药品生产质量管理检查要点指南.doc

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1、药品生产质量管理检查要点指南一、概述 药品生产是产品实现过程，是药品GMP的重要组成部分。生产管理应建立在人、机、料、法、环统一协调基础上。生产过程控制是生产管理的重要任务，生产过程控制要建立在工艺设计的基础上，剂型不同，所涉及的生产和过程控制的要求不同。但是总的生产和过程控制的原则是一致的；通过充分的设计和评估最大限度降低药品生产过程中的污染、交叉污染以及混淆、差错等风险，保持续稳定地生产出符合预定用途和注册要求的药品。与1998年修订药品GMP相比，新修订药品GMP生产管理章节内容更加规整、详细，将1998年修订GMP生产管理章节中的第六十八条、第六十九条、第七十条、第七十三条等条款延用，

2、放在本章节第一节原则中，增加防止生产过程中的污染和交叉污染措施、生产操作、包装操作等具体要求，规范涉及生产相关文件、物.料平衡、批记录填写、生产批次划分与批号编制、防止污染和混淆措施等。二、检查要点(一)原则第一百八十四条所有药品的生产和包装均应当按照批准的工艺规程和操作规程进行操作并有相关记录，以确保药品达到规定的质量标准，并符合药品生产许可和注册批准的要求。 产品(包括中间产品、待包装产品及成品)是否经过质量检验确认符合企业内控质量标准。 产品生产和包装全过程是否符合现行工艺规程和操作规程的要求，可通过对批生产记录、批包装记录以及相关操作记录的检查予以确认。检查时需注意:是否存在超出许可生

3、产范围的严重情况。实际生产批量是否与工艺规程规定一致，是否存在任意变更批量的情况。实际包装形式与规格是否与工艺规程要求一致。第一百八十五条应当建立划分产品生产批次的操作规程，生产批次的划分应当能够确保同一批次产品质量和特性的均一性。是否诵过文件明确“批”的概念。“批”概念的设置是否合理，能否保证批内产品质量和特性的均一性。检查时需注意:可通过查阅批生产记录确认实际生产过程中对“批“概念的执行是否符合要求。是否存在亚批的管理情祝，是否按产品特性要求对“批”进行管理，例如:注射剂灭菌按批次进行取样。是否存在多个小批混合成大批的情况，是否具有大批质量均一性的证明资料。第一百八十六条应当建立编制药品批

4、号和确定生产日期的操作规程。每批药品均应当编制唯一的批号。除另有法定要求外，生产日期不得迟于产品成型或灌装（封）前经最后混合的操作开始日期，不得以产品包装日期作为生产日期。 是否通过文件确定批号(包括亚批)偏码原则，批号编码能否保证唯一性和产品可追溯性， 是否通过文件确定生产日期设置原则，生产日期的设置不能迟于产品成型或灌装(封)前经最后混合的操作开始日期，不得以产品包装日期作为生产日期。检查时需注意:可通过查阅批生产记录确认实际生产过程中批号和生产日期设置是否符合文件要求，特别是中间产品批号和生产日期的设置情况。若存在待包装产品长期贮存的情况，需特别关注其成品生产日期的设置情况，是否存在以内

5、包日期为生产日期的情况。第一百八十七条每批产品应当检查产量和物料平衡，确保物料平衡符合设定的限度。如有差异，必须查明原因，确认无潜在质量风险后，方可按照正常产品处理。 是否通过文件(一般为工艺规程)确定每个品种的产量、物料平衡的计算方法和限度。 是否通过文件规定超出物料平衡限度的处理流程及异常批产品的处理流程。 是否对异常批产品进行质量风险评估。 是否保存差异或偏差处理记录、异常批评价及特殊处理或放行记录。检查时需注意:是否正确理解“收率”与“物料平衡”的概念及管理目的，“物料平衡”为所有可见产出与投入的比值，物料平衡的计算是为了防止物料误用和非正常流失;“收率”为合格产品与投入的比值。收率计

6、算是为控制生产成本。是否对包装岗位进行了物料平衡计算。对物料平衡的确认，有无质量管理部门或车间主管人员的审核。第一百八十八条不得在同一生产操作间同时进行不同品种和规格药品的生产操作，除非没有发生混淆或交叉污染的可能。是否存在同一操作间同时生产不同品种、不同规格或不同批号产品的情况。生产过程防护措施能否有效避免混淆、差借、污染和交叉污染的发生。检查时需注意:企业有无文件明确规定，不同品种、规格的生产操作不得在同一操作间同时进行。现场检查制剂生产是否能做到单机单间，一室内有多台设备的查批生产记录，是否存在差错可能。药材的拣选、洗涤、浸润、切制、干燥、粉碎等是否分时、分室操作，或采取有效措施防止污染

7、和混淆。第一百八十九条在生产的每一阶段，应当保护产品和物料免受微生物和其他污染。是否通过文件对产品和物料的微生物防护措施进行明确规定并执行。是否对生产过程中的微生物情况进行评估并规定有针对性的避免微生物污染的措施，特别是无菌制剂生产过程。是否具有明确的生产环境、设备、器具等消毒或灭菌程序并执行。检查时需注意:是否规定有防止产生的气体、蒸汽、喷雾物或微生物等引起交叉污染的有效措施。是否明确规定了无菌药品生产直接接触药品的包装材料不得回收使用。是否有能力对无菌生产环境中发现的菌种进行初步鉴定。是否制定了除菌过滤器的灭菌、无菌安装及完整性检测程序。是否针对称量、制粒、压片、充填等易产尘工序制定了防止

8、尘粒扩散的有效措施。第一百九十条在干燥物料或产品，尤其是高活性、高毒性或高致敏性物料或产品的生产过程中，应当采取特殊措施，防止粉尘的产生和扩散。是否具有高活性、高毒性或离致敏性产品生产活动，是否针对特殊产品制定了有效地防止污染和交叉污染的措施。是否具备防止粉尘产生和扩散的设备或设施。易产尘房间是否采取负压措施。检查时需注意:中药制剂生产中，是否存在毒性药材与普通药材共线生产的情况，是否制定并采取了经确认的有效防护措施。是否对特殊产品生产过程控制措施进行了确认或验证。是否有含毒废气、废水、废弃包装物处理设施。第一百九十一条生产期间使用的所有物料、中间产品或待包装产品的容器及主要设备、必要的操作室

9、应当贴签标识或以其他方式标明生产中的产品或物料名称、规格和批号，如有必要，还应当标明生产工序。是否通过文件对物料和产品状态标识以及生产状态标识进行明确规定。文件中是否明确规定了状态标志的种类、对象、内容、色标、文字、符号等内容。现场中是否存在没有状态标识的物料、产品或动态操作间。检查时需注意:是否在操作间、生产设备、容器的醒目位置挂有状态标志。生产现场的状态标识是否正确，是否具有物料、产品及相关生产信息。物料质量状态标志是否醒目。查物料、中间体容器、主要生产设备是否有适当标志标明被加工产品或物料的名称批量及批号。第一百九十二条容器、设备或设施所用标识应当清晰明了，标识的格式应当经企业相关部门批

10、准。除在标识上使用文字说明外，还可采用不同的颜色区分被标识物的状态（如待验、合格、不合格或已清洁等）。是否有“状态标志管理规程”文件，文件是否经过质量管理部门审核或批准。标识的设计能够正确体现设备、物料、产品及生产状态。检查时需注意:一般情况下，物料及产品状态标识分为“特验、合格、不合格”等。一般情况下，设备状态标识可分为“运行、清洁待用、停用”生产状态标识应包含“产品(中间产品)名称、批号、数量、规格、生产日期、负责人”等。清洁状态标识应包含*器具或设备名称、清洁日期、负责人、清洁有效期”等。第一百九十三条应当检查产品从一个区域输送至另一个区域的管道和其他设备连接，确保连接正确无误。现场检查

11、药品生产用管道连接情况，是否有相关文件描述管道布局图。按物料流向确认管道连接是否正确，连接点是否紧密。检查时需注意:需特别关注“配液中心”即一台配液装备连接多个灌装装备的情况，是否有防止管道连接错误的措施。多个原料药共线生产时，是否存在管道连接错误的可能。第一百九十四条每次生产结束后应当进行清场，确保设备和工作场所没有遗留与本次生产有关的物料、产品和文件。下次生产开始前，应当对前次清场情况进行确认。-是否建立“清场管理规程”，不同产品、不同工序是否有不同的清场SOP。清场有效期是否经验证确认，是否规定了超过有效期后再生产前必须重新清洁和清场。清场记录是否纳入批生产记录。检查时需注意:清场后现场

12、的清洁卫生是否符合要求。现场是否存在与现场生产产品无关的物料、包装、标志、容器具、文件、记录等。已清洁过的操作间、设备、容器具等是否都有清洁合格标志。生产操作现场比较复杂时，可设清场合格证并由清场人员及复查人签名。第一百九十五条应当尽可能避免出现任何偏离工艺规程或操作规程的偏差。一旦出现偏差，应当按照偏差处理操作规程执行。是否建立了“偏差确定、上报与处理规程”。是否保存了相应的偏差处理记录。批生产记录中是否对生产中出现的偏差况进行了描述和记录。检查时需注意:是否规定了明确的“偏差”概念，一线操作工人能够对“偏差”进行及时、正确地识别。是否确定了清晰的偏差上报和处理规程，避免隐瞒偏差的隐患。整个

13、偏差处理过程应有完整的记录，以便必要时进行追溯调查。第一百九十六条生产厂房应当仅限于经批准的人员出入。是否以文件形式对生产厂房，特别是洁净区进入人数进行规定。是否对进入生产厂房，特别是洁净区的人员需掌握知识、着装、配饰及卫生情况进行要求。对需临时进入生产厂房的人员(例如，GMP检查员)是否进行了必要的培训，并经批准后进入。检查时需注意:对进入不同洁净级别的洁净室(区)的外来人员(服务、维修、检查指导)是否有批准、记录、监督、指导的规定。进入B级区的工作人员是否经过穿无菌衣的培训，并对培训效果进行必要的考核和评估(例如。对无菌衣进行表面微生物取样等)。外来人员进出记录及批准手续是否齐全，对外来人

14、员是否进行监督指导。检查操作人员数量是否符合规定。 (二)防止生产过程中的污染和交叉污染第一百九十七条生产过程中应当尽可能采取措施，防止污染和交叉污染，如：（一）在分隔的区域内生产不同品种的药品；（二）采用阶段性生产方式；（三）设置必要的气锁间和排风；空气洁净度级别不同的区域应当有压差控制；（四）应当降低未经处理或未经充分处理的空气再次进入生产区导致污染的风险；（五）在易产生交叉污染的生产区内，操作人员应当穿戴该区域专用的防护服；（六）采用经过验证或已知有效的清洁和去污染操作规程进行设备清洁；必要时，应当对与物料直接接触的设备表面的残留物进行检测；（七）采用密闭系统生产；（八）干燥设备的进风应

15、当有空气过滤器，排风应当有防止空气倒流装置；（九）生产和清洁过程中应当避免使用易碎、易脱屑、易发霉器具；使用筛网时，应当有防止因筛网断裂而造成污染的措施；（十）液体制剂的配制、过滤、灌封、灭菌等工序应当在规定时间内完成；（十一）软膏剂、乳膏剂、凝胶剂等半固体制剂以及栓剂的中间产品应当规定贮存期和贮存条件。检查时需注意:特别关注特殊药品(激素类、抗肿瘤类、高活性、高毒性或高致敏性产品)与普通药品共线生产的情况，阶段性生产时是否对清洁措施进行验证，验证结果是否符合要求。原料药生产应尽避免敞口操作。必须敞口时。上方应加保护罩，避免进入灰尘和异物。第一百九十八条应当定期检查防止污染和交叉污染的措施并评

16、估其适用性和有效性。是否通过确认或验证活动对防止污染和交叉污染的措施进行周期性再评价。能否保持现有防止污染和交叉污染措施的持续有效状态。是否对评估活动进行了明确规定，并保存相关记录。检查时需注意:重大变更(例如，工艺变更、关键人员变更、质量保证体系变更等)后是否对防止污染和交叉污染的措施进行重新评价。当现有措施不能满足防止污染和交叉污染的要求时(例如，B级区消毒方法不能杀灭新发现的微生物等)，能否通过评价及时发现并进行变更。 (三)生产操作第一百九十九条生产开始前应当进行检查，确保设备和工作场所没有上批遗留的产品、文件或与本批产品生产无关的物料，设备处于已清洁及待用状态。检查结果应当有记录。生

17、产操作前，还应当核对物料或中间产品的名称、代码、批号和标识，确保生产所用物料或中间产品正确且符合要求。生产操作前，还应当核对物料或中间产品的名称、代码、批号和标识，确保生产所用物料或中间产品正确且符合要求。批生产记录中应对生产开始前的确认内容进行规定，便于操作人员对确认活动的实施、保证确认的效果。检查记录应纳入批生产记录中管理。检查时需注意:现场检查时关注生产操作间是否留有与本次生产无关的物料、产品、文件等。设备是否存在清洁不彻底的情况。批生产记录上是否及时对确认情况进行了记录。第二百条应当进行中间控制和必要的环境监测，并予以记录。是否有文件对中间控制和环境监测进行了规定。是否保存了中间控制和

18、环境监测记录，并能够通过批生产记录进行追溯。检查时需注意:是否规定了中间控制和环境监测的警戒限和行动限。是否通过验证确定了环境监测点，环境监测点是否具有代表性，是否为生产过程中污染风险最高的点。是否确定了明确的中间控制参数和监测涉次。应结合药品GMP规范第189条中的要求和检查指导意见进行检查。企业应根据生产工艺特点明确各工序必要的中间控制要求，明确必要的环境监测频率、监测指标及限度要求，如:明确厂房温湿度要求、压差要求、尘埃粒子检测、沉降菌浮游菌监测等指标。第二百零一条每批药品的每一生产阶段完成后必须由生产操作人员清场，并填写清场记录。清场记录内容包括：操作间编号、产品名称、批号、生产工序、

19、清场日期、检查项目及结果、清场负责人及复核人签名。清场记录应当纳入批生产记录。清场记录内容包括:操作间编号、产品名称、批号、生产工序、清场日期、检查项目及结果、清场负责人及复核人签名。清场记录应当纳入批生产记录。是否有文件对清场活动进行了明确的规定。检查时需注意:现场关注清场情况。企业规定的措施能否保证清场的有效性，一般情况下，由生产操作人员清场，质量管理部门人员对清场情况进行复核。清场所用器具、洁具等的存放和安置是否有造成二次污染的可能。 (四)包装操作第二百零二条包装操作规程应当规定降低污染和交叉污染、混淆或差错风险的措施。应有文件对包装过程中所采取的防止污染、交叉污染、混淆或差错的措施进

20、行明确规定。是否对防止污染、交叉污染、混淆或差错所采取措施的适用性和有效性进行评估。检查时需注意:现场关注包装生产过程管理，是否存在污染、交叉污染、混淆或差错的风险。未打印批号的产品是否每个周转箱内均有包含品名、规格、批号等内容的状态标识，能否有效防止差错和混淆的发生。包装操作前应对产品、物料、容器及设备进行检查，对包装过程进行严格控制，对包装中产品进行密闭保护或确认其密闭状态。第二百零三条包装开始前应当进行检查，确保工作场所、包装生产线、印刷机及其他设备已处于清洁或待用状态，无上批遗留的产品、文件或与本批产品包装无关的物料。检查结果应当有记录。是否有文件对包装开始前的检查及其确认内容进行明确

21、规定。检查记录是否纳入批包装记录中管理。前次包装操作结束后是否对包装现场进行清场，是否存有清场记录或其副本。检查时需注意:现场关注包装生产线上是否存留与当前包装活动无关的产品、物料及文件。是否对前次清场记录或副本进行确认，是否处于清场有效期内。前次清场记录或副本是否纳入本批批包装记录中。第二百零四条包装操作前，还应当检查所领用的包装材料正确无误，核对待包装产品和所用包装材料的名称、规格、数量、质量状态，且与工艺规程相符。是否有文件对包装操作前的检查和确认内容进行明确规定。是否对领用的包装材料进行确认，核对待包装产品以及包装材料的相关信息，有效避免差错和混淆。检查时需注意:是否对待包装产品周转容

22、器进行逐个检查和确认。待包装产品、包装材料领用单或交接单是否纳入批包装记录中管理，是否有责任人和负责人的签名。第二百零五条每一包装操作场所或包装生产线，应当有标识标明包装中的产品名称、规格、批号和批量的生产状态。是否有文件对包装状态标识进行明确规定。包装现场应有清晰、明确的状态标识，应标明产品名称、规格、批号、批量、生产日期等相关信息。检查时需注意:当多条包装生产线同处一个包装场所时，应在每条生产线上悬挂明确标识。现场关注包装状态标识与包装生产情况是否相符。第二百零六条有数条包装线同时进行包装时，应当采取隔离或其他有效防止污染、交叉污染或混淆的措施。有数条包装线同时包装生产时，应有物理隔离措施

23、，防止人为差错的发生。外包装车间有数条包装线同时生产时，应采取有效的隔离措施，防止包装材料的误使用。一般情况下，不允许同一包装场所同时进行多条内包装生产线生产的情况。检查时需注意:关注待包装产品的接收是否存在差错、污染、交叉污染和混淆的可能。多条包装线同时进行生产时，包装材料的接收和分发是否存在差错、混淆的可能。第二百零七条待用分装容器在分装前应当保持清洁，避免容器中有玻璃碎屑、金属颗粒等污染物。是否有文件对待用分装容器的检查情况进行明确规定。分装前应对分装容器进行检查和确认，容器应保持清洁状态。检查时需注意:包装过程中，应对待用分装容器清洁情况进行抽查，最大程度降低产品污染风险。检查记录应纳

24、入批包装记录中管理。第二百零八条产品分装、封口后应当及时贴签。未能及时贴签时，应当按照相关的操作规程操作，避免发生混淆或贴错标签等差错。是否有文件对产品分装、封口后的保存状态及期限进行规定。待贴签产品是否有明确的状态标识，能否有效防止混淆和差错的发生。检查时需注意:现场关注待贴签产品的暂存条件，能否避免混淆和差错。装有待贴签产品的每个周转容器(箱、盒)内均应有包含产品信息的状态标识，防止产品的贴签错误。第二百零九条单独打印或包装过程中在线打印的信息（如产品批号或有效期）均应当进行检查，确保其正确无误，并予以记录。如手工打印，应当增加检查频次。是否有文件对包装过程中的打印信息检查进行明确规定。检

25、查记录应纳入批包装记录中管理，批包装记录中还应贴附打印样品。检查时需注意:是否对外箱打印内容进行定期确认。打印信息应包括“产品批号、生产日期、有效期至”。第二百一十条使用切割式标签或在包装线以外单独打印标签，应当采取专门措施，防止混淆。是否有文件对切割式标签的使用、单独打印标签过程进行明确规定。切割式标签的接收与发放过程是否有必要的防护措施，能否防止混淆。检查时需注意:批包装记录中对切割式标签使用和单独打印标签前的确认内容是否进行明确规定，并保存记录。包装过程中，应对切割式标签内容进行定期检查，防止使用差错。第二百一十一条应当对电子读码机、标签计数器或其他类似装置的功能进行检查，确保其准确运行

26、。检查应当有记录。包装操作前对电子读码机、标签计数器或其他装置进行检查，确认其功能能够满足生产要求。保存相应的检查记录，并能通过批生产记录进行追溯。检查时需注意:应定期对电于读码机、标签计数器或其他装置进行确认或校准(必要时)，保证其处于适用状态。应保存相应的确认或校准资料。第二百一十二条包装材料上印刷或模压的内容应当清晰，不易褪色和擦除。 是否有文件明确规定包装材料材质、印刷或模压方式及内容。是否有标签设计模板的管理规定，标签样式及内容是否与注册批准的一致。检查时需注意:标签改版或更换包装材料时，旧模板能否及时销毁，防止发生印刷误差。包装材料入厂时，是否按操作规程和标准样品对其进行确认，是否

27、存在劣质包装材料入库的可能。第二百一十三条包装期间，产品的中间控制检查应当至少包括下述内容：（一）包装外观；（二）包装是否完整；（三）产品和包装材料是否正确；（四）打印信息是否正确；（五）在线监控装置的功能是否正常。样品从包装生产线取走后不应当再返还，以防止产品混淆或污染。检查记录应纳入批包装记录中管理。检查时需注意:批包装记录中应贴附印有批号的标签、说明书、产品合格证等。应以文件形式规定检查频次和具体内容。第二百一十四条因包装过程产生异常情况而需要重新包装产品的，必须经专门检查、调查并由指定人员批准。重新包装应当有详细记录。是否通过文件对重新包装条件及过程进行明确规定。对重新包装产品是否进行

28、了必要的调查和质量评估。是否保存了相关记录，并纳入批包装记录中管理。检查时需注意:是否对包装过程中的异常情况进行调查并保存相关记录。重新包装活动是否经过质量管理部门的批准。第二百一十五条在物料平衡检查中，发现待包装产品、印刷包装材料以及成品数量有显著差异时，应当进行调查，未得出结论前，成品不得放行。应对包装岗位进行物料平衡计算。物料平衡结果超出限度规定时(例如，外包岗位物料平衡结果不为100)。应进行调查并保存相关记录。偏差调查结束后对产品质量进行评估，未经质量评估的成品不得放行。检查时需注意:工艺规程及批生产记录中是否规定了物料平衡计算方法和限度要求。取样与破损的产品是否计算在物料平衡中。是

29、否对偏差情况进行了彻底的调查，相关记录是否具有可追溯性。异常批在放行前是否经过质量管理部门的评估。第二百一十六条包装结束时，已打印批号的剩余包装材料应当由专人负责全部计数销毁，并有记录。如将未打印批号的印刷包装材料退库，应当按照操作规程执行。是否有文件对包装材料的销毁进行规定，并设计了销毁记录，记录内容应包括:包装材料名称、数量、批号(产品批号)、销毁人、复核人。是否有文件对包装材料的退库过程进行规定，并有明确的材料交接单，交接单内容应包括:包装材料名称、数量、交付人、接收人。检查时需注意:包装材料的销毁管理规程是否对销毁方式、销毁地点及责任人进行了明确规定，能否保证包装材料的非预期性使用。包

30、装结束后，能否及时对剩余包装材料进行销毁或退库，能否造成下一批包装操作发生差错的可能。销毁或退库过程记录应纳入批记录中管理。三、一般缺陷案例及分析 ()物料平衡计算不合理 缺陷描述:物料平衡计算不合理，原料药多见以收率代替物料平衡；或未将取样量计算到物料平衡中。(通则第一百八十七条)缺陷分析:按药品生产质量管理规范(2010年修订)通则第一百八十七条规定，每批产品应当检查产量和物料平衡，确保物料平衡符合设定的限度。术语第三十六条规定，物料平衡是指产品或物料实际产量或实际用量及收集到的损耗之和与理论产量或理论用量之间的比较，并考虑可允许的偏差范围。这就意味着，物料平衡应把所有可预期的损耗量都纳入

31、计算中，其计算目的是为了发现物料或产品的非预期性使用。而收率则是实际产量与理论产量之间的比较。更多的是反映生产经济的指标，与物料平衡计算目的和计算方法均存在差异。从现场检查情况看。虽然企业对物料平衡的计算理解存在误差，应视为对药品GMP的偏离。但通过对批生产(包装)记录的追溯证明实际物料平衡的控制在规定范围内，并未对产品质量造成不利影响。因此,此缺陷属于一般缺陷。 (二)防止污染和交叉污染的措施不到位 缺陷描述：生产过程中防止污染和交叉污染的措施不到位。例如，普通口服固体制剂制粒工序的加料过程无有效防止粉尘扩散的措施。(通则第一百九十条) 缺陷分析：按药品生产质量管理规范( 2010年修订)通

32、则第一百九十条规定，在干燥物料或产品的生产过程中，应当采取特殊措施，防止粉尘的产生和扩散。制粒工序的加料过程中没有有效防止粉尘扩散的措施，可能引起粉尘扩散而对其他物料或产品产生污染或交叉污染的风险。应视为对药品GMP的偏离。但综合考虑产品情况，该生产线属于普通口服固体制剂生产线，没有其他高活性、高毒性或高致敏性以及无菌产品等高风险产品共线生产，其污染风险给产品质量造成的影响非常有限。因此，此缺陷属于一般缺陷。四、主要缺陷案例及分析 (一)最终灭菌产品生产关键区域未进行动态监测 缺陷描述:最终灭菌软袋输液生产线C级背景下A级区未进行动态监测。(通则第二百条) 缺陷分析:按药品生产质量管理规范(2

33、010年修订)通则第二百条规定，应当进行中间控制和必要的环境监测，并予以记录。尤其对于无菌药品等高风险产品，必须对其生产管理区域进行动态粒子和微生物监测，以及时发现人为干预、偶发事件及任何系统的损坏情况。A级区为无菌药品生产的关键区域，其环境情况对产品质量具有很大影响，必须进行及时动态监测，并通过历史数据建立监测警戒限和纠偏限。企业未对A级区进行动态监测。无法评估无菌产品生产过程中关键区域的环境情况，存在由于环境失控给药品质量带来不利影响的风险。同时，综合考虑无菌注射剂产品属于高风险品种，其质量缺陷将会严重影响患者健康。因此，此缺陷应视为对药品GMP的较大偏离。属于主要缺陷。 (二)偏差处理不

34、规范 缺陷描述:某企业自上次认证以来仅生产了一批六味地黄丸(水蜜丸)，该品种成品收率为86.1(生产工艺规程中规定不低于90)，总物料平衡为91,(规定限度为97100)。对于生产中物料平衡和收率出现的数据差异，企业未调查原因，未按企业制定的偏差管理规程中的分析处理程序进行偏差处理。(通则第一百九十五条) 缺陷分析:按药品生产质量管理规范(2010年修订)通则第一百九十五条规定，应当尽可能避免出现任何偏离工艺规程或操作规程的偏差，一旦出现偏差。应当按照偏差处理规程执行。同时，产品工艺规程中物料平衡的限度应是经产品的工艺验证后确定的合理范围，企业应保证产品能在持续的验证状态下生产，以确保产品工艺

35、参数的符合性，保证产品质量。企业应查明生产过程中出现的偏差的原因。在得出合理解释、确认无潜在质量事故后，方可按质量合格的产品处理。该企业在产品收率和物料平衡出现偏差后，没有进行偏差调查并制定相应的CAPA措施，也没有对当批产品进行必要的质量评估，可能给产品质量造成不良影响并存在因为偏差原因不明而再次出现同类偏差的风险。使药品生产过程造成不可控状态。因此，此缺陷应视为对药品GMP的较大偏离，属于主要缺陷。五、严重缺陷案例及分析 (一)实际产量与设备能力不匹配 缺陷描述:批生产记录中显示企业一次混合量为1400L，但企业混合设备的生产能力为1000L，实际产量与设备能力不匹配。(通则第四条) 缺陷

36、分析：按药品生产质量管理规范(2010年修订)通则第四条规定，企业应当坚持诚实守信，禁止任何虚假、欺编行为。实际生产能力(产品数量)必须与相应的生产设备能力相匹配，从现场对批生产、批包装及库存等药品生产过程相关记录检查情况看，企业的确存在产量超出设备能力的严重问题，检查员现场无法判定企业的实际生产管理情况，存在蓄意造假及可能影响产品质量的重大风险。因此，此缺陷属于严重缺陷。 (二)在没有获得充足的验证数据支持和风险评估的基础上，便将激素类产品与其他产品共线生产 缺陷描述：企业在小容量注射生产线上阶段性生产方式共线生产激素类产品和非激素类产品，清洁验证中未对共用设备上的残留物总和是否符合残留限度

37、的要求、残留物检验方法的灵敏度等方面内容进行考察，未对洁净服清洗后活性成分残留情况进行考察。缺陷分析：GMP中对于生产激素类和细胞毒性类、高活性化学药品并没有强制要求必须使用单独生产线(车间)生产，但要求如果共线生产必须采取特别防护措施并经过必要的验证，依据风险管理的原则，产品共线生产首要考虑的要素是防止交叉污染的措施是否得当，结合这些产品的特性，在制定有效的防护措施时应全面考虑以下方而的影响: 1.对共线设备、车间、空调净化系统、洁净服进行清洁时，应结合产品的理化性质考虑采取合适的清洗剂和消毒剂，并通过清洁验证确定清洗剂和消毒剂的用量以及清洗、消毒程序。 2.应通过清洁验证。证实清洗方法的有

38、效性、清洗效果的可重复性，以有效防止污染和交叉污染。 3.考察清洁后活性物质残留时，应充分考虑取样方法和位置以及相应的取样回收率。 4.综合考虑抗肿瘤药、激素类药物在所有涉及的共用设备上的残留物总和是否符合残留限度的要求、残留物的性质和限度、残留物检验方法的灵敏度等方面内容，并评估其残留物对普通品种的影响，尤其是安全性方面的影响。 5.对于激素类、抗肿瘤类原料药与普通原料药共线生产还应关注:清洁验证中对于清洗后残留物质残留程度进行考察时，对于指标性物质的选取还应考虑共用设备中是否残留有该产品生产过程中的副反应物质和降解物质，企业应采取适宜的检验方法(如TLC法检验洗涤水或洗涤溶剂)来寻找这些物质，并确定能有效清除，以降低生产过程中的风险，确保后续生产产品的安全性。 企业只有在综合考察了以上方面内容，并经验证数据证实采取的措施能够将产品共线生产带来的污染风险控制在可接受范围内，才可以采用阶段性生产模式共线生产。 因此对于以上案例，特别是对于静脉用药的产品，如果没有获得完善的验证的数据支持便开展共线生产的话，应该将此缺陷判定为严重缺陷。