药品生产质量管理设备检查要点指南.doc

《药品生产质量管理设备检查要点指南.doc》由会员分享，可在线阅读，更多相关《药品生产质量管理设备检查要点指南.doc（51页珍藏版）》请在淘文阁 - 分享文档赚钱的网站上搜索。

1、药品生产质量管理设备检查要点指南一、概述设备是药品生产的重要资源之一，需要根据药品特性、剂型的要求及生产规模，选择和使用合理的生产设备，满足其生产工艺控制需要，同时为降低污染和交叉污染的发生，设备应满足清洗、消毒、灭菌等要求，力争满足药品生产的质量、成本和生产效率的管理需。企业应建立完善的设备管理系统保证设备的选型、安装、性能满足预期要求;在设备使用过程中通过必要的校准、清洁和维护手段，并通过生产过程控制、预防维修、校验、再验证等方式保持持续验证状态。该章内容主要包括设备的设计和安装、设备的维护和维修、设备的使用和清洁、设备的校准、制药用水管理。与1998年修订药品GMP相比较主要变化细化了设

2、备管理所涉及的设计、安装、使用、维护与维修、清洁等环节的控制要点，并要求建立文件化的设备管理系统;依照1SO12001有关计量管理的基本原则，增加了对计量校验的管理内容，规范了计量管理专业术语，重新编写了对计量管理部分的条款;根据制药用水的特殊性，从水系统的设计、安装、运行、监测等环节，提出明确的管理要求。二、检查要点(一) 原则第七十一条设备的设计、选型、安装、改造和维护必须符合预定用途，应当尽可能降低产生污染、交叉污染、混淆和差错的风险，便于操作、清洁、维护，以及必要时进行的消毒或灭菌。完善条款，根据1998年修订药品GMP第三十一条关于设备设计、选型和安装的要求制定。设备用户需求(URS

3、):应有熟悉产品工艺人员和设备使用人员起草一份综合了各方(生产部门、质量部门、维修部门、研发部门等)意见的用户需求文件。设备项目负责人员依据用户需求文件进行设备的调研、选型，并转化为符合相关设备技术规范语言的技术要求，其中对关键技术指标作详细、明确的描述，并用于设备设计、制造、安装、调试、验收的合同技术文件。 用户URS-设计确认(DQ)制造;设计确认内容包括: 在设计阶段形成的计算书、设计图纸、技术说明书、材料清单等文件: GMP符合性分析。 关键参数控制范围及公差。 与供应商的技术协议、供应商报价文件、审计报告。 证实设计文件中的各项要求已完全满足了用户要求。设备的安装、调试与启用;设备安

4、装调试完成后需进行设备验证工作，包括IQ、OQ、PQ。检查时需注意:检查企业是否制订设备采购、设计、安装、调试的管理规程。检查企业是否根据产品特性及工艺要求制订设备URS。设备能力应满足生产工艺规定的参数范围内。如中药制剂生产中粉碎设备是否满足各种物料的粉碎需要；制粒设备、压片设备选型是否满足产品质量参数要求;设备内表面不应脱屑、生锈、发霉、长虫、不得吸附和污染药品。检查设备润滑油加入方式是否对药品产生污染。检查需要使用洁净空气的设备如：沸腾干燥、热风循环烘箱、包衣机、胶囊抛光机、干热灭菌柜等，是否对过滤器的检漏、清洗、更换做出规定。检查设备清洗部件是否便于拆卸、清洁;无菌产品使用设备的设计是

5、否可以实现在线(离线)清洁、灭菌。第七十二条应当建立设备使用、清洁、维护和维修的操作规程，并保存相应的操作记录。 完善条款，根据1998年修订药品GMP第三十七条和第六十一条有关建立设备相关管理制度的条款。本条款沿用原条款的基本原则，强调文件化的设备管理系统。 设备操作、清洁、维护和维修规程应与设备相结合，语言简单易懂。 设备的维护维修应分级管理，并对其采用各自相适应的维修策略，级别评估应考虑质量影响因素、生产影响因素、设备利用率因素、安全环境因素;设备可靠性因素、设备故障发生频率、维修成本等因素。 规程文件涉及记录设计应客观反映操作过程。检查时需注意:是否依据验证内容建立设备标准操作规程及设

6、备清洁、消毒规程。是否建立设备日常保养计划和记录，内容包括检查、清洁、调整、润滑等内容。企业是否注重预防维修，设备发生纠正性维修或故障雄修时是否按照偏差处理程序或变更控制程序(更换关健部件等)执行。检查设备转移、改造、停用、启用是否按照相关程序执行，例如转移、停用，需在使用前进行功能和性能确认。第七十三条应当建立并保存设备采购、安装、确认的文件和记录。新增条款.强化企业建立设备管理基础工作、针对设备验证、变更控制、系统回顾等工作的有效实施提出相关要求，建立设备档案，编制设备编号，便于查阅;设备档案内容包括用户URS采用协议(DQ)；技术人员对设备生产监督及生产地测试(FAT);设备在到货后，项

7、目负责人需要会同其他相关人员对设备的外观包装、规格型号、制造商、零部件、附属仪表仪器、工具、说明书及其他资料逐一进行检查核对、记录、存档；设备进入使用阶段前的设备验证是否达到设备预期要求的有效手段，它贯穿于DQ-FAT-IQ-OQ-PQ过程中的复核性确认工作。对每一个环节都应有执行人、复核人确认，确认符合URS,若不符合或出现异常需要执行偏差处理程序。检查时需注意:检查企业是否按照设备编号建立设备档案；设备档案内容是否全面。设备确认参数范围是否包含设备日常使用参数范围。（二）设计和安装第七十四条生产设备不得对药品质量产生任何不利影响。与药品直接接触的生产设备表面应当平整、光洁、易清洗或消毒、耐

8、腐蚀，不得与药品发生化学反应、吸附药品或向药品中释放物质。完善条款，将1998年修订药品GMP第三十二条内容拆分为第七十四条和第七十七条二个条款进行编写。提出不得向药品中释放物质的管理要求。检查时需注意:设备档案中设备材质不应与所接触药品发生化学变化(如氧化)或向药品中释放物质或吸附药品，通常采用低碳奥氏不锈钢、聚四氟乙烯、搪瓷、聚丙烯等，禁止使用石棉制品;设备内表面是否耐清洗、灭菌，外表面是否便于擦拭，不易积尘。设备内表面应光滑、平整、无死角，易清洗；配制溶液用的储灌通常顶部设置清洗用喷淋球，便于设备清洗。对于在水中不易溶的物质，可以选择有机落剂进行清洁，应对清洁溶剂残留限度进行考察。第七十

9、五条应当配备有适当量程和精度的衡器、量具、仪器和仪表。完善条款，药品GMP（1998年修订）第三十五条内容拆分为第七十五条、第九十条、九十一条、九十二条、九十三条，强调工艺参数的管理要求。检查时需注意:设备量程、精度是否与产品工艺控制参数相适应，如现场未见到称量记录中范围或精度相适应的秤;压差表量程与实际需求相比范围过大，精度较低。在检查中，结合质量标准、工艺参数的管理要求，检查计量器具是否具有适当的精度和合适的测量范围。第七十六条应当选择适当的清洗、清洁设备，并防止这类设备成为污染源。新增条款，避免出现清洗和清洁设备导致污染的发生，强调清洗设备的设计、选型和使用应避免出现污染和交叉污染。检查

10、时需注意:检查用于清洗工艺目的设备如在线清洗系统、清洗机的结构是否利于清洁，连接方式是否存在清洁死角成为污染源。产尘量大的生产工序，是否采取有效的除尘设备，粉尘经过滤后排放至室外，设备的排风口应有防止空气倒灌的装置，是否建立除尘设备的标准操作规程及清洁规程，井遵照执行。第七十七条设备所用的润滑剂、冷却剂等不得对药品或容器造成污染，应当尽可能使用食用级或级别相当的润滑剂。完善条款，1998修订药品GMP第三十二条内容拆分为第七十四条和第七十七条二个条款进行编写。针对目前企业使用润滑剂实际情况，强调尽可能采用食用级或与级别相当的润滑剂的管理要求。级别相当的含义是指拟使用润滑剂没有明确标明符合食用级

11、要求，企业应进行评估以证明其与食品级相当。检查时需注意:检查设备传动部位是否密封良好，保护装置是否完好；对有药品污染风险的部位(润滑操作是否有对产品造成污染的风险)应使用食品级别或级别相当的润滑油脂或冷却液。如药用乙醇、药用凡士林、食用油、药用油等。第七十八条生产用模具的采购、验收、保管、维护、发放及报废应当制定相应操作规程，设专人专柜保管，并有相应记录。完善条款，1998年修订药品GMP附录三第九项有关生产模具管理的相关要求，增加“相应记录”的要求。第一类模具适合产品定型、计量、热封的模具，如压片的冲模、包装成型热封模具等；第二类模具与产品不直接接触的如批号字头、中包装机模具、装箱机模具等。

12、检查时需注意:是否制定模具管理规程文件，是否包括模具的采购、验收、使用、保存、清洁等管理规程，并建立相应记录。模具是否专人、专柜保管。（三）维护和维修第七十九条设备的维护和维修不得影响产品质量。完善条款， 1998年修订药品GMP第三十六条内容拆分为第七十九条、第八十条、第八十八条等三个条款进行编写。检查时需注意:检查企业是否建立设备维护、维修的管理规程，规范其行为;维修中排除的制冷剂、润滑油、酸碱液、粉尘及其他废弃物是否对生产环境造成污染;维护、维修人员的知识、经验与技能是否满足设备维护、维修需要。第八十条应当制定设备的预防性维护计划和操作规程，设备的维护和维修应当有相应的记录。完善条款，1

13、998年修订药品GMP第三十七条和第六十一条有关建立设备相关管理制度的条款，重新进行编写，细化涉及设备相关的管理规程，拆分到设备原则（第七十二条）和预防维护和维修（第八十条）、操作规程（第八十二条）、使用(第八十三条)和设备日志（第八十六条）等几个方面分别增加对涉及设备操作、清洁、维护和维修相关程序文件编制要求，强调文件化管理的理念。提出设备预防性维护工作文件化的要求。设备的预防性维护具有最高的优先权，确保设备持续处于验证状态，关键设备的预防性维护应受质量管理体系的监督。检查时需注意:检查企业是否制定设备的预防性维护规程;明确维护分工、职责、频率、程序、任务周期等，可通过风险评估确定预防维护的

14、关健点、部件等。检查企业是否制定预防性维护计划，并按规定执行;是否建立设备维护档案。检查预防维护记录是否反映维护过程;是否与计划相一致、是否有相应说明。第八十一条经改造或重大维修的设备应当进行再确认，符合要求后方可用于生产。新增条款，强化设备变更控制程序。检查时需注意:设备发生改造、重大维修时，是否按照变更控制程序规定办理，是否进行设备性能确认。设备发生故障时，是否按照偏差管理程序进行偏差分类、调查，并采取纠正措施、预防措施，是否在偏差得到调查、处理后才批准产品放行，是否对该批产品进行持续稳定性考察。（四）使用和清洁第八十二条主要生产和检验设备都应当有明确的操作规程。完善条款，延续了1998年

15、修订药品GMP第三十七条和第六十一条有关建立设备相关管理制度的要求。设备操作规程包括但不限于以下内容: 需对设备使用过程涉及范围、责任人、操作人、维修维护人，过程监督人等职责划分等做出明确规定。 需对设备名称、涉及部件、用途、基本结构、工作原理做出简单描述。 需对设备操作、控制的各类屏、盘、健、钮等功能做详细说明。 需详细规定在换班、换批、换产品操作前的防止污染、交叉污染和混淆的措施，如:与产品接触部位、部件的清洁、各类文件更新、清场等。 需对环境、清洁和安全、连接部位、公用系统、设备关健部件和关健参数的标准状况做出明确要求。 需对操作步骤和内容做细化描述，应细化到每一个可能带来设备、系统、产

16、品、环境等状态变化的动作的描述，并明确每一步作业应达到的状态和参数。 需对操作注意事项，如人员资格、自动化设备的参数维护、相关劳动保护、安全事项、异常情况处理等做出明确说明。 需对称重、计量仪器和关键过程控制(IPC)设备状态、精度进行确认，对使用台帐进行维护，主要包括天平、检重仪、相关IPC设备(黏度、粒度、密度、硬度、pH值测定、脆碎度、崩解时限、生物显微镜、渗漏测试设备等)等。 除对IPC设备操作的要求外，还需详细规定每种产品生产过程所涉及IPC项目的操作要求。主要包括项目内容、取祥量、批次、方法、合格标准、涉及设备、人员资格、检测记录和设备仪器使用台帐的维护等。 对于用于保证中间体或原

17、料药质量控制、称量、测量、监测和检验过程的关键计量设备，应当按照书面程序和已经制订了的日程进行校验，包括需明确规定设备计量的标准测量工具、测量方法、调整程序、允差范围、校准间隔等。 需对校准合格的仪器、仪表等的合格状态标识(合格证等)、有效期等的形式做出规定，并确保使用中的仪器、仪表处于合格状态。 按照法规和公司规定规范和保存计量记录，保证可追溯到设备已按规定标准校验的记录。检查时需注意:检查设备操作规程是否与实际相符。是否对操作人员具有指导作用第八十三条生产设备应当在确认的参数范围内使用。新增条款，明确生产设备基本要求。检查时需注意:设备验证中确认的参数范围是否符合设备说明书规定范围。是否涵

18、盖设备运行参数范围。第八十四条应当按照详细规定的操作规程清洁生产设备。生产设备清洁的操作规程应当规定具体而完整的清洁方法、清洁用设备或工具、清洁剂的名称和配制方法、去除前一批次标识的方法、保护已清洁设备在使用前免受污染的方法、已清洁设备最长的保存时限、使用前检查设备清洁状况的方法，使操作者能以可重现的、有效的方式对各类设备进行清洁。如需拆装设备，还应当规定设备拆装的顺序和方法；如需对设备消毒或灭菌，还应当规定消毒或灭菌的具体方法、消毒剂的名称和配制方法。必要时，还应当规定设备生产结束至清洁前所允许的最长间隔时限。完善条款，1998修订药品GMP第四十九条重新进行编写，细化设备清洁操作规程的要求

19、，如：“如需拆装设备，还应规定设备拆装的顺序和方法；如需对设备进行消毒或灭菌，还应规定消毒或灭菌的具体方法、消毒剂的名称和配制方法。还应规定设备生产结束至清洁前所允许的最长间隔时限”等项目要求。检查时需注意:检查企业清洁规程是否包含上述内容；结合清洁验证内容，审核企业清洁规程与验证信息是否一致，体现清洁验证的目的性。第八十五条已清洁的生产设备应当在清洁、干燥的条件下存放。新增条款，明确设备清洗后存放的环境条件，目的在于防止设备清洁后被污染。检查时需注意:是否对清洁后的容器具进行干燥，如压缩空气吹干、热风循环烘箱烘干等。容器具存放环境是否干燥，减少微生物滋生；无菌制剂所用容器具、设备的清洁、灭菌

20、、存放条件是否满足无菌产品对微生物、尘粒、热原的要求。第八十六条用于药品生产或检验的设备和仪器，应当有使用日志，记录内容包括使用、清洁、维护和维修情况以及日期、时间、所生产及检验的药品名称、规格和批号等。完善条款，根据1998修订药品GMP第三十七条和第六十一条有关要求，重新进行拆分编写，明确设备使用日志的内容要求，采用日志方式依照时间顺序连续记录设备使用、清洁、维护和维修等等信息，强化记录的追溯性。检查时需注意:仪器或设备使用日志内容是否与批检验记录或批生产记录内容逻辑关系相符，使用记录中应体现生产产品名称或检验名称、规格、批号、使用时间、设备或仪器状态、使用人等内容，具有追溯性。仪器、设备

21、清洁记录中是否体现清洁时间、清洁方法、操作人员签字确认等内容。是否按照设备维护计划对生产设备、检验仪器进行计划性维护。是否建立设备维修记录，包括设备或仪器名称、编号、维修时间、启用时间等内容。第八十七条生产设备应当有明显的状态标识，标明设备编号和内容物（如名称、规格、批号）；没有内容物的应当标明清洁状态。完善条款，1998修订药品GMP第三十六条的有关内容。状态标识包括正常状态设备标识和特殊状态标识。生产设备正常状态标识包括设备的铭牌、设备运行状态标识如生产中、已清洁、待清洁、维修等等；公用工程设备、固定管道设施的状态标识(包括铭牌、内容物名称、流向等)；测量、检验设备状态标识(包括铭牌、校准

22、合格标识)；特殊产品、过程设备状态标识(如高温、毒害等设备状态)。特殊状态的设备状态标识.如验证设备状态标识、维修、维护设备状态标识、停用设备状态标识等。检查时需注意:检查企业是否建立状态标识的管理规程，明确适用范围、规定管理过程的工作程序和内容。管理规程是否与使用人员能力要求相当，尽可能采用便于理解、区分的示意图形式予以描述。检查现场设备或仪器状态标识是否与文件规定相一致。第八十八条不合格的设备如有可能应当搬出生产和质量控制区，未搬出前，应当有醒目的状态标识。完善条款，1998修订药品GMP相关内容，增加了质量控制区不合格设备的管理要求。检查时需注意:不合格的设备或停用设备未搬出前是否有状态

23、标识，标识是否与文件规定相符。不合格的设备或停用设备是否对正常生产操作造成影响，如未对停用设备进行定期清洁，是否会影响生产环境，是否存在交叉污染的风险。第八十九条主要固定管道应当标明内容物名称和流向。内容调整条款，药品GMP（1998年修订）第三十三条内容。按照工业管道基本识别色进行标识；水一艳绿色；水蒸气大红色；空气浅灰色；气体中黄色；酸或碱黄色；可燃液体棕色；氧谈蓝色；其他液体黑色。检查时需注意:检查企业是否按规定对管道进行标示并标明流向。（五）校准第九十条应当按照操作规程和校准计划定期对生产和检验用衡器、量具、仪表、记录和控制设备以及仪器进行校准和检查，并保存相关记录。校准的量程范围应当

24、涵盖实际生产和检验的使用范围。完善条款，药品GMP（1998修订）第三十五条的有关内容拆分编制，JJF1001-1998(通用计量术语及定义中校准和检定的定义:检定(Verification)：查明和确认计量器具是否符合法定要求的程序，包括检查、加标记和(或)出具检定证书。校准(Calibration):是指“在规定条件下，为确定测量仪器或测量系统所指示的量值，或实物量具或参考物质所代表的量值，与对应的由标准所复现的量值之间关系的一组操作。”校准结果既可给出被测量的示值，又可确定示值的修正值。校准也可确定其他计量特性，如影响量的作用。校准结果可以记录在校准证书或校准报告中。 ISO9001标准

25、的4.11中对校验的解释: 校验(Checked):在ISO9001标准的4.11中，也多处出现“校验”一词。如“如果试验软件或比较标准用作检验手段时，使用前应加以校验(Checked)，并按规定周期加以复验(Rechecked)，“分析国内外对校验的用法，其含意基本相同，它与检定和校准均有一定联系又有明显区别。它不具有法制性与校准相同，在技术操作内容上与检定有共性，一般可进行校准，也可以对其他有关性能进行规定的检验，并最终给出合格性的结论。 中国计量法中将所有仪表分为A、B、C三类: A类:用于量值传通的测量标准；用于安全防护、医疗卫生、贸易结算、关键数据测量的测量设备。A类计量器具需要国家

26、强制检定，如制药企业常用的天平、秤、砝码、压力表、流量计、分光光度计等，具体参见中华人民共和国强制检定的工作计量器具明细目录。 强材检定的计量器具必须按照规定登记造册，报当地政府计量部门备案，并向指定的检定机构申请周期检定，检定证书上有检定结论项。 B类：是对产品质量和工艺控制有严格要求的计量器具，如用于物资管理、库房环境控制的测量设备;用于工艺控制、质量检测中计量数据有准确度要求的计量器具等，该类器具可自行校准。 对于B类器具应建立校准规程，规定校准方法及校准周期，按校准计划进行校准并记录。 C类:对计量数据无严格准确度要求的指示用计量器具；固定安装、与设备配套不可拆卸的计量器具；不能单独使

27、用，仅作为A、B类测量设备的辅助配件的。 校准人员应进行培训，并取得资格证书；校准工作也可由有资质的单位进行校准，校准证书上无结论项。 仪器仪表的周期校准是保证这些计量器具在周期检定的有效期限内处于合格状态的一项基本措施，不代表检定合格的仪器仪表在有效期内的准确度始终保持不变，恰好相反，由于生产线上仪器仪表的频繁使用，其准确度在不断发生变化。另外生产线上仪器仪表往往仅需要在某一较窄范围内使用，所以有必要对其在所用范围内进行定期的校准。在校准的有效期内读数按修正值使用，以减少测量误差影响产品质量。 制药企业应结合企业实际建立适合企业的计量校准管理体系，并按照仪器仪器的可靠性和使用设备的重要性确定

28、分类和校准周期，指导企业内计量校准工作的实施，设立校准管理规程、校准操作规程、校准记录、校验台账等。检查时需注意:检查企业是否制定仪器仪表检定、校准的管理规程及记录;校准方法应符合国家标准要求。是否按照预定的计划在校准周期内对仪器仪表进行校准，是否对校准过程进行记录;对于涉及仪器仪表较多的大型企业建议实行编号及校准提醒系统。企业是否规定检定证书、校准规程、校准记录及设备资料的保存时限。企业是否结合生产、检验实际情况规定校准的规程范围。第九十一条应当确保生产和检验使用的关键衡器、量具、仪表、记录和控制设备以及仪器经过校准，所得出的数据准确、可靠。新增条款，明确校准的目的。检查时需注意:检查对产品

29、质量和关健工艺控制有严格要求的计量器具是否按规定进行检定或校准;如仪表维修或调整后，在重新使用之前，应该经过再次检定或校准;当变更仪表控制参数时，是否在批准变更仪表控制参数前对变更的仪表进行校准及确认工作。第九十二条应当使用计量标准器具进行校准，且所用计量标准器具应当符合国家有关规定。校准记录应当标明所用计量标准器具的名称、编号、校准有效期和计量合格证明编号，确保记录的可追溯性。新增条款计量标准器具(如不同级别的基准砝码)仅用于对现场单个仪表或工艺相关仪表进行量值传递。测量标准器按现行法规规定，由国家法定计量机构或经国家法定机构授权的计量单位执行定期检定。通常情况下，至少使用高出一个等级的标准

30、计量器具，从而使校准的误差尽可能小。测量标准器应该有很高的精度、准确性和重复性，其误差应不超过被校准仪表在使用时误差的1/3至1/10。检查时需注意:校准记录是否具有可追溯性，是否包含计量标准器的相关信息。第九十三条衡器、量具、仪表、用于记录和控制的设备以及仪器应当有明显的标识，标明其校准有效期。 完善条款，提出增加校准有效期的标识要求。 标签内容:编号、校准日期、校准人、下次校准日期(仪表状态标识)。 准用标签：表明本次校准结果符合规定要求，可在至下次校准日期前使用。准予使用标签：该仪表只进行安装前一次性进行校准，准予使用。在故障或损坏时予以更换，更换前执行校准检查。在多数情况下，与生产相关

31、的关键仪表的校准应该不多于六个月一次，可根据生产中积累的数据的可靠性修订校准周期。相类似的仪表可能需要不同的校准间隔。这是根据不同的应用场合、期望的准确度、精度和使用的频次所决定的。校准的有效期依据以下信息:设备制造厂商提供建议。仪表的使用场合和使用频次。相关标准/法规(中国药典、欧盟或美国药典的相关标准)。历史校准信息。校准失效的结果信息。检查时需注意:对照现场设备校准标识，审核企业校准规程中是否对校准标识进行明确规定，如标签内容、准用标签、禁止使用标签、限用标签、准予使用等标识是否做出规定；审查校准标识的有效期是否符合规程规定。第九十四条不得使用未经校准、超过校准有效期、失准的衡器、量具、

32、仪表以及用于记录和控制的设备、仪器。新增条款，根据计量基本原则，强调不得使用失效失准的设备、仪器。检查时需注意:检查是否存在仪表、衡器、量具等超有效期使用的情况。现场查看企业仪器仪表是否出现不归零、超范围等情形时，出现类似情况时是否执行偏差处理程序。第九十五条在生产、包装、仓储过程中使用自动或电子设备的，应当按照操作规程定期进行校准和检查，确保其操作功能正常。校准和检查应当有相应的记录。新增条款，针对自动或电子设备提出了相关的管理要求。检查时需注意:是否制定自动记录仪的校准和检查规程。检查包装线上电子检测仪，企业是否测定标准样盒(正常、超重、不足重)，每天进行校准。检查自动温湿度记录仪是否按规

33、程规定进行定期校准和检查。 (六)制药用水此节按照制药用水的标准、水系统的设计、分配管路、运行、水系统的监控以及定期的消毒处理和日常监控的顺序编写。第九十六条制药用水应当适合其用途，并符合中华人民共和国药典的质量标准及相关要求。制药用水至少应当采用饮用水。 此条强调制药用水的标准。为完善性条款，修订时将1998年修订药品GMP第七十一条的有关内容拆分为第九十六条、第一百条等两个条款进行编写。 企业是否建立了“制药用水管理规程”，规程中规定选用的制药用水是否符合产品工艺要求;不同剂型的配制或其清洁、制备、合成的不同阶段.所用的水质级别，应该自中间体/成品的性质及预期用途所决定。现行中国药典规定制

34、药用水分类及用途如下:1.饮用水:制备纯化水的水源;非无菌制剂内包装的初洗;设备容器的初洗;中药材、中药饮片的清洗、浸润、提取；无需化学纯化的原料药合成工序用水。现行中国药典规定饮用水不得用于制剂生产。2.纯化水:非无菌药品的配制溶剂或试验用水;可作为中药注射剂、滴眼剂等灭菌制饮片的提取溶剂;非无菌药品直接接触药品设备、器具和包装材料最后一次清洗用水；注射剂、无菌药品包材的初洗;非无菌原料药的精制;制备注射用水(纯蒸汽)的水源。说明:建议用于制备注射剂用的非无菌原料药需要控制纯化水内的细菌内毒素。3.注射用水：无菌制剂/原料直接接触药品的包装材料的最后一次精洗用水；注射剂、无菌制剂的配制溶剂；

35、无菌原料药的精制用水;灭菌注射用水的水源。说明:为降低除菌过滤前药液的微生物污染量.建议工艺中无后续灭菌步骤的制剂或无菌原料药的制剂用水先达到无菌要求。对于注射剂或无菌原料药生产工艺中如果涉及采用蒸汽对工艺中直接接触药品的容器或生产设备进行灭菌处理的，则其冷凝水应符合WFI的质量标准，在原料药生产的前道工序如发酵、合成等)中，制药企业可自行采用适应其工艺要求的水，如饮用水。4.灭菌注射用水用于临用前配制使用的冻于粉针或粉针剂的溶剂。企业所采用的制药用水质量标准是否符合生活饮用水卫生标准(GB5749-2006)、现行中国药典及制剂用途需要，生活饮用水卫生标准、现行中国药典是制药用水执行的最低标

36、准。纯化水、注射用水:现行中国药典新增电导率测定；取消了氯化物、硫酸盐与钙盐、二氧化碳的检测;提高了对重金属含量的要求(由0.3g/ml变为0.1g/ml)；纯化水中氧化物和总有机碳项可选做一项，注射用水取消易氧化物项，增加总有机碳项。根据药品生产质量管理规范(2010年修订)要求在制药用水微生物污染监测上需要设定警戒限、纠编限。检查时需注意:企业是否按照制药用水管理规程规定的监测项目在制水岗位配备必要的检验用试剂、仪器、器具，并记录不同取样位置的检测结果。是否对系统参数进行在线监控，如电导率、注射用水温度等。是否制定总送、总回、储罐及各用水点取样检验周期表，并按照现行药典标准对制药用水进行定

37、期检验。制药用水岗位操作人员是否熟悉制药用水取样方法，并按操作规程进行正确检验。制药用水原水是否符合饮用水标准。是否定期对原水进行质量检验，不能完成全项检验的可委托疾控部门进行全项检验。第九十七条水处理设备及其输送系统的设计、安装、运行和维护应当确保制药用水达到设定的质量标准。水处理设备的运行不得超出其设计能力。此条强调制药用水系统的设计，为完善性条款，修订时将1998年修订药品GMP的第三十四条的有关内容拆分为九十七条、九十八条、九十九条、一百零一条等四个条款进行编写。 制药用水系统设计应体现整体协调性。具体体现为: 制药用水系统整体设计是否符合预期的工艺要求。 是否根据原水水质的不同选择适

38、宜的纯化方法。 是否根据要求选择适于清洗、消毒或灭菌的贮罐、循环管路;其选择的安装方式内表面是否光滑，是否便于清洁避免微生物滋生。 是否通过系统的IQ、OQ三个周期的监测以及系统运行一年后监测数据的回顾分析，确认系统运行的稳定可靠。 制药用水水质监控规程是否齐全。是否包括使用点、取样点图、取样方法、监测项目、质量标准及检测方法、监控频率。 是否输送系统采取循环避免微生物的滋生。 是否建立管理规程明确水系统的操作、计划性维护以及关键质量项目和运行参数(包括仪表校验)监控计划、定期清洁、消毒/灭菌计划等内容。 制药用水系统URS用水量的测算与企业实际用水系统设计是否一致。检查时需注意:是否有制水和

39、分配系统的示意图，是否与实际情况相符；是否发生变更。检查企业是否按照规程规定的周期对用水点进行部分或全项检验，检验内容是否符合质量标准要求；规程规定的周期与验证报告中确定的周期是否一致。检查岗位监控记录是否按照规程规定时间间隔和项目对总送、总回、储罐进行监测。检查水系统中温度指示装置,压力表、电导控制仪表是否在规定的校验周期内。检查系统是否有运行记录，检查相应记录是否完整。检查系统是否有维护保养记录;其中包括常规的维护保养记录:系统出现异常时的维护保养记录;维护保养周期是否与文件相一致.检查系统验证资料中URS确认的用水量与系统性能验证中系统产水量是否匹配;如液体制剂生产企业新增配液设备，但水

40、系统生产能力没有增加.设备投入使用后是否会出现供水量不足，导致空气倒吸污染循环管路的清况。检查系统设计资料中流速是否符合要求，纯化水流速控制1m/s，注射用水流速控制1.5 m/s。检查管路的坡度是否符合要求;通常坡度设计为0.50。检查储罐是否有不易清洁的部位:如储罐顶部或底部非圆孤形状，罐体是否平整，内表面是否存在凸凹不平的情况。检查水阀是否有阻回流(防止空气倒灌装置)。检查的最低点是否有排尽水的装置。检查是否对系统使用的过滤器进行周期性更换；如何维护。检查是否有标识，标明内容物名称、流向。第九十八条纯化水、注射用水储罐和输送管道所用材料应当无毒、耐腐蚀；储罐的通气口应当安装不脱落纤维的疏

41、水性除菌滤器；管道的设计和安装应当避免死角、盲管。延用条款，将1998年修订的药品GMP第三十四条的有关内容修订时拆分为九十七条、九十八条、九十九条、一百零一条等四个条款进行编写。与制药用水直接接触的材料，包括管道、阀门、配件、密封件、隔膜以及仪器等。所用材料材应无毒，耐腐蚀。储罐、循环管路应能够耐受系统的使用温度及化学消毒物质的腐蚀，内壁光滑，便于清洁、灭菌，不得对工艺用水造成污染。制药用水系统应选择符合卫生标准的材料，如纯化水循环管路采用304、316不锈钢材质，注射用水应采用316不锈钢材质；不锈钢管路使用前应经过钝化处理。管道设计和安装是否存在死角或盲管；L/D应符启6D或3D的原则，

42、L/D尽可能控制在2：1效果最好。即6D为支管阀门中心到主管中心的距离小于支管直径的6倍，3D为支管阀门中心到主管表面的距离小于支管直径的3倍。储罐顶部是否安装不脱落纤维的疏水性(除菌)过滤器，需要测定疏水性过滤器检漏、更换周期。为避免过滤器中微生物滋生，过滤器最好具备在线加热灭菌的功能。检查时需注意:检查水系统安装确认(IQ)资料中与水直接接触材料的材质证明性资料是否符合要求。检查储罐与使用点之间是否是一个封闭的循环系统;输送管道的连接是否符合要求，可使用U型弯和快接卫生夹头；注射用水是否使用隔膜阀。检查水系统的循环管路布局图和水系统现场是否存在一致;现场检查管路、储罐是否存在死角、盲管。检

43、查管路中是否存在不同管径间变径的情况，企业选择的变径方式是否可以避免产生死角。检查多个储罐并联或串联时企业是否采取有效措施避免系统中存在较长盲管或死角。检查总送水管是否设置在储罐部最低点，当储罐与循环管路循环时，保证贮罐内的水处于循环状态。检查储罐液位指示装置设计是否合理，是否可以避免微生物滋生。检查储罐是否顶部是否设置喷淋球、喷淋球位置是否合适，是否可有效避免储罐内壁残水处于流动状态。检查储罐上是否安装不脱落纤维的疏水性除菌过滤器，检查过滤器维护记录，是否对过滤器进行定期检漏、更换;是否对疏水性的过滤器进行定期灭菌。第九十九条纯化水、注射用水的制备、贮存和分配应当能够防止微生物的滋生。纯化水

44、可采用循环，注射用水可采用70以上保温循环。此条款强调制药用水防止微生物滋生，为完善性条款，修订时将1998年修订药品GMP第三十四条的有关内容拆分为九十七条、九十八条、九十九条、一百零一条等四个条款进行编写。从法规规范性角度要求80以上保温、65以上保温循环或4以下存放的表述，参考欧盟、WHO对水系统要求70以上保温循环的要求，统一为70以上保温循环的方式。企业根据具体产品工艺特点采用哪种方式，需要通过其验证数据和连续监测的数据来证明水系统运行方式符合要求。需要说明的是过高的水温会腐蚀不锈钢管路，产生铁锈红。是否采取有效措施避免微生物污染、滋生。水的检验结果通常滞后于水的使用。因此，水系统的

45、设计、监控、维护等是保证制药用水符合预期用途的基础。另外，应优先考虑控制制药用水的微生物学质量。某些微生物可能在水处理单元、储存和分配环节突破，通过日常的消毒可防止微生物的繁殖，尽量避免生物污染在水系统管理中至关重要。水中生物多为革兰阴性菌，不耐热。由于革兰阴性菌细胞外壁的主要组成为脂多糖(细菌内毒素的主要成分)，其代谢产物及细菌的尸体或碎片均属于细菌内毒素的污染源，是造成热原反应的最主要因素。细菌内毒素外耐热性强。其尺寸大小约在150nm之间，故可通过一般滤器进入滤液中，但可以通过碱液清洗、超滤或者通过活性炭、硅藻土滤器吸附去除。热原本身不挥发，但能在蒸馏时被未汽化的水滴带入蒸馏水中。水系统

46、通常围绕微生物生长必须具备条件来控制水系统内微生物的生长与繁殖，微生物通常在3055之间适宜生长，在6575之间抑制生长，而在低于10以下限制生长。微生物生长与繁殖主要依赖足够的能量来源、足移的有机碳源和其他要求的营养源。同时还需要适当浓度的氧、pH值和怡当的生长温度等外在物理条件。因此控制微生物污染主要从以下几方面考虑: 1.正确设计、安装和维护系统，系统使用的各种部件符合卫生级别要求，避免制药用水的二次污染，如系统所用材料的选择、合理的安装方式。 2.循环泵和管路须按照可以使管路内水以湍流的形式在循环管路内循环，保证分配管道充满工艺用水，并维持正压。 3.设备和管道抛光和清洁，减少表面营养物质蓄积。 4.水系统经常性的排水、冲洗和消毒。例如:采用紫外灯、热处理或臭氧注入等对系统进行消毒。 5.升高或降低工艺用水系统的温度。 是否按规定对制药用水系统进行三个周期的性能验证。 第一阶段:24周的高密度检验期。在该阶段，系统应该连续运行，不发生故障或性能偏差，该阶段生产的水不应用于药品生产。目的是建立系统运行、维护、消毒等相关的SOP，建立警戒标准和纠偏标准，建立监测周期、系统参数等。 第二阶段：对第一阶段结果满意后，继续进行24周期的高密度检测期，同时使用所有完善后的SOP。取样方案应本