评价方式有多种，如一回顾周期内有无因为此变更所导致的偏差或oos.从卓越运作的角度分析，对比变更实际成本与变更后的收效，检查是否100%达到了设想的变更收益。流程5一系统回顾年度质量系统回顾公司内审或管理评审的方式进行。提出变更申请评估变更申请实施变更变更用于常规生产系统回顾好的变更控制管理 SOP 变更控制表 变更控制委员会(审核与批准) 变更控制清单，追踪系统 与验证系统衔接 每一个变更分开执行 按时关闭 产品质量年度回顾 王晓萍 2011.8.19内容法规要求 产品质量年度回顾的目的 有效实施产品

4、质量年度回顾 运用数理统计工具中国GMP (2010修订) 第十章质量控制和质量保证 第八节第二百六十六条 应当按照操作规程，每年对所有生产的药品按品种进行产品质量回顾分析，以确认工艺稳定可靠，以及原辅料、成品现行质量标准的适用性，及时发现不良趋势，确定产品及工艺改进的方向。应当考虑以往回顾分析的历史数据，还应当对产品质量回顾分析的有效性进行自检。当有合理的科学依据时，可按照产品的剂型分类进行质量回顾，如固体制剂、液体制剂和无菌制剂等。回顾分析应当有报告。企业至少应当对下列情形进行回顾分析：（一）产品所用原辅料的所有变更，尤其是来自新供应商的原辅料；（二）关键中间控制点及成品的检验结果；（三）

5、所有不符合质量标准的批次及其调查；（四）所有重大偏差及相关的调查、所采取的整改措施和预防措施的有效性；（五）生产工艺或检验方法等的所有变更；（六）已批准或备案的药品注册所有变更； （七）稳定性考察的结果及任何不良趋势； （八）所有因质量原因造成的退货、投诉、召回及调查； （九）与产品工艺或设备相关的纠正措施的执行情况和效果； （十）新获批准和有变更的药品，按照注册要求上市后应当完成的工作情况； （十一）相关设备和设施，如空调净化系统、水系统、压缩空气等的确认状态； （十二）委托生产或检验的技术合同履行情况。 第二百六十七条 应当对回顾分析的结果进行评估，提出是否需要采取纠正和预防措施或进行再确

6、认或再验证的评估意见及理由，并及时、有效地完成整改。 第二百六十八条 药品委托生产时，委托方和受托方之间应当有书面的技术协议，规定产品质量回顾分析中各方的责任，确保产品质量回顾分析按时进行并符合要求。EU GMP Chapter 1 Quality Management Product Quality Review Regular periodic or rolling quality reviews of all licensed medicinal products, including export only products, should be conducted with the

7、objective of verifying the consistency of the existing process, theappropriateness of current specifications for both starting materials and finished product to highlight any trends and to identity product and process improvements. 对所有获得销售许可的药品(包括仅出口的产品)进行定期统 一或滚动性周期的质量回顾，回顾应包括:对现有工艺持续一致性的证实，从原料到成品的

8、现有标准适用性评估，关注关键趋势并对产品和过程进行改进.产品质量年度回顾的目的 定期回顾产品质量、记录、生产文件，确保 监控工艺流程的执行情况、产品质量趋势 确定产品及相关的工艺过程验证状态的维持情况 发现产品及工艺的改进机会，避免质量风险 深入理解产品、工艺、系统 评估质量变化的潜在影响有效实施产品质里年度回顾 建立产品质量年度回顾的程序 一明确职责 一回顾计划 一回顾周期 一回顾内容，如数据分析应用 一确定、核对数据，审核与批准 一本次回顾结果的行动计划 一上一次行动跟踪 一文档管理 一该程序有效性回顾 运用数理统计工具 汇总表 排列图 控制图 质量统计技术:控制图原理 影响质量的因素 设

9、备(machine) 4M1E 材料( material ) 操作(man) 工艺( method) 环境(environment ) 偶然因素和异常因素 偶因是始终存在的，难以除去. 异因引起质量的异常波动，不难除去。 控制图的实质是区分偶然因素和异常因素质量统计技术:控制图的种类数据类型分布控制图简记计量值正态分布均值-极差 控制图Xbar-R均值-标准差 控制图Xbar-S中位数-极差 控制图Xmed-R单值-移动极差 控制图I-MR计件值二项分布不合格品率 控制图P不合格品数 控制图Pn计点值泊松分布单位缺陷数U缺陷数C质量统计技术:工序能力等级评定表 应对措施: 针对不同情况，采取相

10、应措施，如公差范围、波动幅度、精度要求、检验检查、抽样方式、过程监控、改进工艺等.范围等级判断备注Cp1.67特级工序能力过高1.67 Cp1.33一级工序能力充分1.33 Cp1.0二级工序能力尚可1.0 Cp0.67三级工序能力不充分0.67 Cp四级工序能力不足 常见问题与对策 信息的收集系统的建立 一长期的 一电子信息效据库的建立 一专人的维护和更新 统计技术的应用 一趋势分析 数据的分析 一报告不是数据的堆积 一数据的分析的目标 工艺十分有能力? 工艺是否受控? 偏差处理 王晓萍 2011.8.19 内容 为什么要建立偏差处理流程? 法规对偏差处理的要求 偏差处理的目的 偏差分类 偏

11、差处理流程 偏差的调查 为什么要建立偏差处理流程 非计划的事件和偏差不可避免发生 潜在影响物料/产品质量，患者/客户安全或法规符合性的非计划事件-偏差 建立控制系统来管理偏差 中国GMP (2010修订) 第十章质量控制和质量保证 第五节第二百四十七条 各部门负责人应当确保所有人员正确执行生产工艺、质量标准、检验方法和操作规程，防止偏差的产生。第二百四十八条 企业应当建立偏差处理的操作规程，规定偏差的报告、记录、调查、处理以及所采取的纠正措施，并有相应的记录。第二百四十九条 任何偏差都应当评估其对产品质量的潜在影响。企业可以根据偏差的性质、范围、对产品质量潜在影响的程度将偏差分类（如重大、次要

12、偏差），对重大偏差的评估还应当考虑是否需要对产品进行额外的检验以及对产品有效期的影响，必要时，应当对涉及重大偏差的产品进行稳定性考察。 第二百五十条 任何偏离生产工艺、物料平衡限度、质量标准、检验方法、操作规程等的情况均应当有记录，并立即报告主管人员及质量管理部门，应当有清楚的说明，重大偏差应当由质量管理部门会同其他部门进行彻底调查，并有调查报告。偏差调查报告应当由质量管理部门的指定人员审核并签字。 企业还应当采取预防措施有效防止类似偏差的再次发生。 第二百五十一条 质量管理部门应当负责偏差的分类，保存偏差调查、处理的文件和记录。EU GMP任何偏离生产指导或流程的偏差应尽可能避免。如果一旦发

13、生，应由够资格的人以书面形式批准，适当时质量部门参与。 Any deviation from instructions a procedures should be avoided as far as possible. If a deviation occurs,it should be approved in writing by a competent person, with the involvement of the Quality Control Department when appropriate.FDA cGMP 各个生产及过程控制活动应执行书面的生产和过程控制程序，在执行

14、时进行记录.任何与书面程序的偏差应予记录并评估. (b）Written production and process control procedures shall be followed in the execution of the various production and process control functions and shall be documented at the time of performance. Any deviation from the written procedures shall be recorded and justified （Titl

15、e 21CFR211.100) 偏差处理的目的 确保生产过程和执行质量相关程序时出现的偏差被及时记录、调查，井按照GMP的要求评估其对产品质量的影响，采取纠正及预防措施并进行记录。 适用范围: 所有涉及GMP执行而产生的偏差.包括:原料，产品，工艺过程，程序，标准，人员，厂房设施，环境控制，计量校准，验证过程等 非常重要的定义 矫正措施（Remedial action）：采取行动立即消除已发现的质量缺陷和不符合或其它不期望的现象。 纠正行动：消除已发现的不符合和其它不期望现象的根源所采取的行动，防止重复出现(recurrence)。 预防行动:消除潜在的不符合和其它不期望现象的根源所采取的行动

16、，防止发生(occurrence)。 偏差分类 严重偏差:严重的违反GMP，由于使用了不适当的方法和控制手段，会导致危及产品的安全和功效。检查失败会导致产品召回/停产/严重投诉。 重大偏差:指不会直接影响产品的安全、功效及产品质量，在批准继续生产之前需要采取矫正措施。 次要偏差:指不会直接影响产品的质量和功效，但是会对外观上产生影响。会导致外观投诉或订单延迟。 偏差处理流程 职责 偏差发现人/部门 一偏差发现人：口头、书面汇报 一参与偏差的判定 一界定影响范围 一最初的风险评估及采取的应急处理措施 一偏差责任部门进行偏差调查，或QA指定 相关部门 一复杂的偏差需合并调查 偏差处理流程一职责 Q

17、A 一偏差处理流程维护 一确定偏差，确认影响范围 一评估和批准风险评估、采取的应急处理措施，对于重大和严重及时告知管理层 一确定涉及物料/产品隔离方式 一对于复杂事件，协调组成调查团队 一对偏差进行分类 一批准调查报告及纠正预防指施 一决定涉及物料或过程的处理方法 一跟踪纠正预防措施的实施并评估实施效果 一偏差的定期回顾偏差处理流程报告事件、记录事件偏差记录并提供相应支持文件否是记录偏差偏差级别矫正措施确定影响范围根本原因调查完成偏差调查，确定根本原因和CAPA批准调查结果和CAPA受影响物料处置及批准实施CAPA有效性确认定期回顾例:偏差处理流程一调查偏差描述、影响范围、隔离控制及风险评估要

18、回顾的文件包括但不限于 -批记录、清场记录、设备使用记录 -涉及的产品/物料/留样 -评价对此前/后续批号潜在的质量影响 -相关的SOPs、质量标准、分析方法、验证报告、产品年 度回顾报告、设备校验记录、预防维修计划、变更控制 -投诉趋势、稳定性考察结果趋势、曾经发生过的类似不符合事件趋势 -必要时访问或审计供应商确定根本原因 -排除可能的原因及排除的理由 -确定根本原因或最可能的原因调查工具 -鱼骨图，人、机、料、法、环 -5 WHY 制定CAPA，指定责任人，完成日期 调查工具:鱼骨图ProblemStatement Environment Methods Materials Machin

19、es Other People 调查工具：5 whyDirect Cause EFFECT OR PROBLEMWHY?WHY?Contributing CauseWHY?Contributing CauseWHY?Contributing CauseWHY?Contributing CauseWHY? ROOT CAUSE 例:偏差处理流程一时限 24小时之内报告 30个日历日完成调查，批准 纠正预防措施(CAPA)完成后，实施情况及实施结果报告、关闭 CAPA不能按期完成的管理 每周质量会议讨论所发生的偏差 每月管理层质量会议回顾 每年偏差回顾 偏差种类过程控制(IPC)缺陷 文件记录缺陷潜在的污染 环境包材缺陷 未按程序执行校验/预防维修 设各故障/过程中断棍淆 清场失败过期物料/设备 其它人员错误49 结束语结束语