原料药生产质量管理检查要点.doc

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1、原料药生产质量管理检查要点（一）范 围第一条 本附录适用于非无菌原料药生产及无菌原料药生产中非无菌生产工序的操作。第二条 原料药生产的起点及工序应当与注册批准的要求一致。第一条中明确指出本附录的适用范围，包括非无菌原料药生产及无菌原料药生产中的非无菌生产工序,即灭菌前的步骤；本附录不包括无菌原料药的消毒和灭菌工艺。本附录适用于通过化学合成、提取、发酵，通过从自然资源回收，或通过上述工艺联用制得的原料药；不包括疫苗、完整细胞、全血和血浆及衍生物的原料药；不适用于医用氧。企业应严格按照药品注册批准要求的内容,执行原料药的生产过程。原料药的起点，即原料药的起始物料进入工艺的那一点。生产企业应指出并证

2、明其原料药的生产是从哪一步开始的，对于合成工艺而言，就是“原料药的起始物料”进入工艺的那一时刻：对于其他工艺（如发酵、提取、纯化等）其起始点由具体情况而定。检查时需注意:检查企业原料药生产的起点及工序，是否严格按照药品注册批准要求执行。检查企业物料与供应商是否与注册工艺一致，如果变更，是否按照要求履行了相应手续。对于企业负责原料药生产与质量管理的人员资质，与通则的要求一致。与原料药生产特定操作的有关知识，应有相应的培训，如：化学反应的原理和操作要求、化学安全防护知识、发酵操作的要求等。培训记录应归档，并有培训效果的评估。（二） 厂房与设施第三条 非无菌原料药精制、干燥、粉碎、包装等生产操作的暴

3、露环境应当按照D级洁净区的要求设置。药品生产的厂房与设施是实施药品GMP的先决条件，其布局、设计和建造应有利于避免污染及交叉污染，避免差错与混渚，并便于日常清洁维护。产尘量大的洁净区，如经捕尘处理后粉尘量仍较大，不可避免交叉污染时，一般不利用回风，以防止灰尘对空调系统污染。检查时需注意:检查厂房工艺布局图及现场。检查各功能间的设置是否符合生产工艺流程的要求。洁净级别的划分是否符合GMP的规定。检查产尘量大的洁净区是否设有能有效防止空气倒灌的装置。检查组应关注废气、废水的处理排放。检查管道系统的设置是否合理，对于非密闭的系统，如在未采取保护措施的前提下，管道不宜直接设置于检修孔或出料口上方。第四

4、条 质量标准中有热原或细菌内毒素等检验项目的，厂房的设计应当特别注意防止微生物污染，根据产品的预定用途、工艺要求采取相应的控制措施。设施的设计应考虑到最大限度的控制可能的微生物污染。当中间体或原料药有微生物控制标准时，还应考虑到减少设施的暴露, 以防止微生物污染。非无菌原料药若进一步加工为无菌制剂，在最后分离或精制步骤用水应当监测和控制其微生物总数、有害微生物和内毒素。检查时需注意:应注意根据生产步骤的要求，设置气压、微生物、灰尘，以及温湿度的控制设备，特别注意原料药暴露的环境。第五条 质量控制实验室通常应当与生产区分开。当生产操作不影响检验结果的准确性，且检验操作对生产也无不利影响时，中间控

5、制实验室可设在生产区内。质量控制(QC)实验室通常应与生产区分开,独立设置。中间产品控制实验室可设在生产区内，但生产操作和中间控制监测不得互相影响。检查时需注意:物料都应经过适当的检测，并有检测报告。 企业应有稳定性数据支持中间体或原料药的有效期及储存条件。（三） 设 备第六条 设备所需的润滑剂、加热或冷却介质等，应当避免与中间产品或原料药直接接触，以免影响中间产品或原料药的质量。当任何偏离上述要求的情况发生时，应当进行评估和恰当处理，保证对产品的质量和用途无不良影响。企业应采取措施避免润滑剂、加热或冷却介质与中间产品或原料药直接接触。当发生泄漏或与药物接触时，企业应有相应的处理方式以保证产品

6、质量, 并有相应的文件规定。检查时需注意:应检查设备文件，检查企业如何对设备发生的偏差进行评估与处理。检查设备传动部位是否密封良好，保护装置是否齐全。使用的润滑油、冷却剂等是否符合要求。第七条 生产宜使用密闭设备；密闭设备、管道可以安置于室外。使用敞口设备或打开设备操作时，应当有避免污染的措施。固定管道应有适宜的标识。可采用不同的方式完成标识，如将每根管道分别标识、用记录及文件标识，用计算机控制系统或其他方法。为避免中间体或原料药污染的风险，管路的位置应当合理。设备的设计和安装应有利于避免污染与差错。与设备连接的主要固定管道应标明管内物料的名称与流向。检查时需注意:检查企业如何保证设备的密闭性

7、，应有相关规程。现场检查并查看操作规程，使用敞口设备或打开设备操作时是否能有效避免污染。第八条 使用同一设备生产多种中间体或原料药品种的，应当说明设备可以共用的合理性，并有防止交叉污染的措施。涉及多品种共线生产的,应注意交叉污染问题。在设计生产工艺及工厂设施时，应考虑到交叉污染的可能性。企业应根据生产及设备条件，采取合适的措施并考虑所生产的产品情况, 将污染风险降到最低。检查时需注意:检查企业如何采取措施防止交叉污染,是否有相关文件予以说明，是否有清洁验证。第九条 难以清洁的设备或部件应当专用。一原料药生产中难以清洁的特定类型的设备可专用于特定的中伺产品、原料药的生产或贮存，强调了原料药生产的

8、特殊性和复杂性。检查时需注意:对于难以清洁的部件，检査企业是否做到有效控制污染与交叉污染第十条 设备的清洁应当符合以下要求：（一）同一设备连续生产同一原料药或阶段性生产连续数个批次时，宜间隔适当的时间对设备进行清洁，防止污染物（如降解产物、微生物）的累积。如有影响原料药质量的残留物，更换批次时，必须对设备进行彻底的清洁。（二）非专用设备更换品种生产前，必须对设备（特别是从粗品精制开始的非专用设备）进行彻底的清洁，防止交叉污染。（三）对残留物的可接受标准、清洁操作规程和清洁剂的选择，应当有明确规定并说明理由。应制定设备清洁及清洁后可用于中间体和原料药生产的规程。清洁规程应当足够详细，以便使操作人

9、员能够重现和有效地对设备进行清洁。规程内容应包括：设备清洁的分工及职责。清洁计划(必要时，包括消毒计划)。对清洁方法和材料的详细描述，包括设备清洁用清洁剂的稀释方法。.必要时，对设备拆卸和重新装配的方法，以确保清洁效果。去除或抹掉上一批标识的具体方法。如果可行，在使用前对设备的清洁情况进行检查的方法。必要时，确定生产结束至设备清洁允许的最长时间间隔。为防止交叉污染，用于生产不同物质的共用设备应进行清洁。设备和器具应进行清洁，妥善存放，必要时进行消毒或灭菌，以防止污染或残留某种能够使中间体或原料药的质量超标的物质。检查时需注意:检查企业的清洁规程是否足够详细，能否涵盖设备与器具清洁的全过程。对照

10、清洁规程，检查清洁记录是否按照规程严格执行。第十一条 非无菌原料药精制工艺用水至少应当符合纯化水的质量标准。水处理及其配套系统的设计、安装和维护应能确保供水达到设定的质量标准。检查时需注意:应能证明，原料药生产中使用的水适合于其预定的用途。检查工艺用水的检验报告是否符合规定（四） 物 料第十二条 进厂物料应当有正确标识，经取样（或检验合格）后，可与现有的库存（如储槽中的溶剂或物料）混合，经放行后混合物料方可使用。应当有防止将物料错放到现有库存中的操作规程。应拫据物料质量标准从经质量管理部门核准的一个或多个供货商处采购物料。如果关键物料的供货商不是该物料的制造商，中间体或原料药生产企业应当有该物

11、料制造商的名称和地址，并对关键物料供货商进行质量审计。 .由物料部门与质量管理部门一起承担供货商审计工作，审计的重点是关键物料的供货商。通过审计，建立供货商档案，由QA设专人管理。关键物料不得从未经审计的供货商处进货，供货商改变时，需经质量管理部门认可。难以精确按批号分开的大批量、大宗原料、溶媒等物料验收时可根据其对质量影响的大小，实行混批编号法；其收、发、存、用应制定相应的管理制度。检查时需注意:物料部门应建立库卡, 物料台账等，物料存放位置应与库卡上标明的一致。检查企业是否有相关的操作规程，以防止物料错放的情况发生。第十三条 采用非专用槽车运送的大宗物料，应当采取适当措施避免来自槽车所致的

12、交叉污染。为避免交叉污染，可采取清洁验证、微量残留物检测、供应商审计等措施。检查时需注意:检查企业为确保无来自槽车所致的交叉污染，是否采用专用周转车，对每车物料抽样检验等方法。第十四条 大的贮存容器及其所附配件、进料管路和出料管路都应当有适当的标识。存贮容器应该保存有设备日志或类似的记录以便追溯该容器的贮存、使用和清洁的历史。所涉及的管道标识至少应标示管内物料名称和流向；贮存容器标识至少应标示贮存物料名称、批号、有效期信息，贮存容器标识可用挂牌式，容器使用情况应有记录（可使用设备日志记录），以便可以追溯其使用历史。检查时需注意:可现场检查大型贮存容器及配件的标识情况，并抽查容器使用记录，是否具

13、有可追溯性。 第十五条 应当对每批物料至少做一项鉴别试验。如原料药生产企业有供应商审计系统时，供应商的检验报告可以用来替代其它项目的测试。进厂物料做一项鉴别检验是原料药生产用物料的最低要求，但并不意味着企业就都可以只做一项鉴别检验，检验什么项目应基于注册申报文件、工艺特性、供应商的质量保证体系的可靠性以及物料和产品的质量年度回顾来决定。物料应按批进行取样检验。供应商的检验报告可代替其他项目检测的前提是，原料药生产企业对每批物料已进行至少一项鉴别试验，并且企业已建立供应商审计系统。检查时需注意:企业应建立取样操作规程；购进物料时, 是否附供货商的质量检验报告书。可抽查某批物料的进货量、样本数、取

14、样时间、取样量、取样容器，看是否按批、按书面规定取样；检查取样后，被取样物料包装的密封、标记情况，样品的登记、贮存和分发（化验室）情况。第十六条 工艺助剂、有害或有剧毒的原料、其它特殊物料或转移到本企业另一生产场地的物料可以免检，但必须取得供应商的检验报告，且检验报告显示这些物料符合规定的质量标准，还应当对其容器、标签和批号进行目检予以确认。免检应当说明理由并有正式记录。如果供应商属于同一集团公司的不同子公司转移到集团公司另一产地的物料，如果生产方已检验并出具了合格的报告书，也可免检；或者是一个生产场地中从一个车间生产的产品，作为另外一个车间的中间体时，只要前一个车间检验合格放行后，后一车间可

15、以选择免检。对于工艺助剂，虽然不参与反应，但是建议根据具体使用情况是否检验或免检，企业应自己决定,像活性炭、助滤剂等直接与中间体、产品接触会对质量有影响的物料（比如,如果活性炭的重金属含量非常高，用它来进行产品精制步骤的脱色，显然重金属有可能会带入成品，影响成品的质量），建议还是进行的适当检验。检查时需注意:检查企业免检理由是否有正式记录。企业应建立内部程序规定工艺助剂、有害或有剧毒的原料、其他特殊物料或转移到本企业另一部门的物料的具体种类。第十七条 应当对首次采购的最初三批物料全检合格后，方可对后续批次进行部分项目的检验，但应当定期进行全检，并与供应商的检验报告比较。应当定期评估供应商检验报

16、告的可靠性、准确性。企业可以对一定批次的物料（至少三批）全检以后，减少某些项目全检的次数。建议对于鉴别和体现纯度的项目（如含量等）最好不要减少检验次数。至少定期（至少一年)进行一次全检，全检的结果与供应商的结果进行比较，看看是否有差异。当供应商有变更时，要重新评估后才能决定是否减少全检次数。如果需要可以减少到只做鉴别的程度，建议选择具有指示性和专属性的方法。对于原料药的物料而言,红外鉴别方法建议作为首选的项目；如果没有红外鉴别,建议选择气相或液相色谱的方法，最好是同标准品同时比较；如果没有标准品比较的话，建议采用物理或化学鉴别方法（如旋光、折光率或熔点、官能团的特定反应等）或光谱鉴别方法作,为

17、补充。检查时需注意:企业对减免项目要求应该建立书面文件给予规定，在质量出现波动或生产使用中发现异常时恢复全检的条件和要求也应体现在文件中。对于日常非全检物料的要求是否体现在书面程序中，是否包括减少或增加种类、项目的条件要求。第十八条 可在室外存放的物料，应当存放在适当容器中，有清晰的标识，并在开启和使用前应当进行适当清洁。物料贮存条件需要关注贮存区域的要求，以及室外存放的特定要求。企业应有相关的文件予以书面说明。如果物料性质对于包装或环境影响不敏感的话, 一些物料(如存在不锈钢桶内）可以储存在室外，但需要确保标签标识在存放过程中和使用之前保持清晰易读。对于温度敏感性物料，在贮存区应特别注意。温

18、度敏感性物料应配备适当的技术装置，储存区宜装备适当的温度偏差报警系统。应有程序规定温度偏差时应采取什么措施将温度偏差引起的不良影响降低至最小。检查时需注意:储存区内环境温度的监测点的位置的确定也是非常关键的，通常应通过对储存区温度的分布研究来确认监测点的位置，监测点应是储存区内温度控制的最差点或区域。第十九条 必要时（如长期存放或贮存在热或潮湿的环境中），应当根据情况重新评估物料的质量，确定其适用性。法规中针对原料药的物料特别指出长期存放或贮存在暴露于空气中的或热的或潮湿的环境中，对物料质量有不良影响的，应规定相隔一定时期进行复验。企业应对物料的复验期作出书面规定，内容可以包括:何种物料须要定

19、期复验，复验项目，复验的时间间隔，可以复验的次数等。复验的次数，没有法规规定可以进行多少次的复验或复验期不得超过多长，所以理论上可以进行无数次复验，而复验期可以一直延续下去。但事实上，长期保存的物料是会发生变化的，而很多情况下，这样的变化在物料原先的质量标准涉及的指标或方法条件下不一定能够监控到。因此不建议企业无限制的使用复验来延长贮存期限。检查时需注意:检查企业对物料质量进行重新评估的周期、项目、对象等内容，在文件是否有相应规定。（五） 验 证第二十条 应当在工艺验证前确定产品的关键质量属性、影响产品关键质量属性的关键工艺参数、常规生产和工艺控制中的关键工艺参数范围，通过验证证明工艺操作的重

20、现性。关键质量属性和工艺参数通常在研发阶段或根据历史资料和数据确定。关键工艺参数，是指对工艺安全及其重复性或者对产品质量直接造成影响的参数，通常可包括如下几个方面:温度、压力(真空)、重量、质量、体积、程度、浓度、pH值、时间(持续时间)、尺寸、数量、滴加速度、加热或冷却速率、搅拌转速或其效果(对多相体系重要)等。企业应结合产品的具体特点和生产情况制定关于验证方针和验证主计划的管理程序;应建立相应的验证组织机构并分配相应的职责。在实施之前应先做一个风险评估，以制定出与验证有关的产品关键质量属性与关键工艺参数，在验证时这些参数需要特别关注。关键参数范围应当明确界定，并且要有研发数据或历史数据作依

21、据。如果这些参数未得到充分控制，则可能会影响到产品的关键质量属性。检查时需注意:企业验证的总计划、验证目的和方法(包括生产工艺、清洁程序、分析方法、中间控制、计算机系统等)以及负责设计、审核、批准和验证各阶段文件记录的人员都应有明文规定。应追溯关键质量属性及关键工艺参数的制定依据。第二十一条 验证应当包括对原料药质量（尤其是纯度和杂质等）有重要影响的关键操作。验证方案中应当重点考虑这些关键的操作，对于非关键的操作需要基于风险进行评估，决定是否需要验证。检查时需注意:应关注整个验证活动所涉及的方面是否完整，有没有遗漏。是否按验证主计划制订了各系统及工艺验证方案并实施验证。第二十二条 验证的方式：

22、（一）原料药生产工艺的验证方法一般应为前验证。因原料药不经常生产、批数不多或生产工艺已有变更等原因，难以从原料药的重复性生产获得现成的数据时，可进行同步验证。（二）如没有发生因原料、设备、系统、设施或生产工艺改变而对原料药质量有影响的重大变更时，可例外进行回顾性验证。该验证方法适用于下列情况：1.关键质量属性和关键工艺参数均已确定；2.已设定合适的中间控制项目和合格标准；3.除操作人员失误或设备故障外，从未出现较大的工艺或产品不合格的问题；4.已明确原料药的杂质情况。（三）回顾性验证的批次应当是验证阶段中有代表性的生产批次，包括不合格批次。应当有足够多的批次数，以证明工艺的稳定。必要时，可用留

23、样检验获得的数据作为回顾性验证的补充。工艺验证通常应在产品销售(前验证)前完成;如有例外情况，使工艺验证不能如期进行，则必须在日常生产过程中进行验证(同步验证);使用中工艺有时也应该进行验证(回顾性验证)。以确保所有工艺条件、操作过程的适用性，并证明在使用其规定的原材料、设备、中间控制等条件下，能始终如一生产出符合质量要求的产品，保证产品质量的稳定性，保持生产运行有良好的稳定性和可靠性。一工艺验证的目的在于证明一个具体的工艺在以连续运转时仍保持有效，并且生产的物料满足预定的规格和质量属性。回顾性验证中，批数的选择要符合统计学，只要有统计数据或其他依据支持此验证批数的选择方式即可。检查时需注意:

24、验证的三种方法中，前验证是首选。一般只有原料药工艺的前验证完成后，用该原料药制成的制剂方可开始销售。在缺少重复性生产数据的情况下，可以执行同步验证:如原料药生产批数不多，不经常生产,或经验证的生产工艺已发生有变更等原因，难以从原料药的重复性生产活的现成的数据时，可以开展同步验证。在同步验证完成前，制药对原料药批次进行充分的监控和测试，这些批次的原料药可予以放行并用于市场所需制剂的生产。第二十三条 验证计划：（一）应当根据生产工艺的复杂性和工艺变更的类别决定工艺验证的运行次数。前验证和同步验证通常采用连续的三个合格批次，但在某些情况下，需要更多的批次才能保证工艺的一致性（如复杂的原料药生产工艺，

25、或周期很长的原料药生产工艺）。（二）工艺验证期间，应当对关键工艺参数进行监控。与质量无关的参数（如与节能或设备使用相关控制的参数），无需列入工艺验证中。（三）工艺验证应当证明每种原料药中的杂质都在规定的限度内，并与工艺研发阶段确定的杂质限度或者关键的临床和毒理研究批次的杂质数据相当。验证方案的内容通常包括(但不限于)下列内容:工艺简述;所考察的关键工艺步骤的总结，及相应参数的可接受范围，重要条件的验证目标等;所使用的设备/设施(包括测量，监视，记录仪器)，以及各自的校正情况的列表;成品质量标准;分析方法列表;过程中控以及其可接受标准;适当的必要的附加测试，包括均一性验证及其可接受标准取样计划;

26、记录和评估结果的方法;职责分工;时间计划。检查时需注意:检查三批产品验证的完整记录，看工艺运行是否稳定，特别要看这三批产品生产过程中出现的偏差及处理意见。在工艺验证中，应对关键工艺参数进行监测，并已正式记录形式收集在验证文件中。第二十四条 清洁验证：（一）清洁操作规程通常应当进行验证。清洁验证一般应当针对污染物、所用物料对原料药质量有最大风险的状况及工艺步骤。（二）清洁操作规程的验证应当反映设备实际的使用情况。如果多个原料药或中间产品共用同一设备生产，且采用同一操作规程进行清洁的，则可选择有代表性的中间产品或原料药作为清洁验证的参照物。应当根据溶解度、难以清洁的程度以及残留物的限度来选择清洁参

27、照物，而残留物的限度则需根据活性、毒性和稳定性确定。（三）清洁验证方案应当详细描述需清洁的对象、清洁操作规程、选用的清洁剂、可接受限度、需监控的参数以及检验方法。该方案还应当说明样品类型（化学或微生物）、取样位置、取样方法和样品标识。专用生产设备且产品质量稳定的，可采用目检法确定可接受限度。（四）取样方法包括擦拭法、淋冼法或其它方法（如直接萃取法），以对不溶性和可溶性残留物进行检验。（五）应当采用经验证的灵敏度高的分析方法检测残留物或污染物。每种分析方法的检测限必须足够灵敏，能检测残留物或污染物的限度标准。应当确定分析方法可达到的回收率。残留物的限度标准应当切实可行，并根据最有害的残留物来确定

28、，可根据原料药的药理、毒理或生理活性来确定，也可根据原料药生产中最有害的组分来确定。（六）对需控制热原或细菌内毒素污染水平的生产工艺，应当在设备清洁验证文件中有详细阐述。（七）清洁操作规程经验证后应当按验证中设定的检验方法定期进行监测，保证日常生产中操作规程的有效性。生产企业应建立清洁管理程序，对生产设备在使用前、连续生产过程中、生产后的清洁方法、可接受标准和清洁周期等进行规定。清洁程序应包括产品名称、清洁的类别、清洁要求、清洁方法及可接受标准、清洁周期、验证周期，残留物限度指标的确认过程描述等。当进行清洁验证时，对于清除残留物、清洁剂和微生物污染的限度选择，理论上应该以生产设备中前次生产的残

29、留物为基础。这些限度应该是可以达到并且是可以被证实的。事实上，并不是所有的设备都可以通过清洁后，用于生产下一个API的生产。无论是清洁限度或清洁本身都应基于被清洁物毒性指标，对其在下步产品中的残留可能带来的风险进行评估，确定是否可以进行这种多用途使用或清洁残留限度。例如，通常情况下，生产高毒性的高活性物质的设备，不用于生产一般的原料。清洁剂应能有效溶解残留物，不腐蚀设备，且本身易被清除。随着环境保护标准的提高，还应要求清洁剂对环境尽量无害或可被无害化处理。通常推荐的溶剂为:水、乙醇、丙酮、乙酸乙酯、甲醇、甲苯、其他工艺中使用的溶剂。当将反应中间产物作为清洁标的物的情况下，检测时需要的标准物往往

30、是不容易获得的。这种情况下，也可以采用具有结构相近的可获得的中间体、起始原料或目标产物作为检测时的标准物。这种情况下，在进行分析方法验证时，应考虑校正因子以及检测目标物的相对保留时间。检查时需注意:清洁验证方案应包括:确定清洁目标，即，在哪些生产设备中，残留物是什么，残留物的水平。清洗方法、清洗需要达到的结果即清洁标准、取样方法、分析方法都需要在本部分详细给出。清洁验证报告中要有清洗样品测试结果和这些结果的分析与汇集。图形和表格必要时应包括在内。清洁过程中发生的任何关于清洗执行或分析检测的偏差都需要解释并说明原因。书面报告清洁验证研究满足或不满足方案中规定的接受标准。检测清洁后残留物量的分析方

31、法应经过验证。（六） 文件第二十五条 企业应当根据生产工艺要求、对产品质量的影响程度、物料的特性以及对供应商的质量评估情况，确定合理的物料质量标准。第二十六条 中间产品或原料药生产中使用的某些材料，如工艺助剂、垫圈或其它材料，可能对质量有重要影响时，也应当制定相应材料的质量标准。企业对原料药在药典之外的标准，可能来自客户的要求。同时，企业也可以通过对产品质量的分析，建立自己的内控标准，并定期审核其适用性。一般来讲，内控标准必须符合或高于其所指符合的药典标准。与中间体或原料药生产有关的所有文件都应当按照书面规程起草、审核、批准和分发。所有文件的发放、修订、替换和收回应有完整的记录。检查时需注意:

32、对原料药、中间产品、标签及包材，检查企业是否建立适当的质量标准。第二十七条 原料药的生产工艺规程应当包括：（一）所生产的中间产品或原料药名称。（二）标有名称和代码的原料和中间产品的完整清单。（三）准确陈述每种原料或中间产品的投料量或投料比，包括计量单位。如果投料量不固定，应当注明每种批量或产率的计算方法。如有正当理由，可制定投料量合理变动的范围。（四）生产地点、主要设备（型号及材质等）。（五）生产操作的详细说明，包括：1.操作顺序；2.所用工艺参数的范围；3.取样方法说明，所用原料、中间产品及成品的质量标准；4.完成单个步骤或整个工艺过程的时限（如适用）；5.按生产阶段或时限计算的预期收率范围

33、；6.必要时，需遵循的特殊预防措施、注意事项或有关参照内容；7.可保证中间产品或原料药适用性的贮存要求，包括标签、包装材料和特殊贮存条件以及期限。新修订GMP中对于生产工艺规程的要求，是根据Q7A中对主生产和控制记录的相关要求制定的，主生产和控制记录是批记录的母本，应包括批生产记录与批包装记录。生产工艺规程一般根据产品的开发报告和产品的验证结果来制定，由生产部门编写，当有多个生产地点，使用同样的生产工艺，生产同样的产品，也可由技术部门编写，然后由包括质量部门的其他相关部门进行审核以及批准放行。生产工艺规程应该包括所有的工艺信息，物料信息，设备信息，以及其他的法规要求的相关信息。生产工艺规程属于

34、受控文件，在发生变更的时候，应该按照相应的变更管理规程进行。文件中并应该显示相关的修订历史，以保持其良好的可追溯性。对于旧版的生产工艺规程应该按照预先设定的保存年限归档保存。质量管理部门可将决定中间产品放行的职能委派给生产部门。关键工序的批记录和实验室控制记录应当由质量部门审核和批准。非关键性工序的生产和实验室控制记录可按照经质量部门批准的程序，由有资格的生产人员或其他部门审核。当然一般情况下，生产部门和其他部门也应当对关键工序的批记录进行预审。检查时需注意:检查企业是否按照所生产药品的品种制定相应的工艺规程。工艺规程的内容是否齐全，能否作为该原料药生产的技术标准，是否与生产质量实际要求相符合

35、。关键批记录和检验记录/报告应该由质量部门审核，批准。产品须由与生产部独立的质量部门放行。在产品放行前，所有的偏差、OOS变更都得到了充分的调查，并在放行前进行了充分的评估。（七） 生产管理第二十八条 生产操作：（一）原料应当在适宜的条件下称量，以免影响其适用性。称量的装置应当具有与使用目的相适应的精度。（二）如将物料分装后用于生产的，应当使用适当的分装容器。分装容器应当有标识并标明以下内容：1.物料的名称或代码；2.接收批号或流水号；3.分装容器中物料的重量或数量；4.必要时，标明复验或重新评估日期。（三）关键的称量或分装操作应当有复核或有类似的控制手段。使用前，生产人员应当核实所用物料正确

36、无误。（四）应当将生产过程中指定步骤的实际收率与预期收率比较。预期收率的范围应当根据以前的实验室、中试或生产的数据来确定。应当对关键工艺步骤收率的偏差进行调查，确定偏差对相关批次产品质量的影响或潜在影响。（五）应当遵循工艺规程中有关时限控制的规定。发生偏差时，应当作记录并进行评价。反应终点或加工步骤的完成是根据中间控制的取样和检验来确定的，则不适用时限控制。（六）需进一步加工的中间产品应当在适宜的条件下存放，确保其适用性。生产操作要点:用于生产中间体和原料药的原料应当在适宜条件下称重或量取、称重和测量装置应达到规定的精度。用于分装物料的容器应当有标识并标明条款中要求的内容。关键称重、测量或分装

37、应有人复核或有类似控制手段。使用前，确保物料使用无误。对生产过程中实际收率与预期收率进行比较。对关键工艺步骤偏差进行调查。如果生产工艺规程中规定了时限，应当遵守这些时限，以保证中间体和原料药的质量。所有偏差都要有记录并解释原因。在加工到一个目标值时(例如，调节H ,氢化、干燥到预定标准)，时限可能就不合适了，因为反应或加工步骤的完成是取决于过程中的取样和测试的。中间产品也应在适宜条件下存放。检查时需注意:需确认以上生产操作和时限控制是否符合要求。第二十九条 生产的中间控制和取样：（一）应当综合考虑所生产原料药的特性、反应类型、工艺步骤对产品质量影响的大小等因素来确定控制标准、检验类型和范围。前

38、期生产的中间控制严格程度可较低，越接近最终工序（如分离和纯化）中间控制越严格。（二）有资质的生产部门人员可进行中间控制，并可在质量管理部门事先批准的范围内对生产操作进行必要的调整。在调整过程中发生的中间控制检验结果超标通常不需要进行调查。（三）应当制定操作规程，详细规定中间产品和原料药的取样方法。（四）应当按照操作规程进行取样，取样后样品密封完好，防止所取的中间产品和原料药样品被污染。综合考虑所生产中间体和原料药的特性，反应类型，该工序对产品质量影响的程度大小等因素来确定可接受的标准，检测类型和范围。前期生产的中间体控制标准可以松一些，越接近成品，中间控制的标准越严(如分离，纯化)。有资质的生

39、产部门人员可进行中间控制，并可在质量管理部门事先批准的范围内对生产操作进行必要的调整。在调整过程中发生的中间控制检验结果超标通常不需要进行调查。应规定中间产品和原料药取样方法。取样过程中避免污染。检查时需注意:应当制定书面程序来监测会造成中间体和原料药质量特性变异的工艺步骤的进程，并控制其生产情况。工序间控制及其接受标准应当根据项目开发阶段或者以往的生产数据来确定。是否制定了操作规程规定中间产品和原料药的取样方法，并按规定进行执行。第三十条 病毒的去除或灭活：（一）应当按照经验证的操作规程进行病毒去除和灭活。（二）应当采取必要的措施，防止病毒去除和灭活操作后可能的病毒污染。敞口操作区应当与其它

40、操作区分开，并设独立的空调净化系统。（三）同一设备通常不得用于不同产品或同一产品不同阶段的纯化操作。如果使用同一设备，应当采取适当的清洁和消毒措施，防止病毒通过设备或环境由前次纯化操作带入后续纯化操作。更具体的资料参见ICH指南Q5A生物制品的质量:从人或动物源细胞得到的生物制品的病毒安全性评估。病毒去除和病毒灭活是某些工艺的关键步骤。这些步骤应按经验证的参数操作。应采取必要的措施来防止去除病毒/灭活病毒操作后可能的病毒污染。因此，敞口操作区应与其他操作区分开，并设独立的净化空调系统。同一台设备通常不用于不同的精制操作。如果使用同一台设备，则再次使用前应进行适当的清洁和消毒。应采取必要的措施来

41、防止病毒通过设备或环境由前道工序带入。检查时需注意:病毒去除和灭活有许多方法，一个特殊方法的适宜性依赖于潜在病毒污染物的特性和产品的性质，并需要得到验证。第三十一条 原料药或中间产品的混合：（一）本条中的混合指将符合同一质量标准的原料药或中间产品合并，以得到均一产品的工艺过程。将来自同一批次的各部分产品（如同一结晶批号的中间产品分数次离心）在生产中进行合并，或将几个批次的中间产品合并在一起作进一步加工，可作为生产工艺的组成部分，不视为混合。（二）不得将不合格批次与其它合格批次混合。（三）拟混合的每批产品均应当按照规定的工艺生产、单独检验，并符合相应质量标准。（四）混合操作可包括：1.将数个小批

42、次混合以增加批量；2.将同一原料药的多批零头产品混合成为一个批次。（五）混合过程应当加以控制并有完整记录，混合后的批次应当进行检验，确认其符合质量标准。（六）混合的批记录应当能够追溯到参与混合的每个单独批次。（七）物理性质至关重要的原料药（如用于口服固体制剂或混悬剂的原料药），其混合工艺应当进行验证，验证包括证明混合批次的质量均一性及对关键特性（如粒径分布、松密度和堆密度）的检测。（八）混合可能对产品的稳定性产生不利影响的，应当对最终混合的批次进行稳定性考察。（九）混合批次的有效期应当根据参与混合的最早批次产品的生产日期确定。混合的定义：根据本文件的目的，混合的定义是为了生产出均匀的中间体或原

43、料药而将同一质量规格内的物料混在一起的过程。不得为迎合标准而将超标（不符合质量要求）的批次与其他批次相混合。认可的混合操作包括（但不限于）：将小批混合以增大批量；将多批同一中间体或原料药的尾料（如分开而量少的物料）混合成为一个批次。混合的批记录应能追溯到混合前的每个单独批次。对最终混合的批次如有必要需进行稳定性考察。混合批次的有效期或复验日期应当以混合中生产日期最早的尾料或批次为基准。检查时需注意:本条对混合进行了定义并规定混合应注意的问題。现场检查企业能否按照相关规定执行。第三十二条 生产批次的划分原则：（一）连续生产的原料药，在一定时间间隔内生产的在规定限度内的均质产品为一批。（二）间歇生

44、产的原料药，可由一定数量的产品经最后混合所得的在规定限度内的均质产品为一批。规定了生产批次的划分原则，连续生产的原料药与间隔生产的原料药的批次划分原则。检查时需注意:需注意间隔生产的原料药有效期应当根据参与混合的最早批次产品的生产日期确定。第三十三条 污染的控制：（一）同一中间产品或原料药的残留物带入后续数个批次中的，应当严格控制。带入的残留物不得引入降解物或微生物污染，也不得对原料药的杂质分布产生不利影响。（二）生产操作应当能够防止中间产品或原料药被其它物料污染。（三）原料药精制后的操作，应当特别注意防止污染。在充分控制的条件下，同一中间体或原料药的残留可以带入后续的数个批次，例如黏附在微粉

45、机壁上的残留物、离心出料后残留在离心机筒体内的潮湿结晶、将物料转至下一步工序时无法从反应器中彻底放尽的物料。此类带入不得引入降解物或微生物的污染，不得给原料药的杂质状况带来不良影响。生产操作应能防止中间产品或原料药受污染，原料药精制后的操作，注意防污染。检查时需注意:本条规定了原料药污染的控制，应符合附录第十条对于设备清洁的相关要求进行检查。第三十四条 原料药或中间产品的包装：（一）容器应当能够保护中间产品和原料药，使其在运输和规定的贮存条件下不变质、不受污染。容器不得因与产品发生反应、释放物质或吸附作用而影响中间产品或原料药的质量。（二）应当对容器进行清洁，如中间产品或原料药的性质有要求时，

46、还应当进行消毒，确保其适用性。（三）应当按照操作规程对可以重复使用的容器进行清洁，并去除或涂毁容器上原有的标签。（四）应当对需外运的中间产品或原料药的容器采取适当的封装措施，便于发现封装状态的变化。容器应能保护中间体和原料药，使其在运输和规定的贮存条件下不变质，不受污染。容器应清洁，如中间体或原料药有特性要求时，还应消毒，以确保其适用性。容器无反应活性、加和性或吸附性,以免影响中间体或原料药的质量，使其超出质量标准的限度。重复使用的容器，应当按照规定程序进行清诘，并将容器上原有的标签除去或涂毁。检查时需注意:注意容器是否对原料药或中间体特性产生影响，不发生相互反应。重复使用的包装容器, 应按规

47、定程序.进行清洁，并将容器上原有标签去除。（八） 不合格中间产品或原料药的处理第三十五条 不合格的中间产品和原料药可按第三十六条、第三十七条的要求进行返工或重新加工。不合格物料的最终处理情况应当有记录。不合格中间体和原料药应有不合格标志，并作待验品处理。这些中间体和原料药可进行返工或重新加工。不合格物料的最终处理情况应有记录。 检查时需注意:不合格的中间产品和原料药处理是否得当。是否进行了返工或重新加工并有记录。第三十六条 返工：（一）不符合质量标准的中间产品或原料药可重复既定生产工艺中的步骤，进行重结晶等其它物理、化学处理，如蒸馏、过滤、层析、粉碎方法。（二）多数批次都要进行的返工，应当作为一个工艺步骤列入常规的生产工艺中。（三）除已列入常规生产工艺的返工外，应当对将未反应的物料返回至某一工艺步骤并重复进行